药物性肝损伤ppt课件
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3
一、药物性肝损伤概述
肝脏是药物代谢、转化的重要场所，
很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、
结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造
成损害。
药物性肝损伤是指在药物使用过程中,
由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性
损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏
反应所致的疾病。
4
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药
6
7
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤 。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启 动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损 伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素 使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝
损伤发病的危险因素。
药物性肝损伤的诊治
1
病案
45床王春红 女 41岁 主诉：右乳癌术后1月，拟行化疗。 术后病理：右侧浸润性导管癌，脉管内查见癌 栓，呈腋窝淋巴结7/20枚转移，乳头及深切线 均未查见癌。 免疫组化：ER(30%,+)、PR(60%+—++)、 Her-2（-）、ki-67约30%（+）
2
术后给予CE方案化疗 第1周期化疗结束后肝功能正常 第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L，遂给予第2周期化疗出院 目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L，暂停化疗，给予异甘草酸镁、还原性 谷胱甘肽保肝治疗
诊断和鉴别诊断
诊断难点：
发病时间差异太大
临床表现与用药关系隐蔽
所谓病因未定肝炎
忽视药物性肝炎存在
无很好确诊方法和诊wenku.baidu.com标准
诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
诊断标准
1. 有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一
般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞ 90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。
8
一、代谢异常
细胞色素P450酶系是肝脏药物代谢中最重要的酶类， 其对药物代谢的影响有双重性，既解毒又增加药物毒性 。
其机制包括：1.各种原因致CYP450酶活性降低或消失 ，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性；
2.CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与 大分子物质共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作 用；
比例（%） 23 17.6 15 14
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
10
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
3.机体针对CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA所 组成的复合物产生抗体。
10
二、线粒体损伤
导致线粒体膜通透性改变或破裂
破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼 吸链，抑制ATP合成
线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘 油三酯堆积，ATP合成减少、酮体生成增 加及糖异生减少
药物代谢产物（活化氧、活化氮及其他活 性物质）引起线粒体DNA损伤
2. 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细
胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或 30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB（总 胆红素）180d内下降≥50%。
发病机制
肝损害（固有型肝毒性） 毒性损伤
药物在肝内生物转化 超敏反应 代谢特异质性
肝毒性药物（特异质型肝毒性） 免疫损伤
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
可预测,发病率高
发病机制
特异质型肝毒性特点：
– 剂量无关 – 个体敏感性有关 – 很难复制模型 – 引起肝病潜伏期变化大（数月） – 仅少数患者产生肝损伤 不可预测
11
三、免疫损伤
某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导 致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞 ，释放大量炎性介质，引起的肝脏损伤， 药物还可以通过获得性免疫反应引起肝组 织损伤，称为特异质型肝损伤
四、遗传因素
遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异 。
12
药物
肝毒性代谢物
药物直接肝毒性
药物间接肝毒性
多数患者可无明显症状
血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高
部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适
淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等
少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。
2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2
3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
18
慢性DILI临床表现
病程大于3个月，主要包括慢性肝炎、 脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝 硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉 芽肿性病变和肿瘤等
药物性肝损伤的类型
急性药物性肝损伤(90%)
肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤
慢性药物性肝病(10%)
慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
16
急性DILI
临床表现
临床表现通常无特异性
潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月
对任何出现黄疸或肝生化指标异常者 均应仔细询问其工作或生活中是否接 触过化学物质，是否服用过处方药或 自己购买的非处方药，是否服用过保 健药或中药，这些非常重要。在应用 新药物期间如出现异常的ALT升高， 应重点考虑药物引起的反应并马上停 药，特别应注意DILI可在用药后5～90 天出现首发症状。
一、药物性肝损伤概述
肝脏是药物代谢、转化的重要场所，
很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、
结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造
成损害。
药物性肝损伤是指在药物使用过程中,
由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性
损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏
反应所致的疾病。
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引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药
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7
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤 。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启 动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损 伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素 使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝
损伤发病的危险因素。
药物性肝损伤的诊治
1
病案
45床王春红 女 41岁 主诉：右乳癌术后1月，拟行化疗。 术后病理：右侧浸润性导管癌，脉管内查见癌 栓，呈腋窝淋巴结7/20枚转移，乳头及深切线 均未查见癌。 免疫组化：ER(30%,+)、PR(60%+—++)、 Her-2（-）、ki-67约30%（+）
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术后给予CE方案化疗 第1周期化疗结束后肝功能正常 第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L，遂给予第2周期化疗出院 目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L，暂停化疗，给予异甘草酸镁、还原性 谷胱甘肽保肝治疗
诊断和鉴别诊断
诊断难点：
发病时间差异太大
临床表现与用药关系隐蔽
所谓病因未定肝炎
忽视药物性肝炎存在
无很好确诊方法和诊wenku.baidu.com标准
诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
诊断标准
1. 有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一
般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞ 90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。
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一、代谢异常
细胞色素P450酶系是肝脏药物代谢中最重要的酶类， 其对药物代谢的影响有双重性，既解毒又增加药物毒性 。
其机制包括：1.各种原因致CYP450酶活性降低或消失 ，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性；
2.CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与 大分子物质共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作 用；
比例（%） 23 17.6 15 14
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
10
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
3.机体针对CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA所 组成的复合物产生抗体。
10
二、线粒体损伤
导致线粒体膜通透性改变或破裂
破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼 吸链，抑制ATP合成
线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘 油三酯堆积，ATP合成减少、酮体生成增 加及糖异生减少
药物代谢产物（活化氧、活化氮及其他活 性物质）引起线粒体DNA损伤
2. 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细
胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或 30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB（总 胆红素）180d内下降≥50%。
发病机制
肝损害（固有型肝毒性） 毒性损伤
药物在肝内生物转化 超敏反应 代谢特异质性
肝毒性药物（特异质型肝毒性） 免疫损伤
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
可预测,发病率高
发病机制
特异质型肝毒性特点：
– 剂量无关 – 个体敏感性有关 – 很难复制模型 – 引起肝病潜伏期变化大（数月） – 仅少数患者产生肝损伤 不可预测
11
三、免疫损伤
某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导 致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞 ，释放大量炎性介质，引起的肝脏损伤， 药物还可以通过获得性免疫反应引起肝组 织损伤，称为特异质型肝损伤
四、遗传因素
遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异 。
12
药物
肝毒性代谢物
药物直接肝毒性
药物间接肝毒性
多数患者可无明显症状
血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高
部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适
淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等
少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。
2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2
3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
18
慢性DILI临床表现
病程大于3个月，主要包括慢性肝炎、 脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝 硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉 芽肿性病变和肿瘤等
药物性肝损伤的类型
急性药物性肝损伤(90%)
肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤
慢性药物性肝病(10%)
慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
16
急性DILI
临床表现
临床表现通常无特异性
潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月
对任何出现黄疸或肝生化指标异常者 均应仔细询问其工作或生活中是否接 触过化学物质，是否服用过处方药或 自己购买的非处方药，是否服用过保 健药或中药，这些非常重要。在应用 新药物期间如出现异常的ALT升高， 应重点考虑药物引起的反应并马上停 药，特别应注意DILI可在用药后5～90 天出现首发症状。