2015药物性肝损伤诊治指南解读

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药物性肝炎指南.

药物性肝炎指南.
3级:重度肝损伤。患者需要住院治疗,或住院时间延长。血清ALT和 /或ALP升高,且TBIL≥2.5 mg/dl或INR≥1.5。 4级:急性肝衰竭。血清ALT和/或ALP水平升高,且TBIL≥10 mg/dl, 同时至少出现:(1)肝功能失代偿,腹水或肝性脑病,INR≥1.5;和 /或(2)与DILI相关的其他器官功能衰竭。

0级:无肝损伤。患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。
1级:轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高, 同时TBIL<2.5 mg/dl且INR<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、 虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2 级 : 中 度 肝 损 伤 。 肝 功 能 减 退 , 血 清 ALT 和 / 或 ALP 升 高 , 且 TBIL≥2.5 mg/dl,或虽无TBIL升高但INR≥1.5。
Hy’s 法则

与对照药物或安慰剂比较,该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高;

在 临 床 试 验 中 , 在 出 现 转 氨 酶 升 ( aminotransferase ,
AT),通常高于正常值 3倍以上的同时,少数患者会出现
血清TBL高于正常值2倍以上,而此前患者没有胆汁淤积的 表现(ALP上升);
DILI的预后

Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在 临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例,应 高度重视相关药物的肝毒性问题。
DILI的预防、管理与展望

临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应, 严格按照病情需要和药品说明书遣方用药,充分 注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众 的健康教育,促使改变“TCM-NM-DS安全无毒” 的错误观念,警惕民间偏方、验方及有毒植物等 的肝毒性。 LiverTox 网站和 HepaTox 网站等网络互动平台的 建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和 公众对DILI的认知,在临床实践和科研中可充分加 以运用。

药物性肝损伤诊治指南PPT课件

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• 我国基于住院患者中的数据缺乏系统性
8
不同地域报道引起DILI的最常见药物
上千种药物报道可引起肝损伤,LiverTox和HepaTox网站可提供相应信息
9
中草药和膳食补充剂引起的DILI不容乐观
草药和膳食补充剂逐年上升
健身、减肥占据50%
10
危险因素
11
遗传背景相关的危险因素
HLA基因多态性与DILI相关 能否用于临床,尚需大样本、设计良好的临床研究验证
试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 根据II期研究结果,疗程为2周。
36
ALT、AST下降中位数比较
两组ALT、AST(IU/L) 中位数均有下降,甘美组显著高于硫普罗 宁组,两组间比较(P<0.0001)
FAS(ALT)
IU/L
试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)
由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险,
因此,指南未提出专门的推荐意见
13
诊断/鉴别诊断
14
RUCAM表(国际共识会议标准) -Roussel Uclaf Causality Assessment Method
7项因素综合评估(分): >8:极可能;6-8:很可能;3-5:可能;1-2:不太可能;≤0:可排除
2015年10月25日北京正式发布
3
指南适用范围:固有型和特异质型DILI
➢固有型DILI具有可预测性,与药物剂量密切相关, 剂量越高越易导致肝损伤,潜伏期短,个体差异不 显著
➢特异质型DILI具有不可预测下,个体差异显著,与 药物剂量的关系相对不大,临床表现多样化。
4
人群对药物的反应是不同的
(“耐受性”) - 个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化证据。未检测到损 伤。 (“适应性”) - 个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化证据,但继续用药生化 指标恢复正常。轻度 (短暂 & 选择性) 损伤。 (“易感性”) - 个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI,且不等呈现适应 性缓解。临床上显著损伤。

药物性肝损伤2015版指南

药物性肝损伤2015版指南

危险因素
③妊娠:妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶(PTU)及抗逆转录病毒药物(ART)等。PTU可致孕妇暴发性肝炎, 病死率高,FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病:有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生, 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示,乙型肝炎病毒(HBV) 或丙型肝炎病毒(HCV)感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类 免疫缺陷病毒(HIV)感染是某些DILI的易感因素,也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性,特别是使慢性DILI的发生 风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肥胖是否增加DILI的 风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素,有研究提示糖尿病与DILI严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
超敏性
自身免疫性
DILI的临床分型
基于病程的分型:急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为:DILI发生6个月后,血清ALT、AST、ALP及TBil仍持
续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数,其中6%~20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。>8 分为极可能(Highly probable),6~8 分为很可 能(Probable),3~5 分为可能(Possible),1~2 分为不太可 能(Unlikely), ≤0 分为可排除
因果关系评估方案
35
2017/5/1
抗肿瘤药
激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物

中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件

中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件

04
药物性肝损伤的临床表现和诊断
临床表现
急性药物性肝损伤
急性药物性肝损伤通常会出现发热、恶心、呕吐、黄疸、瘙痒、乏力等症状。可能出现肝脏肿大、压痛或叩击痛等体 征。严重病例可能出现急性肝衰竭、肝性脑病等严重并发症。
慢性药物性肝损伤
慢性药物性肝损伤可能会出现乏力、食欲减退、腹胀、肝区疼痛等症状。病情严重时可能出现肝硬化、肝衰竭等并发 症。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023 版)解读
汇报人:xxx 2023-12-10
目 录
• 药物性肝损伤的定义和分类 • 药物性肝损伤的流行病学 • 药物性肝损伤的病理学 • 药物性肝损伤的临床表现和诊断 • 药物性肝损伤的治疗和管理 • 总结和展望
01
药物性肝损伤的定义和分类
药物性肝损伤的定义
物性肝损伤中较为常见。
03
急性胆汁淤积型
急性胆汁淤积型的特征是肝内胆汁淤积,小胆管炎症和胆栓形成。这些
Hale Waihona Puke 胆栓可随胆汁排入胆道系统,造成胆道阻塞,引起黄疸。
药物性肝损伤的病理分型
肝细胞型
肝细胞型是指损伤主要集中在肝细胞,包括急性肝炎型和 慢性肝炎型。这类损伤通常是由于药物的直接毒性作用或 免疫反应引起的。
03
药物性肝损伤的病理学
药物性肝损伤的病理表现
01
急性肝炎型
急性肝炎型是药物性肝损伤最常见的病理表现类型。其特征是肝细胞肿
胀、气球样变、坏死和炎细胞浸润。在严重的情况下,可能会出现肝细
胞的大片坏死和肝衰竭。
02
慢性肝炎型
慢性肝炎型的特点是门静脉周围纤维化,门静脉分支的狭窄和假小叶的
形成。肝细胞可出现水肿、脂肪变性,严重时坏死。脂肪变性在慢性药

经典病例分析—口服氟康唑致严重肝损伤病例

经典病例分析—口服氟康唑致严重肝损伤病例

经典病例分析—口服氟康唑致严重肝损伤病例病历资料01、病例简介患者,女,49岁,因“乏力、纳差、尿黄1周”入院。

患者入院前1周无明显诱因出现乏力、纳差、周身不适,伴恶心但无呕吐,尿黄,呈浓茶水色,无腹痛、腹泻,初未在意,病情逐渐加重,遂就诊于本院门诊。

肝功能检测结果:HBsAg(-),ALT 853U/L,AST 558U/L,碱性磷酸酶(ALP) 326U/L,γ-谷氨酰转肽酶(GGT) 233U/L,总胆红素(TBIL)57.10μmol/L,直接胆红素(DBIL)46.60μmol/L,白蛋白/球蛋白比值(A/G) 1.16,前白蛋白(PA)129.40mg/L,总胆汁酸(TBA)299.52μmol/L。

离子水平无异常。

乙肝五项:乙肝表面抗体 11.15IU/L,乙肝e抗体 0.96 COI,乙肝核心抗体 0.01 COI,为进一步诊治入院。

患者既往患过“乙肝”,经治疗后,复查乙肝五项表面抗原已转阴;既往查心电图口头报告有“窦性心动过缓,心律不齐”,未予治疗;无高血压病史,无糖尿病史,无吸烟饮酒嗜好,预防接种史不详;近两月患者因“左侧上肢剥脱性皮炎”口服氟康唑分散片近40天(50mg,一日一次)。

自发病以来,夜眠较差,其它无异常;入院查体:全身皮肤粘膜轻度黄染,巩膜轻度黄染,余无异常。

02、病例分析及临床结局患者为中年女性,急性起病,近期有服用抗真菌药物史,结合患者临床表现和肝功能检查考虑该患者肝功能异常,药物性肝损伤可能性大。

告知患者停止使用氟康唑,并给予注射用复方甘草酸苷(80mg,一日一次静点),注射用还原型谷胱甘肽(2.4g,一日一次静点),多烯磷脂酰胆碱注射液(10ml,一日一次静点),进行保肝降酶治疗,并完善相关检查。

入院第四天检查报告:EB病毒阴性,自身免疫性肝病抗体阴性,甲肝、戊肝抗体阴性,排除了病毒性肝炎致肝损伤。

患者乏力、纳差较前好转,小便发黄。

查体:神志清、精神好,巩膜黄染较前减轻。

中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读(上)

中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读(上)

中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读(上)作者:范颖赵红谢雯来源:《中国社区医师》2016年第21期药物性肝损伤(DILI)是最常见和最严重的药物不良反应之一,重者可致急性肝衰竭甚至死亡。

然而,针对DILI迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段,是各科-临床医师在疾病治疗用药过程中必须面对的问题,本文主要针对全科医师应掌握的关于DILI的重点内容,对中国首部《药物性肝损伤防治指南》进行解读。

药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作,避免诊疗实践中的困惑,中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展,力求公正和客观地起草了中国首部《药物性肝损伤诊治指南》。

该指南适用于固有型DILI(InDILI)和特异质型DILI (IDILI)的防治。

根据循证医学原则,对DILI临床诊治部分提出了相关建议。

随着DILI研究新证据的确认,指南将适时更新。

本文主要针对全科医生应掌握的关于DILI的重点内容进行解读,并尽可能提供有助于临床诊断、治疗、研究相关的资讯及网站。

DILI流行病学、导致药物及相关危险因素发达国家的DILI发病率估计介于1/100 000~20/100 000或更低。

2002年法国报道DILl年发病率约为13.9/100 000,2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000。

我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者,其中急性DILI约占急性肝损伤住院患者的20%,由于缺乏面向普通人群的大规模DIIA流行病学数据,故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。

导致DILI的药物在欧美和我国报道差异较大,有待更大规模的流行病学调查研究证实。

欧美及我国引起DILI的常见药物种类见图1。

导致DILI的相关危险因素是现在转化医学研究的重点,如何预测可能存在的相关危险因素,尤其是宿主因素中的遗传因素,包括药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统等的基因多态性,减少DILI的发生,是国内外研究热点。

药物性肝损伤PPT课件

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中草(成)药所致DILl以 中成药常见,单一用药 以雷公藤及土三七多见; 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中,中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20%左右,单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019/8/20
>10g引起肝功能衰竭;
2019/8/20
9
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
2019/8/20
10
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素:主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞
抗原系统(HLA)等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。
非遗传学因素: ①年龄:高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示, 高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别:女性可能对某些药物,如米诺环素、甲基多巴等表现出更 高的易感性,且易于呈现慢性自身免疫性肝炎(AIH)的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
2019/8/20
11
③妊娠:妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶(PTU)及抗逆转录病毒药物(ART)等。PTU可致孕妇暴发性 肝炎,病死率高,FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病:有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发 生,出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示,乙型肝炎病毒 (HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染可增加ART或抗结核药发生DILI的 风险。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是某些DILI的易感因素,也是影响 HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性,特别是使慢性DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素,有研究提示糖尿病 与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。

药物性肝损伤2015版指南

药物性肝损伤2015版指南

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29
实验室、影像和病理检查
实验室检查
ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR
新的生物标志物
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯醌亚胺 (NAPQI)和对乙酰氨基酚(APAP)-蛋白加合物对APAP引起的肝损 伤具有特异性,其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白(HMGB1)、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价 值尚不确定。
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12
危险因素
2.药物因素
化学性质、剂量、疗程,以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分 布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加 不容忽视的因素,如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗 痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时,DILI的发生率将 增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的 重要因素。
涉及
DILI
的风
险因
素、
诊断
/鉴
别诊
断、
再激
发、
治疗
等各
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方面
4
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
• 背景 • 流行病学 • 危险因素 • 发病机制 • 临床分型和表现 • 实验室、影像学和病理检查 • 诊断、鉴别诊断 • 治疗 • 预后 • 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布,北京
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7
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药
比例(%) 23 17.6 15 14 10

2015药物性肝损伤诊治指南解读

2015药物性肝损伤诊治指南解读
2015年《药物性肝损伤诊治指南》 解读
山东大学附属济南传染病医院 山东省肝病诊疗中心 宋修光
背景
的定义:
药物性肝损伤( ,)是 指处方或非处方化学药、 生物制剂、传统中药 ()、天然药()、保 健品()、膳食补充剂 ()及其代谢产物乃至 辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 ()
流行病学
在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家,发病率估计介于1/100 000~20/100 000
或更低 。 在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的发病率等流行病学研
究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。 我国传统中药()、天然药()、保健品()和膳食补充剂()
应用广泛, 宿主因素(基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、
遗传背景相关的危险因素 药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统()等的基 因多态性
能否用于临床,尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感,易于呈自免肝()的 特点
有基础肝病者更易发生的证据 有限。一旦发生,死亡风险更 高。糖尿病可能是某些药物引 起的易感因素。
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断,是
目前诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、 临床诊断目前仍为排他性诊断,应结合 用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、 药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合 分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断。 (1B)
药物的化学性质、剂量、疗程, 以及药物相互作用常可影响 的潜伏期、临床表型、病程和 结局

DILI诊疗策略:诊疗策略之药物性肝损伤

DILI诊疗策略:诊疗策略之药物性肝损伤

• 常见DILI病理组织学改变有:
汇管区周围炎症
小叶炎症
汇管区炎症
浆细胞、嗜酸粒细 胞和嗜中性粒细胞
肉芽肿
肝细胞凋亡
桥接或多腺泡炎症
融合性或凝固性坏 死
纤维化
胆汁淤积
胆管损伤
胆管缺失
慢性胆汁淤积
脂肪变性
血管损伤
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015;31(11):1752-69.
我国报道的引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药物 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例(%) 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
报道较多的与肝损伤相关 的TCM-NM-HP-DS有何 首乌、土三七,以及治疗 骨质疏松、关节炎、白癜 风、银屑病、湿疹、痤疮 等疾病的某些复方制剂 等。但由于组分复杂,很 难确定究竟是哪些成分引 起肝损伤。
• SOS/VOD可呈急性,并有腹水、黄疸、 肝脏肿大等表现。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015;31(11):1752-69.
DILI的实验室检查
• 血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变为目前判断是否 有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015;31(11):1752-69.
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性
是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但 继续用药生化学指标恢复正常。

中国药物性肝损伤指南解读试题

中国药物性肝损伤指南解读试题

中国药物性肝损伤指南解读试题一、选择题1.基于发病机制的DILI分型:()[多选题]*A.固有型√B.特异质型√C.间接型√2.DILI危险因素包括()[多选题]*A.药物先关因素√B.非遗传因素√C.遗传因素√3.诊断急性DILI时,肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一:()[多选题]*A.ALT≥5×ULN√B.ALP≥2×ULN(尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高)√C.ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN√4.下述哪些情况应怀疑DILI的可能:()[多选题]*A.用药后出现ALT、AST、ALP、TBil显著升高√B.基线肝酶异常者,用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者√C.用药后出现明显非特异性肝病相关症状者√D.不明原因肝损伤或肝病,尤其是已排除了其他常见病因者√5.下述哪些情况建议肝活组织检查:()[多选题]*A.其他竞争性病因无法排除,尤其是AIH仍无法排除√B.停用可疑药物后,肝酶仍持续升高者√C.或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的30~60d,胆汁淤积型患者的ALP峰值在180d内,未下降>50%者√D.持续肝酶升高超过180d,怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者√E.疑似慢性肝病基础上的DILI,病因无法甄别者√F.肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤√6.DILI基本治疗原则:()[多选题]*A.及时停用可疑药物√B.合理的药物治疗选择√C.DI-ALF/ACLF的肝移植治疗。

√7.FDA制定了药物临床试验中的停药原则,出现下列情况之一应考虑停用可疑药物:()[多选题]*A.血清ALT或AST>8×ULN√B.ALT或AST>5×ULN,持续2周√C.ALT或AST>3×ULN,且TBil>2×ULN或INR>1.5√D.ALT或AST>3×ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)√8.DILI的药物治疗有哪些:()[多选题]*A.N-乙酰半胱氨酸√B.激素√C.双环醇√D.异甘草酸镁√E.其他肝损伤治疗药物√9、我国引起肝损伤的最常见药物包括()[多选题]*A、TCM/HDS√B、抗结核药物√C、抗肿瘤药物√D、免疫调节剂√10、根据发病机制,DILI分为()[多选题]*A、固有型√B、特异质型√C、间接型√11、诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到()[多选题]*A、ALT≥5×ULN;√B、ALP≥2×ULN√C、ALT≥3×ULN√12、急性DILI诊断建立后,需对其严重程度进行评估,可按以下国际DILI专家工作组标准轻度为:()[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN;√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN;2ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN 且TBil≥2×ULN,或有症状性肝炎;C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN;13、急性DILI诊断建立后,需对其严重程度进行评估,可按以下国际DILI专家工作组标准中度为:()[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN,或有症状性肝炎√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN,或有症状性肝炎C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN,或有症状性肝炎14、根据肝损伤的临床类型或表型,优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病,DILI的诊断和鉴别诊断流程见图1。

药物性肝损伤的诊治方法

药物性肝损伤的诊治方法

药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤,亦称药物性肝病。

在药物使用过程中,因药物本身和/或其代谢产物导致,或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生,是最常见和最严重的药物不良反应之一,临床上可表现为急性或慢性肝病。

一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断,全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。

RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系,指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。

据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级:>8分为极可能,6、8分为很可能,3~5分为可能,广2分为不太可能,≤0分可排除。

DI1I诊断的基本条件:(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。

(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。

(4)肝脏损伤在相应的潜伏期,通常「4周。

(5)停药后,肝功能指标有所改善。

(6)偶尔再次给药,迅速激发肝损伤。

其中(1)(2)是诊断D111的必要条件,(3)、(6)是非必要条件。

目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级,中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DI11分为0~5级。

O级(无肝损伤):患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。

1级(轻度肝损伤):血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高,总胆红素(TBi1)<2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mg∕d1或多数患者可适应。

可有或无42.75μmo1∕1),且国际标准化比值(INR)<1.5o乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2级(中度肝损伤):血清A1T和/或A1P水平升高,TBi1≥2.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。

护肝药物区别

护肝药物区别

5 大类保肝药助你保肝护肝2016-10-11 18:07 来源:丁香园作者:七角字体大小- | +保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生和(或) 增强肝脏解毒功能等作用的药物,临床上常用的保肝药物均有不同程度的抗炎、抗氧化和保护肝细胞膜和细胞器,改善肝脏生化指标的作用,但各种药物之间有什么异同,如何正确的使用保肝药物呢?本文将带您回顾保肝药物的合理应用。

1. 甘草酸类抗炎护肝药具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用而无免疫抑制功能的不良反应,具有保护肝细胞,改善肝功能的作用。

用于慢性病毒性肝炎,自身免疫性肝炎,药物性肝病。

(1)甘草酸二铵口服给药,一次150 mg,每日3 次;静脉滴注,一次150 mg,每日1 次,10% 葡萄糖溶液250 mL 稀释。

(2)异甘草酸镁静脉滴注,一次0.1~0.2 g,一日1 次。

部分患者可能出现水钠潴留,继而引起水肿和血压升高、低血钾、过敏、胃肠道反应。

2. 抗氧化类药物抗脂质过氧化,抗纤维化,清除自由基,维持细胞膜稳定,促进肝细胞再生。

(1)水飞蓟宾口服给药,一次70~140 mg,一日3 次。

用于急、慢性肝炎,肝硬化,药物性肝病首选。

(2)联苯双酯口服给药,一次7.5~15 mg,一日3 次,连服3 个月,合用肌苷,可减少联苯双酯的降酶反跳现象。

3. 缓解胆汁淤积的药物(1)熊去氧胆酸可保护受损的胆管细胞,刺激胆汁分泌,激活疏水性胆汁酸的解毒作用,抑制肝细胞凋亡。

对原发性硬化性胆管炎和胆汁性胆管炎有效,一般剂量为10~15 mg/kg/d。

严重肝功能不全、胆道完全梗阻禁用,用于胆汁淤积的治疗。

(2)腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用,增加膜磷脂的生物合成,增加膜流动性,促进胆汁排泄,对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤有效。

临床推荐0.5~1 g/d,肌肉或静脉注射,病情稳定后可改为片剂一日1~2 g 维持治疗。

注意不可与碱性液体、含钙离子的溶液及高渗溶液配伍。

用于妊娠期肝病,胆汁淤积首选。

药物性肝损伤诊疗策略

药物性肝损伤诊疗策略

药物性肝损伤诊疗策略药物性肝损伤(DILI)越来越受到医学界和大众的关注。

目前有超万种处方药及超10万种非处方的草药和膳食补充剂可供使用,被明确认为有肝损可能的有1000余种。

但长期以来,由于DILI普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征,且多数DILI起病隐袭,因此其往往并不容易识别,但另一方面DILI的临床诊断主要依赖排查法,出现漏诊或误诊的情况很常见,近年笔者尤其感觉DILI被过度诊断,很多常见的肝病或者不明原因肝病被误诊为DILI,影响正确的治疗选择。

病例分析中年女性,近一周来出现明显乏力、纳减伴尿黄症状,当地发现肝功能总胆红素:85.2umol/L,直接胆红素:79.0umol/L,白蛋白:37.0g/L,谷丙转氨酶(ALT):737U/L,谷草转氨酶(AST):1033U/L,碱性磷酸酶(ALP):314U/L,谷氨酰转肽酶(GGT):324U/L,总胆汁酸:122.2umol/L。

病人此前有2月余的“减肥”中药使用史(具体不详)。

病人以DILI收治入院。

病人排除病毒性肝炎。

免疫球蛋白G:33 g/L、免疫球蛋白M:2.62g/L;抗核抗体:131u/ml。

抗线粒体抗体(AMA)、抗LC、抗KLM等均阴性。

病人最初不接受肝穿刺检查。

临床医生以DILI解释病情。

但肝硬度检查显示肝脏硬度测量(LSM)达11.2Kpa。

提示严重肝纤维化或者肝硬化可能,并不支持单纯DILI的诊断。

医生和患者再三交流沟通,强调诊断的正确与治疗决定预后,患者最终接受肝穿刺检查。

病理解读:送检肝组织见明显小叶炎、中度界面炎及桥接样坏死,纤维网状支架塌陷,可见纤维间隔形成,小叶结构紊乱,小叶内及汇管区大量的以淋巴细胞及浆细胞为主炎症细胞浸润,可见小胆管的破坏及增生,未见胆栓。

病理印象:自身免疫性肝炎(AIH)(G3 S3)。

免疫组化标记:HBsAg(-)HBcAg(-)CK19(+)CK7(+)CD38(+)MUM1(+)IgG4(-)CD10(窦周+)。

中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读(下)

中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读(下)

中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读(下)作者:范颖赵红谢雯来源:《中国社区医师》2016年第22期药物性肝损伤(DILI)的诊断流程及因果关系评估当前,DILI的诊断仍属排他性诊断。

首先要确认存在肝损伤,其次排除其他肝病,再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

诊断流程详见图1。

DILI的因果关系评估主要推荐Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)。

RUCAM由国际医学组织理事会在1989年首次推出,1993年修改完善,称为Danan方案。

曾有过多种评估法,实践证明,RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。

其特点是:①不受年龄、性别和种族影响,可重复性相对较好;②主次参数全面且相对合理客观;③半定量诊断分析构架较为完整,也适合非肝病专业医生应用;④对不同类型DILI的评分标准进行了区分。

其缺点是:有些评分标准的界定较含糊,需要改进参数和权重,填表指导应更清楚完整。

DILI的规范诊断格式完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。

诊断举例:①DILI,肝细胞损伤型,急性,RUCAM 9分(极可能),严重程度3级;②DILI,胆汁淤积型,慢性,RUCAM 7分(很可能),严重程度2级。

DILI的治疗原则及停药标准DILI的基本治疗原则①及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗;④急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

DILI的停药标准及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。

美国食品药品监督管理局(FDA)于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。

出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:①血清ALT或AST>8正常上限;②ALT或AST>5正常上限,持续2周;③ALT或AST>3正常上限,且TBiL>2正常上限或国际标准化比值(INR)>1.5;④ALT或AST>3正常上限,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞增多(>5%)。

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基于病程分型
急性DILI
慢性DILI
DILI发生6个月后,血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续 异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学 证据
基于受损靶细胞分型
肝细胞损伤型 ALT>3N或R值>=5
胆汁淤积型 ALP>2N或R值<2 混合型 R值=2-5
不同药物可引起相同类型的肝损 伤,同种药物在不同个体中也可 能引起不同类型的肝损伤
DILI检查
目前尚缺乏DILI诊断的特异性生物标志物。临床常用 血清ALT、ALP、GGT、TBil及INR等指标来评估是否 存在DILI及DILI的临床类型和严重程度。 目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯 醌亚胺(NAPQI)和对乙酰氨基酚(APAP)-蛋白加 合物对APAP引起的肝损伤具有特异性,其他如CK18FL、CK-18Fr、HMGB1、miR-122及MPs等多种 新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价值 尚不确定。 影像检查不仅有助于排除其他肝病,结合用药史也直 接有助于肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VOD) 等的诊断。 肝活检有助于进一步明确诊断和评估病损程度。
2015年《药物性肝损伤诊治指南》 解读
山东大学附属济南传染病医院 山东省肝病诊疗中心
宋修光
背景
DILI的定义: 药物性肝损伤(DrugInduced Liver Injury, DILI)是指处方或非处 方化学药、生物制剂、 传统中药(TCM)、天 然药(NM)、保健品 (HP)、膳食补充剂 (DS)及其代谢产物乃 至辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于DILI的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 (ACG) 涉及DILI的风险因素、 诊断/鉴别诊断、再激发、 治疗等各方面
膳食补充剂(HDS)引起 的DILI 慢性肝病(CLD)中的 DILI问题
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布

发病机制
除固有免疫外,针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适 应免疫参与特异质性DILI的发病机制。目前多认为适应性免 疫攻击是DILI发生的最后共同事件。 内质网应激反应(ERSR)是一种自稳性适应性反应,但持久 且过强的ERSR将促进肝损伤。 氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是 肝内活性氧的主要来源,也是易受氧化应激攻击的细胞器之 一,线粒体受损必将进一步促进肝损伤。 药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死 亡等。 应开展我国的DILI前瞻性研究,建立DILI患者的临床数据库 和生物样品库,为有关DILI发病机制的深入研究提供有价值 的素材和依据。
DILI 的诊断评估方案主要有 Roussel Uclaf 因果关系评估法(RUCAM)
RUCAM 由 CIOMS 在 1989 年首次推出,1993 年修改完善(称为 Danan 方案)。实践证明, RUCAM 仍是当前设计最合理、要素最全面、操作 最方便、诊断准确率相对较高的 DILI 诊断工具。 其特点是:(1)不受年龄、性别和种族影响,可 重复性相对较好;(2)主次参数全面且相对合理 客观;半定量诊断 分析构架较为完整,也适合非 肝病专业医生应用;(3)对不同类型 DILI 的评 分标准进行了区分。 其缺点是:有些评分标准的界定较含糊,需要改进 参数和权重,填表指导应更清楚完整。
ALT最高实测值(首次)/正常上限 R值 = ALP最高实测值(首次)/正常上限
肝血管损伤型
●肝血管损伤型DILI • 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病 (SOS/VOD) • 紫癜性肝病(PH) • 巴德-基亚里综合征(BCS) • 特发性门静脉高压症(IPH)的肝汇管区硬 化和门静脉栓塞 • 肝脏结节性再生性增生(NRH)
“可能”的患者是否应纳入DILI的诊断? 如何在有肝病背景的患者中建立DILI的诊断?
DILI严重程度分级
● 0级:无肝损伤患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应 ● 1级:轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高,TBil<2.5 ULN (2.5 mg/dL或42.75 μmol/L),且INR<1.5。多数患者可适应。可有 或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体 质量减轻等症状 ● 2级:中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高,TBil≥2.5 ULN,或虽无 TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。 ● 3级:重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高,TBil≥5 ULN(5 mg/dL), 伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重,需要住院治疗,或住院时 间延长 ● 4级:急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高,TBil≥10 ULN(10 mg/dL) 或每日上升≥1.0 mg/dL,INR≥2.0或PTA<40%,可同时出现腹水或 肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭 ● 5级:致命 因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断,是 目前DILI诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、 DILI 临床诊断目前仍为排他性诊断,应 结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的 特点、 药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进 行综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断。(1B) 推荐意见2、 推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床 实践中 DILI 临床诊断的应用量表。>8 分为极可能 (Highly probable),6~8 分为很可能 (Probable),3~5 分为可能(Possible),1~2 分为不太可能(Unlikely), ≤0 分为可排除 (Excluded)。(1B)
诊断规范格式
完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病 程、RUCAM评分结果及严重程度分级。 如:药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性, RUCAM9分(极可能),严重程度3级。
需与引起时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用 可疑或同类药物; 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导 致肝损伤加重的风险; 根据 DILI 的临床类型选用适当 的药物治疗; ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
DILI诊断流程
RUCAM表(国际共识会议标准) -Roussel Uclaf Causality Assessment Method
肝损伤是否归因于药物?
RUCAM表(国际共识会议标准) -Roussel Uclaf Causality Assessment Method
>8:高度可能; 6-8:很可能; 3-5:可能; 1-2:不大可能; ≤0:可除外
发病机制
DILI发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同 作用的结果。 某些药物及其代谢产物具有直接肝毒性,并可进一 步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。 药物代谢酶和HLA等的基因多态性与某些患者对特 定药物的肝毒性易感性增加相关。 肝细胞再生和肝组织的修复能力是肝损伤进展或消 退的内在决定因素。 外源性炎症既是DILI的独立易感因素,也是DILI进 展的促进因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内 炎症应答,促使DILI进展。
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布,北京
流行病学
DILI在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家,DILI发病率估计介于1/100 000~20/100 000 或更低 。 在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的DILI发病率等流行病 学研究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。 我国传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)和膳 食补充剂(DS)应用广泛, 宿主因素(基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、 糖尿病、HIV感染、营养状态等)、药物因素(化学性质、剂 量、疗程及联合用药等)和环境因素(过量饮酒等)均可影响 宿主对DILI的易感性。 不同药物可导致相同类型的肝损伤,同一种药物在不同人群中 也可导致不同类型的肝损伤。
药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统(HLA)等的基因多态性
能否用于临床,尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素




女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感,易于呈自免肝(AIH) 的特点 有基础肝病者更易发生DILI的 证据有限。一旦发生,死亡风 险更高。糖尿病可能是某些药 物引起DILI的易感因素。 药物的化学性质、剂量、疗程, 以及药物相互作用常可影响 DILI 的潜伏期、临床表型、病 程和结局 酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、 对乙酰氨基酚(APAP)、抗结 核药物等引发DILI的易感性
DILI临床分类
基于发病机制分型:固有型DILI和特异质型DILI(免疫特异 质型DILI 、遗传特异质型DILI ) 固有型 DILI(药物的直接肝毒性):是指摄入体内的 药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤,往往呈剂 量依赖 性,通常可预测。 特异质型DILI:药物基因组学相关的遗传多态性。发生 机制涉及药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的 修复能力等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相 关。
何时进行肝脏活检
临床和实验室检查仍不能确诊,尤 其AIH仍不能排除时
停药后,生化指标仍持续上升或出 现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月,生化指标未降至峰值 的50%或更低
怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病 (CLD)时
长期使用某些可能导致肝纤维化的 药物,如甲氨蝶呤
DILI临床表现缺乏特异性:涉及几乎所有肝损伤类型
推荐意见6、 DILI 的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤 的可疑药物,对固有型 DILI 可停药或减少剂量。(1A) 推荐意见7、为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险, FDA药物临床试验中的停药标准可供参考(出现下 列情况之 一):(1)血清 ALT 或 AST>8 ULN;(2)ALT 或 AST> 5 ULN,持续 2 周;(3)ALT 或 AST>3 ULN,且 TBil>2 ULN 或 INR>1.5;(4)ALT 或 AST>3 ULN,伴疲劳及消 化道症状等逐 渐加重,和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)。 (1B) 推荐意见8、 对成人药物性 ALF和SALF早期,建议尽早选用 N-乙酰半胱氨酸(NAC)。视病情可按 50~150 mg/(kg·d) 给药,疗程至少3d。(1A)对于儿童药物性 ALF/SALF,暂 不推荐应用 NAC。(2B)
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