药物性肝炎指南.

诊断策略


1978年Hy’s 法则及不断更新的优化方案。 1978年日本“肝和药物”研究会诊断标准。 20 世 纪 90 年 代 早 期 , Danan 方 案 及 在 此 基 础 上 改 良 的 RUCAM评分系统,由于此系统具有较高的可靠性、可重复 性以及特异性,现多数沿用至今。 1997年Maria方案 2004年，日本肝病学者提出了新方案,在RUCAM评分系统 基础上增加药物淋巴细胞刺激试验, DDW-J。 2007 中华医学会消化病分会肝胆学组。 2009 结构性专家诊断程序（SEOP） 2014年美国胃肠病学会临床指南：特异质性药物诱导性肝 损伤（idiosyncratic DILI, IDILI）的诊断和处理。 实践证明，RUCAM仍是当前最好的DILI诊断工具

0级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高， 同时TBIL＜2.5 mg/dl且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、 虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2 级 ： 中 度 肝 损 伤 。 肝 功 能 减 退 ， 血 清 ALT 和 / 或 ALP 升 高 ， 且 TBIL≥2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR≥1.5。

3级：重度肝损伤。患者需要住院治疗，或住院时间延长。血清ALT和 /或ALP升高，且TBIL≥2.5 mg/dl或INR≥1.5。 4级：急性肝衰竭。血清ALT和/或ALP水平升高，且TBIL≥10 mg/dl， 同时至少出现：（1）肝功能失代偿，腹水或肝性脑病，INR≥1.5；和 /或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。
鉴别诊断



DILI 的临床诊断为排除性诊断，应结合用药史、临床特征 和生化学动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤 病因的排除等进行综合分析。若仍不能明确诊断，可行肝 活检组织学检查。 有基础肝病的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意 更密切的监测。在诊断DILI 时应十分慎重，需排除原有肝 病的发作或加重，以便作出正确的治疗选择。 对 难 以 确 诊 DILI 的 病 例 ， 可 参 照 结 构 性 专 家 观 点 程 序 （SEOP）进一步分析药物与肝损伤之间的相关性。 在AIH基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫 特征的 DILI（AI-DILI）常难以鉴别。除了详细的采集用药 史、分析自身免疫性抗体和观察糖皮质激素治疗及停药后 的反应，肝脏组织学仍为鉴别这三者的主要手段。

没有其他原因可以解释患者出现AT和TBL升高，例如甲型、 乙型或丙型病毒性肝炎，慢性或急性肝病，或者其他导致 肝损伤药物。
Scores


excluded (score < = 0)
unlikely (1 ~2)


possible (3 ~5)
probable(6 ~8)

highly probable ( > 8).
Hy’s 法则

与对照药物或安慰剂比较，该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高；

在 临 床 试 验 中 ， 在 出 现 转 氨 酶 升 （ aminotransferase ，
AT），通常高于正常值 3倍以上的同时，少数患者会出现
血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的 表现（ALP上升）；
中草药及营养保健品
中枢神经系统用药 代谢性疾病用药 非甾体类消炎药 激素类药物 生物制剂
TCM-NM-HP-DS

目前统计资料显示由于ＴＣＭ－ＮＭ引起DILI 占３１％
面临问题
１.成分难以确定 ２.缺乏严格监管
危险因素


遗传因素：HLA基因多态性
非遗传因素：
１.年龄 ２.性别 ３.妊娠
４.基础疾病：肝炎病毒、糖尿病



5级：致命。因DILI而死亡或需接受肝移植。
DILI的规范诊断格式

完整的 DILI 诊断应包括病因、临床类型、病程、 RUCAM 评分结果及严重程度分级。
（ 1 ）药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性， RUCAM 9 分
（极可能），严重程度3级。
（2）药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很 可能），严重程度2级。
DILI的治疗
对任何类型的DILI，首要治疗措施是及时停用导致 肝损伤的药物。 为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险， FDA药物临床试验中停药标准可供参考：



（1）血清ALT或AST＞8 ULN；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBIL＞2 ULN或INR＞1.5； （4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加 重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。
目前多采用2010年美国DILIN提出的慢性DILI定义， 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及胆 红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损 害的影像学和组织学证据 。

肝细胞型、胆汁淤积型、混合型 DILI

R计算方法：ALT/正常值高值÷ALP/正常值高值
R≥5为肝细胞损伤型 R≤2为胆汁淤积型

药物因素：药物间相互作用 环境因素：吸烟和饮酒
对DILI的耐受、适应与易感
耐受 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学 证据。
适应 是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证 据，但继续用药生化学指标恢复正常。 易感 在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI， 且不能呈现适应性缓解。
DILI的分类和临床表现

固有型DILI（intrinsic DILI）和特异质型DILI：
固有型 DILI 具有可预测性，与药物剂量密切相关，
剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异 不显著。 APAP 是引起固有型DILI的典型代表。
特异质型 DILI 具有不可预测性，临床不常见，个体
差异显著，与药物剂量的关系相对不大，动物实 验难以复制，临床表现多样化。
DILI的治疗




特 异 质 型 DILI 目 前 尚 无 特 效 治 疗 药 物 。 对 成 人 药 物 性 ALF/SALF早期，可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。（Ⅰa） 视病情可 按 50 ～ 150 mg/(kg.d) 给药 。对 于 儿童 药 物性 ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（Ⅱc）。 伴有自身免疫特征的 DILI多对糖皮质激素应答良好，且在 停用药物后不易复发，这与自身免疫性肝炎有本质区别。 伴有胆汁淤积的 DILI 可试用熊去氧胆酸（ UDCA ）、腺苷 蛋氨（ SAMe ）及糖皮质激素等进行治疗。妊娠合并药物 性胆汁淤积，可试用 UDCA和/或SAMe，且应加强胎儿监 护。 CFDA 批准异甘草酸镁可用于治疗各型 DILI 。肝细胞型和 混合型DILI也可试用甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇及多 烯磷脂酰胆碱等进行治疗。 对药物性ALF/SALF和肝硬化失代偿期等重症患者，可考虑 肝移植治疗。（Ⅰb）
急性DILI和慢性DILI

急性 DILI 占绝大多数。据估计，约 5.7%~20% 的 急性 DILI 可发展为慢性 DILI ，慢性 DILI 约占所有 DILI 的 13.6% 。另有研究显示，急性 DILI 发病 3 个 月后约 42% 的患者仍存在肝脏生化指标异常，随 访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁 淤积型DILI相对易于进展为慢性。
何时进行肝脏活检


临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排 除时
停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化 的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他CLD时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨 蝶呤
DILI严重程度分级
2≤R≤5为混合型
DILI的生物学标志物

理想的DILI生物标记物（BM）应有助于判断亚临 床DILI，提高已有 DILI的诊断率，区分DILI的轻重 程度，鉴别适应性和渐进性 DILI ，以及帮助判断 DILI 的预后等。但目前临床上仍以血清 ALT 、 ALP、 Biblioteka BaiduBIL以及INR作为判断DILI严重程度及其预后的常 用指标，缺乏DILI特异性。 近年陆续报告多种新的细胞损伤相关 BM，其价值 尚需在各种DILI和其他原因肝损伤中进行广泛验证。
DILI的预后

Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在 临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应 高度重视相关药物的肝毒性问题。
DILI的预防、管理与展望

临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应， 严格按照病情需要和药品说明书遣方用药，充分 注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众 的健康教育，促使改变“TCM-NM-DS安全无毒” 的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等 的肝毒性。 LiverTox 网站和 HepaTox 网站等网络互动平台的 建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和 公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加 以运用。
药物性肝损伤诊治指南解读
2014全球首个关于DILI的临床指南颁布
2015中国首部DILI临床诊治指南颁布
背景


药品种类繁多
人口基数庞大


中草药保健品随意使用
公众及医务人员认知不足

缺乏规范符合中国国情的DILI指南
引起DILI药物


抗感染药物（含抗结核药物）
抗肿瘤药物