急性药物性肝损伤

急性药物性肝损伤根据血清酶学升高 的特点分为：
1、肝细胞性损伤：ALT升高超过正常值上限2倍 、肝细胞性损伤：ALT升高超过正常值上限2 以上， ALP正常；或ALT/ALP升高倍数≥5。 ALP正常；或ALT/ALP升高倍数≥ 2、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上 、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上 限2倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍数 倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍数 ≤2 。 3、混合性肝损伤： ALT、同时升高，其中ALT ALT、同时升高，其中ALT 升高必须超过正常值上限2 升高必须超过正常值上限2倍， ALT/ALP升 ALT/ALP升 高倍数比值在2 高倍数比值在2～5之间。
特殊解毒剂
1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量 的维生素B6静脉点滴。 的维生素B6静脉点滴。 2、Ｎ-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者 、Ｎ有特殊的疗效。
预
防
1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有 肝毒性的药物。 2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应 避免再次给与同样或相似药物。 3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病 的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和 过敏体质。 4、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能 进行估计，用药期间适时监测。 5、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物 、一旦出现肝功能异常或黄疸, 治疗。
慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢 性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损 害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能 重叠。 生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、 生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、 AST、ALP、GGT升高。 AST、ALP、GGT升高。 临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能 衰竭。 常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰 吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫 氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物 等。
流 行 病 学
国外报道药物性肝损伤： 1、占整个药物不良反应的10％～15％。 、占整个药物不良反应的10％～15％。 2、占成人肝病的10%。 、占成人肝病的10%。 3、占暴发性肝衰竭的10％～ 25％。 、占暴发性肝衰竭的10％～ 25％。
病
因
上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒 上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒 性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药 有导致肝损伤的可能。 临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结 核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤 药物、中枢神经系统用药以及中草药。 由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占 所有药物性肝损伤的20％～30％。 所有药物性肝损伤的20％～30％。
非常可能 很可能 HC 144 274 CS 19 58 MIXED 9 23 172 355
可能 288 71 6 365
不大可能 36 8 0 44
无关 4 0 0 4
无法评价 55 26 1 82
合计 801 182 39 1022
急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价
在纳入分析的1022例急性药物性肝损 在纳入分析的1022例急性药物性肝损 伤报告病例中，82例因无法获得计算服 伤报告病例中，82例因无法获得计算服 药至发病时间而被认为无法评价，非常 可能占16.8％，很可能占34.7％，可能 可能占16.8％，很可能占34.7％，可能 占35.7％，绝大多数病例都处在可能和 35.7％，绝大多数病例都处在可能和 很可能的水平。
中毒性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
免疫介导性肝损伤
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
肝损伤的机制
临床表现
按用药后发病的急缓程度分为： 急性药物性肝损伤 占临床报告病例的 90%以上。病程一般在3 90%以上。病程一般在3个月以内，胆汁 淤积型或混合型肝损伤病程可长达6 淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个 月。 慢性药物性肝损伤
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1419 2029 3039 4049 5059 6069 7079 8089 90以上
CS HC MIXED
急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系
按照国际共识意见进行临床生化分型的 结果是，肝细胞型801例，胆汁淤积型 结果是，肝细胞型801例，胆汁淤积型 182例，混合型39例。肝细胞型肝损伤 182例，混合型39例。肝细胞型肝损伤 构成比最高801例（78.4%）；重症药物 构成比最高801例（78.4%）；重症药物 性肝损伤68例（6.65%)；死亡5 性肝损伤68例（6.65%)；死亡5例，病 死率0.49%。 死率0.49%。
治
疗
1、立即停用引起肝损害或可疑的药物。 2、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清 除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进 药物排泄。 3、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标 的变化。 4、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤 发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用 的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰 胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素 制剂。 5、皮质激素有减轻淤胆的作用。 7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝 移植。
结
果
400 350 300 250 200 150 100 50 0Biblioteka Baidu2000 2001 2002 2003 2004 2005
报告数
全国14 全国14家医院年度病例报告数及其年度分布 14家医院年度病例报告数及其年度分布
全国14家大型综合性医院2000年到2005 全国14家大型综合性医院2000年到2005 年急性药物性肝损伤成年住院病例1207 年急性药物性肝损伤成年住院病例1207 例，其中有185例因个案调查资料不完 例，其中有185例因个案调查资料不完 整无法纳入分析，可供实际分析病例数 1022例。 1022例。
3 1 -1 -3 4 3 2 1 3 0 2 0 -3
最后判断:>17确定,14～17可能性大,10 最后判断:>17确定,14～17可能性大,10 ～ 13有可能,6 ～ 9可能性小,<6除外 13有可能,6 可能性小,<6除外
临床分析线索：
1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变 的时序特征：首次用药出现在5 90天，停药 的时序特征：首次用药出现在5～90天，停药 后迅速恢复，再次用药出现。 2、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和 胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病 毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、 休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或 代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致 肝损伤。 3、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品 说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。
急性药物性肝损伤全国多中 心回顾性病例调查
中华医学会消化分会肝胆疾病协作组
方
法
采用多中心回顾性病例登记调查方法， 收集统计全国14家大型医院2000年 收集统计全国14家大型医院2000年1月 ～2005年6月间成年住院病例，分析急 2005年 性药物性肝损伤临床征象，按照国际共 识意见诊断方法，进行急性药物性肝损 伤关联性评价，列出可能导致急性药物 性肝损伤的药物。
诊
断
我国诊断标准：
1、肝脏损害大多出现在用药后1～4周内，少数药物潜 、肝脏损害大多出现在用药后1 伏期长。 2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%。 、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%。 4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。 5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞)移动抑制试验阳 、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞) 性。 6、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型)抗体、 、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型 抗HCV抗体、抗HEV抗体等阴性。 HCV抗体、抗HEV抗体等阴性。 7、偶然再次给药可诱发。 凡具备上述（1），加上（2）～（7）项条件中任2 凡具备上述（1），加上（2）～（7）项条件中任2项， 可考虑诊断为药物性肝损伤。
1997年欧洲Maria标准 1997年欧洲Maria标准
Ⅰ用药与临床症状出现的时间关系 A.用药至症状出现或检查异常时间 A.用药至症状出现或检查异常时间 4d ～ 8周(再用药时4d以内) 再用药时4d以内) 4d以内或8周以后 4d以内或8 B.从停药至症状出现时间 B.从停药至症状出现时间 0 ～ 7d 8 ～ 15d >16d(除胺碘酮外) >16d(除胺碘酮外) C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值) C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值) 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月 肝细胞损伤>2个月 肝细胞损伤>2个月 Ⅱ除外其他原因 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下) 阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下) 完全除外 部分除外 可能有其他原因 可疑其他原因 Ⅲ肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%) 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%) 4项以上阴性 2 ～ 3项阳性 1项阴性 无 Ⅳ有意或无意再用药 出现症状 无症状或未再给药 Ⅴ所用药物有肝损报告 有 无(上市5年内) 上市5年内) 无(上市5年以上) 上市5年以上) 3 1 3 0 -3 3 0
1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性 、肝细胞性损伤: 肝炎类似, 肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热 息痛等。 2、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞 性黄疸, 性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、 丙酸酯红霉素等。 3、混合性肝损伤:同时有肝细胞损害和黄 、混合性肝损伤: 疸的症状,常见于磺胺类、保泰松, 疸的症状,常见于磺胺类、保泰松,抗 惊厥药等。
引起药物性肝损伤前五类的药物分别是抗结核 药物、中药（包括各种中成药和中草药）、甲 状腺机能亢进治疗用药、化疗药物和免疫调节 剂。 抗结核药物是最常见原因（229/1022， 抗结核药物是最常见原因（229/1022，22.4 ％），其次是中药引起的肝损伤（190/1022， ％），其次是中药引起的肝损伤（190/1022， 18.6%）。 18.6%）。
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/ 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。 3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。 4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物 性肝损伤发病的危险因素。
药物性肝损伤
drug-induced liver injury drug-
解放军总医院消化内科 程留芳
定 义
药物性肝损伤是指由药物本身及/ 药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢 产物引起的肝脏损害。 产物引起的肝脏损害。 ALT或DBIL升高至正常值上限 倍以上；AST、 ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、 升高至正常值上限2 ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高 ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高 至正常值上限2倍以上。 至正常值上限2倍以上。
监
测
无明显肝毒性的药物不需要监测。 有肝毒性可能的药物需要密切监测。 肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。 ALT升高超过正常值上限2 ALT升高超过正常值上限2～5倍，但无临床症 状，2 状，2～4周监测血清生化指标。 周监测血清生化指标。 ALT升高超过正常值上限3倍，TBIL升高超过 ALT升高超过正常值上限3倍，TBIL升高超过 正常值上限2倍，ALP正常，提示肝细胞性黄 正常值上限2倍，ALP正常，提示肝细胞性黄 疸，立即停药。 ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性肝 ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性肝 损伤，立即停药。