药物性肝病
药物性肝病76例病因和临床表现分析
中圈分类号
Ｒ．ｊ 文 献标识码 ７
Ｂ
文 章 编 号 ｌ０ ３ ｊ ２）２ Ｏ— ７８ ０ ８６ １ ｆ｛ ） ８０ １— ２ ０ ０
新 药 的 增 加 及 中 草 药 的 广 泛 应 用 导 致 药 物 性 肝 病 日益 增
（ １ ３ ． ） ， 功 能 复 常 慢 ． 均 （． ± ３ Ｏ 周 ． １． ± ６５ 周 肝 ６ 平 ４７ ． ） ２ ２ ２ 慢 性 药 物 性 肝 病 共 ９例 ， 础 病 诊 断 包 括 子 宫 肌 ．． 基 瘤 、 状 腺 功 能 亢 进 症 、 郁 症 、 尿 病 、 结 核 、 期 接 触 有 甲 抑 糖 肺 长
药物性 肝病 ７ 例病 因和临 床表 现分析 ６
江 苏省 常 州 市第三 人 民 医 院 Ｌ １ ０ １ 李夏 亭 柳龙 根 ２ ３０ ）
摘 要 目 的 探 讨 药物 性 肝 病 的 病 因和 临床 表 现 。方 法 对 ７ ６例 因药 物 性 肝 病 住 院 患 者 的 临 床 资料 进 行 调 查 分 析 。结 果 药物 性肝 病 病 因呈 多样 性 ， 中 ４ 其 ２倒 （ ｊ ） 抗 结植 药 所 致 ， 例 （ １ ８ ） 中 药 引 起 ， ２ 例 为 各 类 其 他 药物 所 致 。 （ ８ ５ ） 现 为 急性 ｊ ｊ 为 ） １ ． 为 余 ５ ６ ９例 ８ ． 表
１ ２ 诊 断 方 法 及 标 准 主要 根 据 用 药 史 、 常 规 、 功 能 、 ． 血 肝 肝
２ ３ 治 疗 临 床 一旦 确 诊 药 物 性 肝 病 ， 立 即 停 用 相 关 可 疑 ． 应 药物 ． 因原 发 病 严 重 而 不 能 完 全 停 药 ． 肝 功 能 损 伤 尚 不 十 分 且 严 重 者 ． 减 量 使 用 ． 时 积 极 予 以保 肝 治 疗 ． 中甘 利 欣 、 可 同 其 苦
药物性肝炎
□ □ □ □
结果 未做：√
□ □ □ □ □ □ □
□
□ □ □ □
RUCAM量表 – 1（D）
肝细胞损伤型评估项目
组Ⅰ和组Ⅱ计分 所有组Ⅰ和组Ⅱ的病因均能合理地排除 组Ⅰ的7种病因可排除 组Ⅰ的6或5种病因可排除 组Ⅰ可排除的病因不足5种 备择病因高度可能 6. 药物/草药的既往肝毒性 产品说明书上有肝毒性标注 肝毒性有报道，但说明书上未标注 未知
肝细胞损伤型评估项目
1. 从服用药物/草药至肝损伤发病的时间 5~90 d（再用药：1~15 d）
<5 d或>90 d（再用药s>15 d）
或：从停用药物/草药至肝损伤发病的时间 ≤15 d（慢代谢化学药物除外：>15 d） 2. 停用药物/草药后的ALT变化过程（ALT峰值和ULN的百 分数差） 8d内下降 ≥50% 30d内下降 ≥50% 无信息或继续用药 30d后下降 ≥50% 30d内下降 <50%或再次升高
分值
+2 +1
+1
+3 +2 0 0 -2
结果
□ □
□
□ □ □ □ □
RUCAM量表 – 1（B）
肝细胞损伤型评估项目
分值
3. 危险因素
饮酒（当前饮酒量：女性>20 g/d，男性>30 g/d）
+1
饮酒（当前饮酒量：女性≤20 g/d，男性≤30 g/d）
0
年龄 ≥55岁
+1
年龄 <55岁
分值
+2 +1 0 -2 -3
+2 +1 0
结果
□ □ □ □ □
□ □ □
416例药物性肝病临床分析
药 物 性 肝 病 （ ＩＤ） 是 指 在 使 用 某 种 或 几 种 药 物 后 ， ＤＬ 由药 物或 其 代 谢 产 物 引起 的肝 损 害 ，可 表 现 为 目前 所 知 的 任 何 类 型肝 病 ，以 急性 肝 损 伤 最 常 见 ，少 数 可发 生 威 胁 生 命 的
肝 功 能衰 竭 ，是 药物 毒 性 临 床 检测 和 防 治 的 重点 口 。为 此 需 通 过 多种 检 查 手 段 ，分 析 肝 损 伤 是 否 由肝 炎 病 毒 （ 括 甲 、 包
仅 有 乏 力 、恶 心 、食 欲 不 振 、上 腹 部 不 适 等 消 化 系 统 症 状 ， ２ 例 伴 有 发 热 、药 疹 、关 节 疼 痛 、浅 表 淋 巴 结 肿 大 等 症 状 ， ９ １ ２例较 重 者 合 并 黄 疸 ，其 中 ８ ６ ４例 发 病 前 有 肝 病 史 及 ＨＢ － ｓ 携 带 者 或 是 长 期 大 量 饮 酒 者 ，较 ＨＢ Ａ ａｇ ｓ ｇ阴性 、无 饮 酒 者 明显加 重 ，两 者 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 （ Ｐ＜ ０ ０ ） ２ ．５。 ４
２ ０ 年 １ 月 收 治 的 ４ ６例 药物 性 肝 病 分 析 如下 。 ０９ １ １ １ 资料 与 方 法 １ １ 一 般 资 料 ：本 组 ４ ６例 均 符 合 Ｄ Ｉ 的 诊 断 标 准 ＿ 。 ． １ ＩＤ ４ ｌ Ｉ 其 中男 １ ０ ，女 ２ ６例 ；年 龄 １ ～８ 岁 。多 在用 药 后 ４ ８ 例 ３ ２ ２ ～ ９ Ｏ天 出 现肝 功 能 异 常 ，９ Ｏ天 以 内 的 ３ ４例 占 ７ ，最 长 的 ２ ８
者２ Ｏ例 占４ ８ 。结论 药物性肝病女性、老年人居多，联合用药或用药前 ＨＢ Ａ ． ｓ ｇ阳性 、长期饮酒者肝损害较重 ，中药｝ ｊ
药物性肝病有哪些症状？
药物性肝病有哪些症状？*导读：本文向您详细介绍药物性肝病症状，尤其是药物性肝病的早期症状，药物性肝病有什么表现？得了药物性肝病会怎样？以及药物性肝病有哪些并发病症，药物性肝病还会引起哪些疾病等方面内容。
……*药物性肝病常见症状：肝脏病变弥漫、恶心、上腹不适、肝淤血、食欲减退、皮肤瘙痒、鼻子发黑、发烧、肝静脉病变*一、症状体征：有接受药物史，一般大都有食欲减退，上腹不适，恶心等消化道症状，肝炎型的临床表现似病毒性肝炎，有或无黄疸，肝内淤胆型的病人除有消化道症状外，皆有黄疸，皮肤瘙痒，尿色深黄色，粪色淡或陶土色，药物引起过敏反应所造成的肝损害，黄疸多在用药后2～4周出现，但也有在1～3天即可发生，反复用药可引起即刻反应，病人除表现黄疸外，尚可伴有发烧，皮疹，关节痛，肌肉痛等，肝可肿大，轻压痛;脾可肿大。
*二、诊断：药物性肝病的诊断可根据服药史，临床表现，血象，肝功能试验，肝活检以及停药后的效应作出综合诊断，药物性肝病的诊断标准归纳如下：1.用药后1～4周内出现肝损害表现，但也可于服药数月后才出现，少数的潜伏期可更长。
2.初发症状可有发热，皮疹，瘙痒等。
3.末梢血嗜酸细胞0.6。
4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。
5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。
6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。
7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。
具备上述第1条，再加2～7条中的任何两条，即可考虑为药物性肝病。
*以上是对于药物性肝病的症状方面内容的相关叙述，下面再看下药物性肝病并发症，药物性肝病还会引起哪些疾病呢？*药物性肝病常见并发症：黄疸、肝硬化、肝性脑病*一、并发症：淤胆伴炎症患者，可出现发热，畏寒，乏力，恶心，腹胀，随后出现黄疸及瘙痒，病情较重者，可有腹水，凝血障碍和出血，肝硬化，肝性脑病。
*温馨提示：以上就是对于药物性肝病症状，药物性肝病并发症方面内容的介绍，更多疾病相关资料请关注疾病库，或者在站内搜索“药物性肝病”可以了解更多，希望可以帮助到您！。
药物性肝病临床路径
药物性肝病临床路径一、药物性肝病临床路径标准住院流程（一）适用对象。
第一诊断为肝损伤，但已系统性地排除其他可能导致肝损伤的病因而诊断为药物性肝病（ICD:K71.1/K71.9）（二）诊断依据。
根据《2007 急性药物性肝损伤诊治建议》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）,2015版《药物性肝损伤诊疗指南》（中华医学会肝病分会药物性肝病学组）。
1. 临床表现：可具有非特异性的肝病相关症状的临床表现。
有时可出现肝外临床症状，如发热、皮疹等。
2.经血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等检查，明确存在急性、亚急性或慢性肝病。
3.患者有明确的用药史，且服药时间与肝病的发生有时间上的相关性。
4. 应用RUCAM因果关系评估量表评分≥6分，提示肝病“很可能”是由药物引起。
5.基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前药物性肝损伤的基本诊断策略。
需排除引起肝病的其他可能病因，如急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、隐源性肝硬化、急性胆囊炎、原发性胆汁淤积性胆管炎、肝脏小静脉闭塞症等。
（三）治疗方案的选择。
根据《药物与中毒性肝病，第2版》（上海科学技术出版社），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）,2015版《药物性肝损伤诊疗指南》（中华医学会肝病分会药物性肝病学组）。
内科治疗：1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。
应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。
2.支持治疗根据患者肝损伤严重程度，可酌情考虑予适当支持治疗。
3.药物治疗:（1）急性或亚急性肝衰竭等重型患者应尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。
成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），总疗程不低于3 d。
（2）糖皮质激素仅限于应用在超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的无禁忌证的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
48例药物性肝病临床特点回顾分析
２ ． 归 ５转
选 择我 院２ ０年 １ 至２ １年８ ０５ 月 ００ 月住 院确诊 的药 物性肝 病患者 ４ ８ 例 ，采用 回顾性 分析 的方法 进行 研究 。其 中男２ 例 ，女２ 例 ；年 龄 Ｏ ８
临床 表现多种多样 ，且缺乏特 异性的实验 室检查 ，所 以临床上易误诊
及漏 诊。现通过 回顾分析我 院４ 例药物性肝病 患者的临床特 点 ，为今 ８ 后 临床工作提供一定参考 。 １材 料与 方法
１ ． １一般资料
所 有 患 者 均 有 ＡＬ Ｔ、 ＡＳ Ｔ升 高 （ ０ ） ；ＡＬ 升 高 ４ 例 １ ％ ０ Ｐ ２
腔 内。 中西药 的协调 作 用使盆 腔炎 的症状 得 以迅速 缓解特 别是 疼痛 感 ，且疗 效 比单用 抗生 素要持 久 。且在安 全性 上没有 对肝 肾 引起重
大影 响。
据 也反 映 出这 种情 况 。且长 期抗 生素治 疗 也会带 来菌 群失 调等 其他
并发症 。中医认 为多 因经 期产 后胞 脉空虚 ，或 房事 不洁 或妇科 手术 创 伤及 体质 虚弱 ，湿热之邪 入 侵 ，停 滞 下焦 ，与瘀 血互结 ，而致病 情 缠 绵难愈 反复 发作 。 中药治 则清 热祛 湿 ，化 瘀止 痛 。方 中红藤 、
（３ ５ ４ ． ％）胆汁瘀积 型２３ ７ —个月肝 功恢复正 常 。１ （．８ ）胆汁瘀 例 ２ ￣ ０， ４
积型病情进行性 加重 ，发生肝性脑病 、肝功能衰竭死亡 。
３讨 论
肝脏在药物代谢 中起着重要作用 ，大多数药物在肝 内经过生物转化
药物性肝病90例临床诊治体会
药物性肝病90例临床诊治体会摘要目的：对90例药物性肝病患者进行临床分析，以提高临床医师对药物性肝病的认识。
方法：收治药物性肝病患者90例，采用回顾性调查，进行临床分析。
结果：引起该病的药物种14类涉及50余种，几乎包括临床各科用药。
治疗要点是立即停药，给予保肝治疗，经过治疗1个月以内症状消失、肝功能恢复正常63例，1～3个月肝功能恢复正常23例，4例3个月后胆红素恢复正常。
结论：药物性肝病发病率逐年上升，与药物种类不断增加有一定关系，尤其长期用药时，临床医师在用药过程中，尤其是新药，一定要严密观察，定期检测肝功能。
关键词药物性肝病临床分析诊断治疗肝脏在药物代谢中起着重要作用，大多数药物在肝脏经过生物转化为水溶性化合物，从尿或胆汁中排出。
由于药物及其代谢产物引起的肝脏损害，称为药物性肝病（dild）。
目前已知有多种药物可引起肝损害，临床分为肝细胞损伤型，胆汁瘀积型和混合型[1]。
dild国内现行通用诊断标准[2]：①用药后1周内（或更长时间）出现肝内瘀胆或肝细胞损害的临床表现；②初发症状主要为发热、皮疹、瘙痒等肝外表现；③发病初期，外周血嗜酸性粒细胞增高（>6%）或白细胞增多；④淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性；⑤各型病毒性肝炎的血清学标志均阴性。
并排除其他引起肝功能异常的因素；⑥偶然再次给药又发生肝损害；⑦有肝内胆汁瘀积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象。
凡具备上述第1项，加上2～7项中的任何2项，即可诊断为药物性肝病。
本研究中90例病例均符合上述诊断标准。
2006～2012年收治药物性肝病患者90例，现将临床诊治资料总结报告如下。
资料与方法本组患者90例，均有一种或多种慢性病。
其中男42例，女48例，年龄19～77岁，平均48岁。
基础疾病：①高血压病；②高脂血症；③糖尿病；④冠状动脉粥样硬化性心脏病；⑤继发性肺结核，慢性阻塞性肺病；⑥脑血管疾病及其后遗症；⑦失眠症、精神抑郁症；⑧风湿免疫性骨关节炎；⑨头及骨外伤。
药物性肝病总结
药物性肝病部分总结（在2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病指南基础上又检索了近几年的文章，微调了一些内容，肯定有不当之处，请多多指正。
）一．DILI 的临床分型和表现：（一）、临床分型：1. 固有型和特异质型：是基于发病机制的分型。
固有型DILI也可称为中毒型，具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。
固有型DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。
特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化[1-5]。
多种药物可引起IDILI [1-5] 。
IDILI 又可分为免疫特异质性（过敏性）DILI 和遗传特异质性（代谢性）DILI。
免疫特异质性DILI 有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6 周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。
遗传特异质性又称代谢特异质性，常为药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。
起病缓慢（最晚可达1年左右），通常无免疫反应特征，再次用药未必快速导致肝损伤[1-7] 。
2. 急性DILI 和慢性DILI 是基于病程的分型。
慢性DILI 定义为：DILI 发生6 个月后，血清ALT、AST、ALP 及TBil 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
3. 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。
1989年，国际医学科学组织理事会（CIOMS）将药物性肝损害分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。
后由美国食品药品监督管理局药物肝毒性委员会修订，三型诊断标准如下[8-9] ：（1）肝细胞损伤型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。
药物性肝病诊断和治疗
药物性肝病的诊断和治疗【摘要】肝脏是药物在体内代谢的重要器官，但药物及其代谢产物又可影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的损害。
药物性肝病是指在药物治疗过程中肝脏受药物本身、代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病。
目前所使用的药物中，据报道有1000[2]多种药物能产生肝损伤，在全球所有药物不良反应中，药物性肝病发生率为3%～9%[3]，占所有黄疸住院病例的2%～5%，占成人“急性肝炎”住院病例的10%，药物性肝衰占所有急性肝衰病人的10%～52%[4]。
但由于药物性肝病临床和病理变化复杂，临床表现与实验室检查缺乏特异性，易被误诊[5]。
现对药物性肝病的诊断要点与治疗原则进行归纳、总结如下。
1诊断1.1危险因素药物性肝病的发生受个体差异的影响，其中包括遗传性和获得性因素，诊断时应予以考虑[6]。
遗传性因素包括细胞色素p450酶的缺陷、乙酰化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽s-转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等，使某些药物对药物的敏感性增加，易于出现药物性肝损。
获得性因素包括年龄（>60岁可能易促进异烟肼、呋喃坦丁引起的肝损，儿童易于出现丙戊酸及水杨酸盐引起的肝损）、性别（女性易出现甲基多巴和呋喃坦丁引起的肝损，男性更易患硫唑嘌呤诱导的肝损）、营养状态（肥胖促进氟烷引起的肝毒性，营养不良和禁食易于引起扑热息痛肝损）、怀孕（大多数四环素诱导的肝病出现在静脉使用四环素的孕妇）等。
此外，有过敏体质或有药物过敏史的患者及有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱的患者均可增加机体对药物毒性的易患性。
这些因素在诊断药物性肝病时也应考虑。
1.2诊断要素目前尚无确切的诊断方法及特异性实验诊断，现有的诊断标准仅供临床医师参考，详细询问病史是关键，需仔细了解：（1）患者发病前3个月使用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物；（2）原来有无肝病、有无病毒性肝炎及其他肝病；（3）原发病是否可能累及肝脏；（4）有无药物过敏史及过敏性疾病史。
药物性肝炎护理常规
药物性肝炎护理常规药物性肝炎（druginｄucedliverdisease）简称药肝，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。
根据发病机制不同药源性肝病可分为中毒性肝损害：是药物或其代谢产物直接损害肝脏；变态反应性肝损害：为药物半抗原与肝细胞中的大分子物质结合形成半抗原-载体复合物而获得抗原性，引起药物变态反应，产生免疫性肝损害。
【临床表现】有些药物引起的肝损害以肝细胞坏死为主，其临床表现类似于病毒性肝炎，如恶心、呕吐、纳差、黄疸、肝区疼痛，肝大，ALT、AST 明显增高，凝血酶原时间延长；严重者可致暴发性肝衰竭。
如异烟肼、氟烷和扑热息痛。
【治疗原则】立即停用与肝损害有关或可疑的药物，同时采用保肝、降酶、退黄治疗，并根据引起肝脏中毒的具体药物种类应用对症的解毒药物。
【护理措施】1、用药护理：服药期间应密切观察病人的食欲、皮肤、巩膜及大小便情况，用药剂量不宜过大，不能自行增减病人的用药剂量，告知病人不要道听途说自行买药服用。
应立即停止使用并且避免再次使用可能肝损害有关或可疑的药物，防止加重肝损害。
2、心理护理：药物性肝炎病人由于起病急、病情较重、病程较长，且临床表现与急性病毒性肝炎很像，如果不注意询问病人用药情况容易误诊为病毒性肝炎，从而导致病人出现紧张、焦虑、自卑等不良情绪，进一步加重疲乏等不适，对健康极为不利。
故应指导病人保持豁达、乐观的心情，增强战胜疾病的信心，并且告诉病人及其家属药物性肝炎与病毒性肝炎不同，鼓励病人不要自卑，不必刻意回避周围人员，应该与周围人群进行正常的交往。
3、给予病人清淡、易消化、富含维生素的饮食，适当增加蛋白质摄入，注意调节饮食的色、香、味，保证营养摄入。
4、烟草中含有多种有害物质，可损害肝功能，抑制肝细胞的生成和修复，乙醇中的杂醇油和亚硝胺可以使脂肪变性和致癌，因此，药物性肝炎的病人应戒烟和禁酒。
5、发病期病人应卧床休息，减少活动，以减轻肝脏负担，缓解肝脏淤血，有利于肝细胞修复。
药物性肝病102例临床分析
ｃｂ ｃｏ ｏ ａ ｔｒ
ｏｉｎｅｔ ｎａ ｎ １４ａｙ ｔｍａＪ ｔｊＣＳｉ ７ ｒｉｆｃｉ ｍｏｇ３ ９ ｓｍｐｏ ｔ Ｓｂｅｔ ｎｌ ｏ ｃ ／
当于在 自然环境 中 ２ ｈ的暴 露量 ， ４ ］与传统¨ Ｃ方 法相 比， 减
少 了患者 同位素负荷量及放射性损 害 ， 大大减 少了对环境 的
本 组 ２ ６例 反 复 慢 性 腹 痛 患 儿 中 Ｈｐ阳性 １ ５ ， 出 １ ３例 检
率 ６． Ｏ ， ２ ５ 对照组 Ｈｐ阳性检 出率 ｌ ． Ｏ ， ５ ６ 二组 比较差异 有显著性意义 （ 一４ ． ５Ｐ＜０ ０ ） ２４ ， ． １ 。两组 ２ ５岁 Ｈｐ阳 ～
现 ， 痛 组 三 个 年 龄 段 患 儿 Ｈｐ检 出率 相 近 （ Ｏ Ｏ ）提 示 腹 Ｐ＞ ． ５ ，
Ｅｐ ｅ ｏｉｙ ｏ ｌ ｏ ａ ｔ ｒ Ｐ ｌｒ ｉｆｃｉｎ（ ］ ｉ ｍｉｌ ｆ Ｈｅｉ ｂ ｃｏ ｙｏ ｉ ｎ ｅ ｔ ｄ ｇ ｅ ｏ Ｊ．
Ｇａ ｔｏ ｎ ｅｄＣ１ ｅ ｈＡｍ ， ９ ３ ２ （ ） ７ ． ＆ ｓｒ ｅ ｔｒ ｉ Ｎｏ ｔ ｎ １ ９ ， ２ １ ： ３８
２ Ｂ ｅ ｋ ｒＵ ｌ ｏ ａ ｔ ｒＰｙｏ ｉａｓ ｃａｅ ａ ｔｏ ａ ｃｅ ａ ｉｅ ｓ ｌｃ ｅ Ｈｅｉ ｂ ｃｏ ｌｒ－ｓ ｏ ｉｔｄ ｇ ｓｒ ｄ ｏ ｌｎ ｌｄ ｓａ ｅ ｃ
ｉ ｈｌｈ ｏ ［ ］ Ｓ ｕ ｈ Ｍｅ ， ９ ７ ９ （ ） ５ ０ ５ ６ ｎ ｃ ｉ ｏ ｄ Ｊ ． ｏ ｔ ｄＪ １ ９ ， ０ ６ ： ７ － ７ ． ｄ
药物性肝病疾病诊疗精要
药物性肝病疾病诊疗精要药物性肝病（druginducedliverdisease，DILI）是指药物或其代谢产物引起的肝损害。
药物引起的肝损害主要表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、肝细胞内微脂滴沉积，并可演变为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化等。
目前发现近1000种药物与肝损伤有关，其中包括中草药。
随着药物应用的不断增加，医源性肝毒性已成为中毒性肝损害的一个重要因素。
据报道，在因急性肝损害而住院的病例中，药物致病者占2%～9%，50岁以上药物致病者可达40%以上。
估计每100例接受药物治疗的患者中，约有1例在住院期间发生DILI。
在暴发性肝衰竭病例中，药物所致者达25%以上，其病死率达50%以上。
目前，虽然药物性肝损害的发病率越来越引起人们的重视，但与其严重性相比较，仍处于被低估的状态。
一、病因（一）药物在肝脏中的代谢肝脏是药物在体内代谢的最主要场所，药物在肝脏内经过一系列药物代谢酶的作用，经过生物转化后排出体外。
因此，肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效并可产生不良反应，同时药物及其代谢产物也可造成肝脏损害。
药物依赖药物代谢酶的作用，经过氧化、还原、水解及结合等途径转化为具有极性的代谢物质，这一过程称为生物转化。
药物代谢酶是光面内质网内一组混合功能性氧化酶，包括细胞色素P450I、Ⅱ、Ⅲ，单胺氧化酶，细胞色素C还原酶及胞质中的辅酶Ⅱ（还原型NADPH）。
药物在肝内进行的生物转化过程分为两个阶段，分别称为I相反应和Ⅱ相反应。
1.I相反应I相反应包括氧化、还原和水解3种途径，其中以氧化反应最为重要，其次为还原和水解反应。
多数药物的第I相反应在肝细胞表面内质网进行，经过表面内质网上微粒体内一系列药物代谢酶的作用，使非极化脂溶性化合物产生带氧的极性基团，如羟基（一SH）、羧基（一COOH）、氨基（一NH）等，从而提高其水溶性，羟化不稳定产物，使其进一步分解。
一般药物经过第工相的氧化、还原或水解后变为极性和水溶性较高而活性较低的中间代谢产物，为第2阶段提供可被药酶作用的合适底物。
药物性肝病的临床分析
移酶（ Ｔ）血清总胆 红素 （ ＢＬ 分 别升 高或同时升高 ， ＡＳ 、 Ｔ Ｉ） 外周 血嗜酸
收稿 日 ：０ １０ — ３ 期 ２ １ － ２ ２
编辑， 杨倩
１ ６ 胃痛辨 证 治疗 效 果 观 察 ０例
李永 昌
（ 四川 省 彭 山县 观 音 镇 卫 生 院 ， 川 彭 山 四 胃痛病名始见于《 黄帝内经》 是 指剑突下 ， ， 胃脘 部发生疼痛的病 证 ， 内科常见病 、 是 多发病【 Ｉ ］ 。古人有这样 的记载 ， 胃病胀满 ， 日 如“ 五 ６０ ６ ２ ８ ４）
１６ 胃痛患者诊断符合 《 ０例 中医内科临床治疗学》 胃
痛 诊断标 准。其 中男性 ５ ９例 ， 女性 ４ ７例 ； 年龄 ２ ～ ５岁 ， ６７ 平均 （ １ ４±
“ 为主要临床表现 ， 满” 其辩证治疗应辨明虚实 、 寒热 、 气血 、 脏腑 、 急
缓。以虚实为先 ， 立足于一个 “ ”“ 通 ，通则不痛” 调气 以和血 、 ， 调血以 和气。虚者助之使通 ， 实者祛邪导滞。本文回顾分析我科 ２０ ０ ８年 ５
临床资料 ， 取得 了较好 的疗效 ， 现将 结果 报告如下 。
１资 料 与 方 法
少腹腰脊痛 ” 《 （ 索问 ・ 标本病 传论》 ， 胃病者 ， ）“ 腹膜 胀 ， 胃脘 当心而
痛” 《 （ 灵枢 ・ 邪气脏腑病形》 ， ）指出了 胃病是以 胃脘部 的“ ” “ 、 痛 、 胀”
１ 一般资料 ． １
既往史 、 用药史 、 Ｉ 临床表现 、 实验 室检查 、 部 Ｂ超结果 以及 治疗和 腹
出院 时 情况 综 和分 析 。
近年来 ， 各种药物引起 肝损 害的报告屡见不鲜 ， 特别是抗结核药
药物性肝病
HIV/艾滋病 过敏反应增加 肾功能减退 合并用药 增加肝毒性、纤维化 异烟肼、磺胺
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
二、肝脏如何处理化学物质
肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
药物的代谢转化
• I相反应
等。用药史的定位时间不得小于6个月
过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）
临床表现：
肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、
黄疸，等
可有发热
可有皮疹：典型和非典型的药物疹
重型肝炎的表现
其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应
辅助检查：
肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验
“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发
2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积
P450诱导剂（药）
P450抑制剂（药）
“增毒 ”CYP450
药物毒性更强
药物毒性减弱
P450诱导剂（药）
P450抑制剂（药）
“减毒 ”CYP450
药物性肝病诊疗常规
药物性肝病诊疗常规【概述】药物性肝病（drug induced liver disease）是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害。
可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药物性肝病。
其表现与其他各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。
【诊断标准】1.有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5-90天内，有特异质反应者潜伏期可<5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损伤的潜伏期可>90天。
停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30天。
2.有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT在8天内下降>50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180天内下降≥50%。
3.必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。
4.再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。
符合以上诊断标准的1+2+3，或前三项中2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤。
【纳入标准】⒈第一诊断必须符合ICD-10：K71.601/K71.901药物性肝病的疾病编码。
2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
【排除标准】1.合并严重心、肺、肝、肾等其他脏器基础疾病者。
2.出现严重并发症者：如重症肝炎、肝性脑病等。
3.合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化等其他引起肝损伤的原因。
4.其它不符合纳入标准者。
【治疗常规】1.治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物。
2.误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以促进其排泄和清除。
药物性肝病
药物性 15-25％
50% 死亡
因黄疸住院的病人中有2％～5％是由于药物引起的. 近年来随着各种新药的广泛应用以及多种药物的联合 应用增多，药物性肝病的发病率逐年增高。
上海中山医院2000年－2005年ADILD调查
急性药物性肝病构成比呈逐年上升趋势
急性药物性肝病/急性肝损（%）
30 25 20 15 10
氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸
其他药物反 交叉过敏反应 应
异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
合并用药 异烟肼、磺胺
对乙酰氨基酚
药物性肝病的易患因素
因素 影响
举例
酗酒 肥胖
肝毒性阈值降低， 发生率增加，预后 差 增加发生率
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
中山医院急性药物性肝损临床调查
药物分类
例数
发生率（％）
中草药
35
抗肿瘤药
23
激素类药
21
心血管药
15
解热镇痛药
13
抗生素
12
抗结核药
9
免疫抑制剂
7
抗真菌药
5
镇静及抗精神病药
5
其他
5
总计
150
23.3 15.3 14.0 10.0 8.7 8.0 6.0 4.7 3.3 3.3 3.3 100
病因与发病机制
特异体质性药物性肝损特征
过敏性（免疫性）
代谢性
发生机制
发病时间 过敏反应 (发疹、发热等) 刺激试验
新抗原形成免疫反应 性 1～ 5周
代谢酶等的遗传多态性 肝毒性代谢产物增加 多变（1周 ～ 1年）
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UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶。 Gilbert，Crigler-Najjar综合征，均是UGTIAI基因异常、结合障碍而形 成黄疸。
NAT（N-乙酰基转移酶） NAT2活性低下，异烟肼肝损发生率高，有重 症化倾向。
药物性肝病
药物性肝病背景
药物性肝病易感性：可以在以往没有肝病史的健康者， 更容易发生在原来就有严重肝病的病人。
药物性肝病表现：与人类所有的自然发生的肝脏疾病 相似。一种药物可以引起不同表现，几种药物也可以 引起相同表现
药物性肝病流行病学
800种以上的药物和化学毒素可引起明确的药物性肝病 草药同样可以导致严重的药物性肝病。（40％） 药物引起的肝病或肝毒性占各种肝病的10%。 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略； 亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物
（奥美拉唑诱导P450-I A 酶,在前致癌物生物转化中可能增加危险性）
* 二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作用
时间延长。
（红霉素、酮康唑能竞争性结合P450-Ⅲ-A酶位点，同时应用时环孢素的血药 浓度水平将上升）
2相药酶—结合反应酶
* 2相药酶的主要作用为结合反应，为1相代谢产物提供葡萄 糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 * 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸
雌激素
酮康唑
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯 氟西林
发生率（1/100,000例病人)
200-2000 10-25 5-50 1-10
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特 0.5-3 比萘酚、双氯西林
米诺环素
0.1-1
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
中山医院急性药物性肝损临床调查
性肝病更多见
流行病学
国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例 的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
流行病学
一般人群中10％、老年人群中30～40％的肝炎为药物性肝损害
药物性肝损害所占比例（一般人群）
药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
药物性肝损害 10％
药物分类
例数
发生率（％）
中草药
35
抗肿瘤药
23
激素类药
21
心血管药
15
解பைடு நூலகம்镇痛药
13
抗生素
12
抗结核药
9
免疫抑制剂
7
抗真菌药
5
镇静及抗精神病药
5
其他
5
总计
150
23.3 15.3 14.0 10.0 8.7 8.0 6.0 4.7 3.3 3.3 3.3 100
病因与发病机制
一、肝脏的药物代谢
肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。 不是“灭活”或“解毒”而是“处理”？
2004 23.9%
2005 24.0%
药物性肝病流行病学
每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万；
引起肝脏损害的药物最常见的有：抗生素（包括抗真 菌药）、降血糖类药 、抗甲亢药、镇静、抗惊厥药， 非甾体类抗炎药(NSAID) 、抗结核类 、抗肿瘤药
几种药物引起肝病的发生率
药物
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较, AUC可提高10～100倍。
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
* CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。 * 通过增强P450酶系统，导致毒性代谢产物增加。
（乙醇、异烟肼能诱导P450-ⅡE1酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产 物，因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性）
药物性肝损害机制
中毒性：
可预测， 直接，间接， 剂量依赖，可复制
特异体质性：
不可预测性， 非剂量依赖，不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂
* 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物
* 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）
活性代谢产物
排除
谷胱甘肽-S-转移酶, 环氧化酶
第二相反应 葡萄糖醛酶
非免疫机制
（结合）
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
坏死/凋亡
免疫机制
适应
排泄
活性代谢产物的核心作用
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
* CYP450是参与药物代谢和产生毒性代谢产物的主要酶类 *与药物代谢关系比较密切的是3组：P450 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ
、
斑蝥
无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市
药物肝脏代谢过程 I 相反应(代谢)：氧化、还原、水解（非极性→极性） II相反应（生物转化）：结合（与供体）→水溶性 III相反应：分泌（分子量>200） 胆汁
肝脏的药物代谢
脂溶性药物
药物的肝毒性机制
第一相反应
（氧化、还 原）
P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
药物
P450
安全代谢途径 第1、2和3相
CYP1A, CYP2C, CYP2D, CYP2E 和 CYP3A * CYP450具有遗传多态性. * 多态性是一种单基因性状，CYP450酶特异性基因发生改变（点突变、缺失
、插入），与药物代谢酶活性密切相关 由于遗传多态性，药物代谢表型不同 EM：强(正常)代谢型（extensive) PM：弱(慢)代谢型(poor metabolizer) IM：中间代谢型(intermediate) UM：超快代谢型(ultra rapid)
上海中山医院2000年－2005年ADILD调查
急性药物性肝病构成比呈逐年上升趋势
急性药物性肝病/急性肝损（%）
30 25 20 15 10
5 0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
住院诊断
急性药物性肝病/急性肝损伤 （%）
2000 7.1%
2001 10.2%
2002 15.8%
2003 22.1%
药物性肝损害 30－40％
其它肝炎 90％
其它肝炎 60－70％
流行病学
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引 起，病死率高达50％
药物性 15-25％
50% 死亡
因黄疸住院的病人中有2％～5％是由于药物引起的. 近年来随着各种新药的广泛应用以及多种药物的联合 应用增多，药物性肝病的发病率逐年增高。