药物性肝损伤88092ppt课件
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药物性肝损伤指南医学PPT
排除其他原因引起的肝 损伤。
评估方法
01
02
03
04
详细询问用药史
了解患者使用的药物种类、剂 量、使用时间等，以评估药物
与肝损伤的关联性。
肝功能检查
包括转氨酶、胆红素、白蛋白 等指标，以评估肝脏损伤程度
。
影像学检查
如超声、CT或MRI等，有助 于了解肝脏形态和结构。
病理学检查
对于病因不明或严重肝损伤患 者，可能需要通过肝穿刺活检
的研发、生产和销售。
强化监管力度
加强对药品市场的监管，确保药品 质量和安全。
落实责任追究
对于因药品质量问题导致的肝损伤 事件，应追究相关责任人的法律责 任。
药物性肝损伤的科研
05
进展与展望
科研现状
药物性肝损伤的流行病学研究
01
通过对不同地区和人群的药物性肝损伤发生情况进行调查，了
解其流行病学特征。
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的治疗与管理 • 药物性肝损伤的预防与控制 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
药物性肝损伤概述
01
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
直接毒性
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
免疫介导
药物作为半抗原与体内蛋 白质结合，形成全抗原， 引发免疫反应导致肝损伤。
代谢异常
药物干扰肝细胞正常代谢， 导致能量生成不足和毒性 代谢产物的积累。
药物性肝损伤PPT课件
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
病理生理
药物性肝损伤的病理生理过程包括肝 细胞的坏死、炎症、纤维化等，最终 可能导致肝硬化或肝功能衰竭。
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
肝区疼痛
右上腹或中上腹疼痛，可放射至 肩背部。
黄疸
皮肤、巩膜发黄，尿液颜色变深 。
实验室检查
肝功能异常
谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨 酶（AST）等指标升高。
总胆红素升高
直接胆红素和间接胆红素均升 高。
白蛋白降低
合成功能受损。
凝血功能异常
凝血酶原时间延长，凝血酶原 活动度降低。
实验室检查
肝功能异常
慎重使用药物
在使用任何药物前，应仔细阅读说明 书，了解药物的副作用和禁忌症。
定期监测肝功能
长期用药的患者应定期进行肝功能检 查，以便及时发现肝损伤。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例二：长期用药导致的肝损伤
要点一
总结词
要点二
详细描述
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例三：联合用药的肝毒性风险
药物性肝损PPT课件
药物性肝损害的防治
感染科
1
探讨药物不良事件必要性
威胁患者用药后的生命 安全问题（安徽华源 “欣弗”、齐二药“亮 菌甲素”、完达山“刺 五加”）
临床医生执业过程中可 能遇到的职业风险问题
制药企业可能蒙受巨大 经济损失的问题
药物监督机构重点关注 的药品安全问题
2
药物性肝损害定义 定义
肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药 物及毒物引起的肝损害是较为常见的。
Maria量化诊断标准（《Hepatology》1997）
29
诊断
2007年在上海中华医学会制定了中国标准。
病因
患者比例 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
45 25
26 18
35 25
28 18
31 13
北京
上海
广州
成都
南京
40 总体平均 35
30
25
20
肿瘤内科 肿瘤外科 总体平均
15
10
5
0
20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤
12
初步研究
N＝105
易引起肝损害的化疗药物
13
仅有ALP>正常上限2倍 或 ≤2
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 2~5
20
药物种类 例数
中草药
72
抗肿瘤药
47
抗细菌药物 31
抗甲状腺药 18
抗结核药
15
抗高血压药 14调脂药来自10精神类药10
降糖药
9
减肥美容药 7
抗真菌药
7
激素
7
解热镇痛剂 6
免疫抑制剂 5
感染科
1
探讨药物不良事件必要性
威胁患者用药后的生命 安全问题（安徽华源 “欣弗”、齐二药“亮 菌甲素”、完达山“刺 五加”）
临床医生执业过程中可 能遇到的职业风险问题
制药企业可能蒙受巨大 经济损失的问题
药物监督机构重点关注 的药品安全问题
2
药物性肝损害定义 定义
肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药 物及毒物引起的肝损害是较为常见的。
Maria量化诊断标准（《Hepatology》1997）
29
诊断
2007年在上海中华医学会制定了中国标准。
病因
患者比例 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
45 25
26 18
35 25
28 18
31 13
北京
上海
广州
成都
南京
40 总体平均 35
30
25
20
肿瘤内科 肿瘤外科 总体平均
15
10
5
0
20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤
12
初步研究
N＝105
易引起肝损害的化疗药物
13
仅有ALP>正常上限2倍 或 ≤2
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 2~5
20
药物种类 例数
中草药
72
抗肿瘤药
47
抗细菌药物 31
抗甲状腺药 18
抗结核药
15
抗高血压药 14调脂药来自10精神类药10
降糖药
9
减肥美容药 7
抗真菌药
7
激素
7
解热镇痛剂 6
免疫抑制剂 5
药物性肝损伤 最全PPT课件
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
可编辑课件PPT
18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
可编辑课件PPT
15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
可编辑课件PPT
16
药物性肝损伤的机制
可编辑课件PPT
17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
可编辑课件PPT
10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
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18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
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16
药物性肝损伤的机制
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17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
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10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
药物性肝损伤.ppt
• 轻中重度黄疸分类：
候金林, 黄疸的鉴别诊断
治疗
立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性 肝病的药物。如果患者因某种疾病而不能停用药物 或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时 给予适当的保肝药。
根据肝损伤类型给与相应机制的药物及不同作用机
制的药物，做到早期、足量、足疗程 多重机制。例如
胆红素升高是胆汁淤积常见表现 的临床特征
• 胆汁淤积时，胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起 血清胆红素升高，并使巩膜、粘膜及皮肤呈黄色导致“黄疸”。
• 胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、 脂肪泻等。
• 其中最主要的临床表现为黄疸，即“胆红素升高”。
• 血清总胆红素>34umol/L(2mg)称为现行黄疸 • 血清总胆红素17.1-34umol/L之间为隐性黄疸
ALT和AKP〉2XULN或ALT/AKP介于2-5之间
什么是药物性肝损伤
按作用机 制
作用机制
中毒性肝损 伤
产生肝损伤 与剂量相关
的成分
性
药物及其代 有，可预测 谢产物的直 接损伤
特异质性肝 损伤
药物半抗原 无，不可预 与肝内特异 测 蛋白质结合 成抗原激活 免疫系统
什么是药物性肝损伤
肿瘤科现在使用的毒性评价标准NCI CTC 3.0
肿瘤专科药物性肝损伤
目录
什么是药物性肝损伤 可以引起药物性肝损伤的药物 治疗
诊断
什么是药物性肝损伤
药物性肝损害(DILI): Drug Induced Liver injury,由于药物或其代谢产物引起的肝脏损 害，叫做药物性肝损害，是一种常见的肝病
按照受累部位分三型：1 肝细胞损伤型 ALT〉 2XULN或ALT/AKP≥5；2 胆汁淤积型 AKP〉 2XULN或ALT/AKP≤2 ；3 混合型
候金林, 黄疸的鉴别诊断
治疗
立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性 肝病的药物。如果患者因某种疾病而不能停用药物 或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时 给予适当的保肝药。
根据肝损伤类型给与相应机制的药物及不同作用机
制的药物，做到早期、足量、足疗程 多重机制。例如
胆红素升高是胆汁淤积常见表现 的临床特征
• 胆汁淤积时，胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起 血清胆红素升高，并使巩膜、粘膜及皮肤呈黄色导致“黄疸”。
• 胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、 脂肪泻等。
• 其中最主要的临床表现为黄疸，即“胆红素升高”。
• 血清总胆红素>34umol/L(2mg)称为现行黄疸 • 血清总胆红素17.1-34umol/L之间为隐性黄疸
ALT和AKP〉2XULN或ALT/AKP介于2-5之间
什么是药物性肝损伤
按作用机 制
作用机制
中毒性肝损 伤
产生肝损伤 与剂量相关
的成分
性
药物及其代 有，可预测 谢产物的直 接损伤
特异质性肝 损伤
药物半抗原 无，不可预 与肝内特异 测 蛋白质结合 成抗原激活 免疫系统
什么是药物性肝损伤
肿瘤科现在使用的毒性评价标准NCI CTC 3.0
肿瘤专科药物性肝损伤
目录
什么是药物性肝损伤 可以引起药物性肝损伤的药物 治疗
诊断
什么是药物性肝损伤
药物性肝损害(DILI): Drug Induced Liver injury,由于药物或其代谢产物引起的肝脏损 害，叫做药物性肝损害，是一种常见的肝病
按照受累部位分三型：1 肝细胞损伤型 ALT〉 2XULN或ALT/AKP≥5；2 胆汁淤积型 AKP〉 2XULN或ALT/AKP≤2 ；3 混合型
药物性肝损伤PPT课件
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019/8/20
＞10g引起肝功能衰竭；
2019/8/20
9
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
2019/8/20
10
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞
抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。
非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示， 高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更 高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
2019/8/20
11
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性 肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发 生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒 （HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的 风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响 HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病 与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
药物性肝损害PPT课件
4
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用
药物性肝损伤PPT课件
胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
16 混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；或2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤-DILI
➢九、治疗：
1. 支持疗法：
✓
卧床休息
✓
摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
✓
补充多种维生素
2. 药物治疗
✓
“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等
✓
促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等
10
163
1.74
11
抗肿瘤药
662
7.07
5
抗癫痫药
98
1.05
12
甲亢用药
383
4.09
6
免疫抑制剂
341
3.65
7
10
姚飞，汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.
药物性胆汁淤积
➢五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况
11
药物性肝损伤-DILI
➢ 二、临床表现：
包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状，还经常表现 为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适，类似于急性胆管炎。
急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复，有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积 可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病，瘙痒可能是患者就医的主要原因。
18
药物性胆汁淤积
其它肝炎 90％
5
其它肝炎 60％
5
• 美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死
率高达50％
药物性暴发性肝功
能衰竭
药物性25％
死亡 50%
6
16 混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；或2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤-DILI
➢九、治疗：
1. 支持疗法：
✓
卧床休息
✓
摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
✓
补充多种维生素
2. 药物治疗
✓
“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等
✓
促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等
10
163
1.74
11
抗肿瘤药
662
7.07
5
抗癫痫药
98
1.05
12
甲亢用药
383
4.09
6
免疫抑制剂
341
3.65
7
10
姚飞，汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.
药物性胆汁淤积
➢五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况
11
药物性肝损伤-DILI
➢ 二、临床表现：
包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状，还经常表现 为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适，类似于急性胆管炎。
急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复，有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积 可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病，瘙痒可能是患者就医的主要原因。
18
药物性胆汁淤积
其它肝炎 90％
5
其它肝炎 60％
5
• 美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死
率高达50％
药物性暴发性肝功
能衰竭
药物性25％
死亡 50%
6
药物性肝损害演示ppt课件
病因治疗
针对导致肝硬化的病因进行治 疗，如抗病毒、戒酒等。
抗纤维化治疗
采用抗纤维化药物，延缓肝硬 化进程。
并发症处理
对肝硬化并发症如腹水、消化 道出血等进行积极治疗。
其他并发症预防与处理
肾功能损害预防
注意药物对肾脏的影响，避免使用肾毒性药 物。
神经系统损害预防
关注药物对神经系统的影响，及时调整用药 方案。
药物性肝损害
汇报人：XXX 2024-01-19
目 录
• 药物性肝损害概述 • 药物性肝损害危险因素 • 诊断方法与标准 • 治疗原则与措施 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
药物性肝损害概述
定义与发病机制
药物性肝损害定义
药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。这种损害可以是药物直接毒性作用，也可以是药物引起 的过敏反应。
发病机制
药物性肝损害的发病机制复杂，包括药物直接毒性、药物代谢异常、免疫介导反应等。某些药物或其代谢产物可 直接损伤肝细胞，导致细胞坏死或凋亡；另一些药物可引起肝脏代谢异常，如胆汁淤积、脂肪变性等；还有一些 药物可引起免疫介导的肝脏损害，如自身免疫性肝炎。
流行病学特点
发病率
药物性肝损害在人群中的发病率 较高，但具体发病率因不同药物
立即停用
一旦确诊或怀疑药物性肝损害，应立即停用相关 或可疑药物。
避免再次使用
对于已知会引起肝损害的药物，患者应避免再次 使用。
谨慎用药
在必须使用药物治疗时，应谨慎选择肝毒性较小 的药物，并密切监测肝功能。
保肝降酶治疗及营养支持
保肝降酶治疗
根据病情严重程度，可选用适当的保肝降酶药物，如甘草酸制剂、还原型谷胱甘 肽等，以减轻肝脏炎症和坏死。
针对导致肝硬化的病因进行治 疗，如抗病毒、戒酒等。
抗纤维化治疗
采用抗纤维化药物，延缓肝硬 化进程。
并发症处理
对肝硬化并发症如腹水、消化 道出血等进行积极治疗。
其他并发症预防与处理
肾功能损害预防
注意药物对肾脏的影响，避免使用肾毒性药 物。
神经系统损害预防
关注药物对神经系统的影响，及时调整用药 方案。
药物性肝损害
汇报人：XXX 2024-01-19
目 录
• 药物性肝损害概述 • 药物性肝损害危险因素 • 诊断方法与标准 • 治疗原则与措施 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
药物性肝损害概述
定义与发病机制
药物性肝损害定义
药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。这种损害可以是药物直接毒性作用，也可以是药物引起 的过敏反应。
发病机制
药物性肝损害的发病机制复杂，包括药物直接毒性、药物代谢异常、免疫介导反应等。某些药物或其代谢产物可 直接损伤肝细胞，导致细胞坏死或凋亡；另一些药物可引起肝脏代谢异常，如胆汁淤积、脂肪变性等；还有一些 药物可引起免疫介导的肝脏损害，如自身免疫性肝炎。
流行病学特点
发病率
药物性肝损害在人群中的发病率 较高，但具体发病率因不同药物
立即停用
一旦确诊或怀疑药物性肝损害，应立即停用相关 或可疑药物。
避免再次使用
对于已知会引起肝损害的药物，患者应避免再次 使用。
谨慎用药
在必须使用药物治疗时，应谨慎选择肝毒性较小 的药物，并密切监测肝功能。
保肝降酶治疗及营养支持
保肝降酶治疗
根据病情严重程度，可选用适当的保肝降酶药物，如甘草酸制剂、还原型谷胱甘 肽等，以减轻肝脏炎症和坏死。
药物性肝损害PPT课件
药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总
发生率达到3-9%
7 Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
法国Sgro等19972000调查81301例居民
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊 酸、水杨酸类
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹 曲林 甲氨喋呤、维生素A
氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
26
“间接”毒性作用
药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,
CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细
胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等
18
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质
19
20
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质
CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物
发生率达到3-9%
7 Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
法国Sgro等19972000调查81301例居民
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊 酸、水杨酸类
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹 曲林 甲氨喋呤、维生素A
氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
26
“间接”毒性作用
药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,
CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细
胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等
18
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质
19
20
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质
CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物
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MHCⅠ
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导
抗体/补体 依赖性细胞毒
精选
免疫介导的肝损伤特点
1）不可预测性； 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或
家族集聚现象； 3）与用药剂量和疗程无关； 4）在实验动物模型上常无法复制； 5）具有免疫异常的特征； 6）可有肝外组织器官损害的表现。
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
5）人类白细胞抗原（HLA）
免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相 关。
特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与 阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。
HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
精选
药物代谢异常机制 1相反应
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP）
当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导
解毒 增强毒性
肝损伤
精选
药物代谢异常机制
2相反应
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时 影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
精选
假设的机制
❖ 机制通常涉及代谢产物
❖ --影响关键生化功能 ❖ --特异性免疫反应
❖ 只有少数药物实验证据证明这些假设 ❖ 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性
和保护机制的失衡
❖ --环境因子 ❖ --遗传多态性
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介 导的转运损伤。
------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.
精选
新DILI概念
1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 两者协同作用
2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细 胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。
精选
由新概念定义的DILI发病机制
三个主要连续的步骤：
1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内 源性途径）；
2）触发免疫反应（外源性途径） 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能
直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
精选
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值
符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准： 1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
精选
药物介导的免疫损伤机制
1）药物+特异性蛋白 抗原 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
精选
免疫特异质DILI
通 树突状细胞
的
中
间 代
药物性肝损伤 （DILI）
佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳
特点
发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原
因
精选
药品撤市的例子
▪ 异烟酰异丙肼 ▪ 异丁芬酸 (in Europe only) ▪ 替尼酸 ▪ 苯恶洛芬 ▪ 哌克昔林 (in France) ▪ 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) ▪ 溴芬酸 ▪ 曲格列酮 ▪ 奈法唑酮
其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
精选
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，
同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与 GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率 增加。
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
3）线粒体酶：
线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧 化物。
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应 激的产生。
精选
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原 药或中间产物积累，导致DILI发生。
例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占 46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存 在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升 高密切相关。
精选
（二）确定DILI的类型
肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)