药物性肝损伤88092ppt课件
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精选
（二）确定DILI的类型
肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)
精选
药物介导的免疫损伤机制
1）药物+特异性蛋白 抗原 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
精选
免疫特异质DILI
通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细 胞起作用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
精选
假设的机制
❖ 机制通常涉及代谢产物
❖ --影响关键生化功能 ❖ --特异性免疫反应
❖ 只有少数药物实验证据证明这些假设 ❖ 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性
和保护机制的失衡
❖ --环境因子 ❖ --遗传多态性
其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
2）触发免疫反应（外源性途径） 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能
直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
精选
Fra Baidu bibliotek
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值
符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准： 1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
精选
新DILI概念
1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 两者协同作用
2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细 胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。
精选
由新概念定义的DILI发病机制
三个主要连续的步骤：
1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内 源性途径）；
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
5）人类白细胞抗原（HLA）
免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相 关。
特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与 阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。
HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
药物性肝损伤 （DILI）
佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳
特点
发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原
因
精选
药品撤市的例子
▪ 异烟酰异丙肼 ▪ 异丁芬酸 (in Europe only) ▪ 替尼酸 ▪ 苯恶洛芬 ▪ 哌克昔林 (in France) ▪ 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) ▪ 溴芬酸 ▪ 曲格列酮 ▪ 奈法唑酮
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介 导的转运损伤。
------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.
精选
药物代谢异常机制 1相反应
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP）
当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导
解毒 增强毒性
肝损伤
精选
药物代谢异常机制
2相反应
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时 影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。
3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，
同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与 GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率 增加。
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
3）线粒体酶：
线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧 化物。
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应 激的产生。
精选
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原 药或中间产物积累，导致DILI发生。
例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占 46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存 在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升 高密切相关。
精选
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
MHCⅠ
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导
抗体/补体 依赖性细胞毒
精选
免疫介导的肝损伤特点
1）不可预测性； 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或
家族集聚现象； 3）与用药剂量和疗程无关； 4）在实验动物模型上常无法复制； 5）具有免疫异常的特征； 6）可有肝外组织器官损害的表现。
（二）确定DILI的类型
肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)
精选
药物介导的免疫损伤机制
1）药物+特异性蛋白 抗原 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
精选
免疫特异质DILI
通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细 胞起作用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
精选
假设的机制
❖ 机制通常涉及代谢产物
❖ --影响关键生化功能 ❖ --特异性免疫反应
❖ 只有少数药物实验证据证明这些假设 ❖ 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性
和保护机制的失衡
❖ --环境因子 ❖ --遗传多态性
其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
2）触发免疫反应（外源性途径） 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能
直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
精选
Fra Baidu bibliotek
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值
符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准： 1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
精选
新DILI概念
1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 两者协同作用
2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细 胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。
精选
由新概念定义的DILI发病机制
三个主要连续的步骤：
1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内 源性途径）；
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
5）人类白细胞抗原（HLA）
免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相 关。
特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与 阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。
HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
药物性肝损伤 （DILI）
佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳
特点
发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原
因
精选
药品撤市的例子
▪ 异烟酰异丙肼 ▪ 异丁芬酸 (in Europe only) ▪ 替尼酸 ▪ 苯恶洛芬 ▪ 哌克昔林 (in France) ▪ 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) ▪ 溴芬酸 ▪ 曲格列酮 ▪ 奈法唑酮
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介 导的转运损伤。
------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.
精选
药物代谢异常机制 1相反应
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP）
当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导
解毒 增强毒性
肝损伤
精选
药物代谢异常机制
2相反应
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时 影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。
3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，
同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与 GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率 增加。
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
3）线粒体酶：
线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧 化物。
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应 激的产生。
精选
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原 药或中间产物积累，导致DILI发生。
例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占 46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存 在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升 高密切相关。
精选
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
精选
2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
MHCⅠ
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导
抗体/补体 依赖性细胞毒
精选
免疫介导的肝损伤特点
1）不可预测性； 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或
家族集聚现象； 3）与用药剂量和疗程无关； 4）在实验动物模型上常无法复制； 5）具有免疫异常的特征； 6）可有肝外组织器官损害的表现。