药物性肝炎指南.

3级：重度肝损伤。患者需要住院治疗，或住院时间延长。血清ALT和 /或ALP升高，且TBIL≥2.5 mg/dl或INR≥1.5。 4级：急性肝衰竭。血清ALT和/或ALP水平升高，且TBIL≥10 mg/dl， 同时至少出现：（1）肝功能失代偿，腹水或肝性脑病，INR≥1.5；和 /或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。

0级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高， 同时TBIL＜2.5 mg/dl且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、 虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2 级 ： 中 度 肝 损 伤 。 肝 功 能 减 退 ， 血 清 ALT 和 / 或 ALP 升 高 ， 且 TBIL≥2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR≥1.5。
Hy’s 法则

与对照药物或安慰剂比较，该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高；

在 临 床 试 验 中 ， 在 出 现 转 氨 酶 升 （ aminotransferase ，
AT），通常高于正常值 3倍以上的同时，少数患者会出现
血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的 表现（ALP上升）；
DILI的预后

Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在 临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应 高度重视相关药物的肝毒性问题。
DILI的预防、管理与展望

临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应， 严格按照病情需要和药品说明书遣方用药，充分 注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众 的健康教育，促使改变“TCM-NM-DS安全无毒” 的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等 的肝毒性。 LiverTox 网站和 HepaTox 网站等网络互动平台的 建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和 公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加 以运用。
药物性肝损伤诊治指南解读
2014全球首个关于DILI的临床指南颁布
2015中国首部DILI临床诊治指南颁布
背景


药品种类繁多
人口基数庞大


中草药保健品随意使用
公众及医务人员认知不足

缺乏规范符合中国国情的DILI指南
引起DILI药物


抗感染药物（含抗结核药物）
抗肿瘤药物


鉴别诊断



DILI 的临床诊断为排除性诊断，应结合用药史、临床特征 和生化学动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤 病因的排除等进行综合分析。若仍不能明确诊断，可行肝 活检组织学检查。 有基础肝病的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意 更密切的监测。在诊断DILI 时应十分慎重，需排除原有肝 病的发作或加重，以便作出正确的治疗选择。 对 难 以 确 诊 DILI 的 病 例 ， 可 参 照 结 构 性 专 家 观 点 程 序 （SEOP）进一步分析药物与肝损伤之间的相关性。 在AIH基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫 特征的 DILI（AI-DILI）常难以鉴别。除了详细的采集用药 史、分析自身免疫性抗体和观察糖皮质激素治疗及停药后 的反应，肝脏组织学仍为鉴别这三者的主要手段。

固有型DILI（intrinsic DILI）和特异质型DILI：
固有型 DILI 具有可预测性，与药物剂量密切相关，
剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异 不显著。 APAP 是引起固有型DILI的典型代表。
特异质型 DILI 具有不可预测性，临床不常见，个体
差异显著，与药物剂量的关系相对不大，动物实 验难以复制，临床表现多样化。



5级：致命。因DILI而死亡或需接受肝移植。
DILI的规范诊断格式

完整的 DILI 诊断应包括病因、临床类型、病程、 RUCAM 评分结果及严重程度分级。
（ 1 ）药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性， RUCAM 9 分
（极可能），严重程度3级。
（2）药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很 可能），严重程度2级。
何时进行肝脏活检


临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排 除时
停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化 的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他CLD时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨 蝶呤
DILI严重程度分级
中草药及营养保健品
中枢神经系统用药 代谢性疾病用药 非甾体类消炎药 激素类药物 生物制剂
TCM-NM-HP-DS

目前统计资料显示由于ＴＣＭ－ＮＭ引起DILI 占３１％
面临问题
１.成分难以确定 ２.缺乏严格监管
危险因素


遗传因素：HLA基因多态性
非遗传因素：
１.年龄 ２.性别 ３.妊娠
４.基础疾病：肝炎病毒、糖尿病
急性DILI和慢性DILI

急性 DILI 占绝大多数。据估计，约 5.7%~20% 的 急性 DILI 可发展为慢性 DILI ，慢性 DILI 约占所有 DILI 的 13.6% 。另有研究显示，急性 DILI 发病 3 个 月后约 42% 的患者仍存在肝脏生化指标异常，随 访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁 淤积型DILI相对易于进展为慢性。

药物因素：药物间相互作用 环境因素：吸烟和饮酒
对DILI的耐受、适应与易感
耐受 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学 证据。
适应 是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证 据，但继续用药生化学指标恢复正常。 易感 在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI， 且不能呈现适应性缓解。
DILI的分类和临床表现

没有其他原因可以解释患者出现AT和TBL升高，例如甲型、 乙型或丙型病毒性肝炎，慢性或急性肝病，或者其他导致 肝损伤药物。
Scores


excluded (score < = 0)
unlikely (1 ~2)


possible (3 ~5)
probable(6 ~8)

highly probable ( > 8).
2≤R≤5为混合型
DILI的生物学标志物

理想的DILI生物标记物（BM）应有助于判断亚临 床DILI，提高已有 DILI的诊断率，区分DILI的轻重 程度，鉴别适应性和渐进性 DILI ，以及帮助判断 DILI 的预后等。但目前临床上仍以血清 ALT 、 ALP、 TBIL以及INR作为判断DILI严重程度及其预后的常 用指标，缺乏DILI特异性。 近年陆续报告多种新的细胞损伤相关 BM，其价值 尚需在各种DILI和其他原因肝损伤中进行广泛验证。
目前多采用2010年美国DILIN提出的慢性DILI定义， 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及胆 红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损 害的影像学和组织学证据 。

肝细胞型、胆汁淤积型、混合型 DILI

R计算方法：ALT/正为胆汁淤积型
DILI的治疗
对任何类型的DILI，首要治疗措施是及时停用导致 肝损伤的药物。 为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险， FDA药物临床试验中停药标准可供参考：



（1）血清ALT或AST＞8 ULN；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBIL＞2 ULN或INR＞1.5； （4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加 重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。

诊断策略


1978年Hy’s 法则及不断更新的优化方案。 1978年日本“肝和药物”研究会诊断标准。 20 世 纪 90 年 代 早 期 , Danan 方 案 及 在 此 基 础 上 改 良 的 RUCAM评分系统,由于此系统具有较高的可靠性、可重复 性以及特异性,现多数沿用至今。 1997年Maria方案 2004年，日本肝病学者提出了新方案,在RUCAM评分系统 基础上增加药物淋巴细胞刺激试验, DDW-J。 2007 中华医学会消化病分会肝胆学组。 2009 结构性专家诊断程序（SEOP） 2014年美国胃肠病学会临床指南：特异质性药物诱导性肝 损伤（idiosyncratic DILI, IDILI）的诊断和处理。 实践证明，RUCAM仍是当前最好的DILI诊断工具
DILI的治疗




特 异 质 型 DILI 目 前 尚 无 特 效 治 疗 药 物 。 对 成 人 药 物 性 ALF/SALF早期，可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。（Ⅰa） 视病情可 按 50 ～ 150 mg/(kg.d) 给药 。对 于 儿童 药 物性 ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（Ⅱc）。 伴有自身免疫特征的 DILI多对糖皮质激素应答良好，且在 停用药物后不易复发，这与自身免疫性肝炎有本质区别。 伴有胆汁淤积的 DILI 可试用熊去氧胆酸（ UDCA ）、腺苷 蛋氨（ SAMe ）及糖皮质激素等进行治疗。妊娠合并药物 性胆汁淤积，可试用 UDCA和/或SAMe，且应加强胎儿监 护。 CFDA 批准异甘草酸镁可用于治疗各型 DILI 。肝细胞型和 混合型DILI也可试用甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇及多 烯磷脂酰胆碱等进行治疗。 对药物性ALF/SALF和肝硬化失代偿期等重症患者，可考虑 肝移植治疗。（Ⅰb）