药物性肝损伤2015版指南
药物性肝炎指南.
0级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高， 同时TBIL＜2.5 mg/dl且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、 虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2 级 ： 中 度 肝 损 伤 。 肝 功 能 减 退 ， 血 清 ALT 和 / 或 ALP 升 高 ， 且 TBIL≥2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR≥1.5。
Hy’s 法则
与对照药物或安慰剂比较，该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高；
在 临 床 试 验 中 ， 在 出 现 转 氨 酶 升 （ aminotransferase ，
AT），通常高于正常值 3倍以上的同时，少数患者会出现
血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的 表现（ALP上升）；
DILI的预后
Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在 临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应 高度重视相关药物的肝毒性问题。
DILI的预防、管理与展望
临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应， 严格按照病情需要和药品说明书遣方用药，充分 注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众 的健康教育，促使改变“TCM-NM-DS安全无毒” 的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等 的肝毒性。 LiverTox 网站和 HepaTox 网站等网络互动平台的 建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和 公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加 以运用。
药物性肝损伤基层诊疗指南
THANKS
感谢观看
患者的自我保护
遵医嘱服药
患者应严格按照医生的处方和建议使用药物，不随意更改药物剂量 或疗程。
了解药物副作用
患者应了解所服药物可能的副作用，特别是肝损伤的风险，以便在 出现相关症状时及时就医。
避免自行用药和滥用药物
患者应避免自行购买和使用非处方药，尤其是那些具有肝毒性的药 物。同时，避免滥用药物，如滥用抗生素、解热镇痛药等。
少数患者可能伴有肾损害 、血液系统损害等肝外表 现。
实验室检查
肝功能检查
药物性肝损伤患者肝功能检查常 表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT ）、天门冬氨酸氨基转移酶（ AST）升高，部分患者可伴有胆
红素升高。
血清学检查
检测药物特异性抗体或自身抗体 有助于诊断药物性肝损伤的原因
。
病毒学检查
排除病毒性肝炎等其他肝损害原 因。
患者需充分休息，饮食以清淡、易消化为主，避 免刺激性食物。
补充维生素与矿物质
根据患者病情，适当补充维生素、矿物质等营养 物质。
3
密切监测肝功能
定期检测患者的肝功能指标，如血清谷丙转氨酶 （ALT）、谷草转氨酶（AST）等，以及凝血功 能、胆红素等。
特效药物治疗
抗炎保肝药物
如甘草酸制剂、水飞蓟素等，具有抗炎、保肝作用，可减 轻肝脏炎症损伤。
免疫抑制剂
对于免疫介导的药物性肝损伤，可使用免疫抑制剂如糖皮 质激素进行治疗，但需注意其副作用及适应症。
解毒剂
针对某些特定药物引起的肝损伤，可使用特异性解毒剂， 如N-乙酰半胱氨酸（NAC）用于对乙酰氨基酚中毒引起 的肝损伤。
药物性肝损害
青岛 第一浴场 2015年6月27日摄 2
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重 者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客 观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
--2015版药物性肝损伤诊治指南 西安 大兴善寺 201ห้องสมุดไป่ตู้年9月4日摄
DILI的流行病学
在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000～20/100 000 或更低[1,9]。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000， 汇总1994-2011年公开发表的279项中国 DILI研究论文，共纳入24112例患者，系 统分析了中国DILI的药物构成状况
重视中草药肝损伤的问题
对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识
药物代谢与 药物代谢 DILI发生机制 药
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上 的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原 物 或水解形成相应的中间代谢产物 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 氧化、还原、
水解 代谢激活（转化反应） 加入-OH、 生物转化 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 phase Ⅰ reaction -COOH、由非极性变为极性， OH）、 给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－ NH2、-SH 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 CYP450 由脂溶性变为水溶性， 羧基（－COOH）、氨基（－ NH2）或巯基（－SH） 指标恢复正常。 然后才能经肾或胆汁排泄。 等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反 脂溶性的巴比土类， 活性中间体 应提供药酶作用的合适底物。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应 如不经肝脏的生物转化， 性缓解。 其生物半寿期 灭活、解毒（结合反应） 可长达100年以上。 2015指南 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用 phase II reaction 硫酸、甲 由此可见，药物在肝内 下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、 基、乙酰 生物转化的重要意义。 谷胱甘肽S转移酶 硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排 基、硫基 葡萄糖醛酸转移酶 泄物。 环氧化物水解酶
药物性肝损伤指南医学PPT
排除其他原因引起的肝 损伤。
评估方法
01
02
03
04
详细询问用药史
了解患者使用的药物种类、剂 量、使用时间等，以评估药物
与肝损伤的关联性。
肝功能检查
包括转氨酶、胆红素、白蛋白 等指标，以评估肝脏损伤程度
。
影像学检查
如超声、CT或MRI等，有助 于了解肝脏形态和结构。
病理学检查
对于病因不明或严重肝损伤患 者，可能需要通过肝穿刺活检
的研发、生产和销售。
强化监管力度
加强对药品市场的监管，确保药品 质量和安全。
落实责任追究
对于因药品质量问题导致的肝损伤 事件，应追究相关责任人的法律责 任。
药物性肝损伤的科研
05
进展与展望
科研现状
药物性肝损伤的流行病学研究
01
通过对不同地区和人群的药物性肝损伤发生情况进行调查，了
解其流行病学特征。
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的治疗与管理 • 药物性肝损伤的预防与控制 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
药物性肝损伤概述
01
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
直接毒性
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
免疫介导
药物作为半抗原与体内蛋 白质结合，形成全抗原， 引发免疫反应导致肝损伤。
代谢异常
药物干扰肝细胞正常代谢， 导致能量生成不足和毒性 代谢产物的积累。
药物性肝损伤
2
DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
3
在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
6
一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
1
药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤诊断标准：1. 临床表现：（1）体征：可出现轻度腹痛、右上腹部隐痛、食欲减退或消失、厌食、恶心、呕吐，肝大及肝肋骨痛，发热及皮疹；（2）血液检查：可出现贫血、淋巴细胞减少等；（3）肝功能：血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素等水平升高。
2. 实验室检查：（1）尿、血常规检查：可出现凝血酶原时间延长、白细胞计数减少等；（2）尿、血毒理学检查：可有凝血酶时间增长、肝阴转移、白细胞减少、血液凝固异常等；（3）检测宫内药物：可采用电泳、薄层色谱、紫外分光光度法或免疫法检测大量慢性毒物、放射性物质及重金属等宫内药物的残留量；（4）胆红原检测：可使用低速分离有效在血清、尿液、组织中检测胆红原；（5）免疫学检查：主要有血清抗体检测及抗原检测等，可判别病因；（6）电解质检查：可检验心肌磷酸酶激活物、二磷酸腺苷和肌酸激酶等的血清水平。
3. 诊断标准：（1）受累肝组织来源药物；（2）以上诊断指标呈正常水平，且能够诊断出接触药物的原因；（3）有药物毒性反应及综合征症状出现；（4）在12周内，血清谷丙转氨酶和肝脏指标升高；（5）有病毒性或免疫性肝损伤诊断排除；（6）尿、血毒理学检查结果及宫内药物残留量均可排除其他原因引起的肝损伤；（7）免疫学检查确认受累肝组织来源药物。
综上所述，药物性肝损伤诊断标准主要包括临床表现、实验室检查及诊断标准三方面内容，临床表现可出现腹痛、右上腹部隐痛、食欲减退或消失等，血液检查可有凝血酶原时间延长、白细胞计数减少等，实验室检查可有尿、血常规检查，尿、血毒理学检查，检测宫内药物，胆红原检测，免疫学检查以及电解质检查等，诊断标准包括受累肝组织来源药物，临床表现及实验室检查结果呈正常水平，有药物毒性反应及综合征症状出现，血清谷丙转氨酶和肝脏指标升高，无病毒性或免疫性肝损伤诊断，尿、血毒理学检查结果及宫内药物残留量排除其他原因引起的肝损伤，免疫学检查确认受累肝组织来源药物等情况，有利于准确诊断药物性肝损伤。
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤是指由药物引起的肝脏功能异常或肝细胞损伤的疾病。
随着药物的广泛应用，药物性肝损伤的发病率逐渐增加，给临床诊疗工作带来了一定的挑战。
因此，明确药物性肝损伤的诊断标准对于及时发现和治疗这一疾病具有重要意义。
一、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，轻重不一。
常见的临床表现包括乏力、食欲不振、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等。
部分患者还会出现皮肤瘙痒、皮肤色素沉着、尿色加深等症状。
在临床实践中，医生应当认真询问患者用药史，对于可能引起肝损伤的药物要有高度警惕。
二、实验室检查。
对于怀疑药物性肝损伤的患者，应当进行相应的实验室检查。
血清转氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶等指标是判断肝功能是否异常的重要检测项目。
此外，还可以进行肝脏B超、肝功能影像学检查等辅助检查，以帮助明确诊断。
三、诊断标准。
根据临床表现和实验室检查结果，药物性肝损伤的诊断标准主要包括以下几个方面：1. 临床表现符合药物性肝损伤特点，如乏力、食欲不振、黄疸等；2. 实验室检查显示血清转氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶等指标异常；3. 排除其他可能引起肝损伤的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等；4. 与用药时间的关联性，如停药后肝功能指标逐渐恢复正常。
四、治疗原则。
一旦确诊为药物性肝损伤，应当立即停止使用可能引起肝损伤的药物，并根据患者的具体情况进行相应的治疗。
对于轻度肝损伤患者，可以采取保肝、解毒、调理肝气等中医治疗方法。
对于重度肝损伤患者，可能需要进行肝移植等手术治疗。
五、预防措施。
为了减少药物性肝损伤的发生，医生在用药前应当充分了解患者的用药史，对于可能引起肝损伤的药物要慎重使用，并定期进行肝功能监测。
患者在用药期间应当密切关注自身的身体状况，一旦出现异常情况应当及时就医。
总之，药物性肝损伤是一种常见但又容易被忽视的肝脏疾病，对于临床医生来说，要加强对该疾病的认识，及时发现和治疗，以降低患者的病情恶化风险，提高患者的生活质量。
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准是用于确定药物性肝损伤的临床诊断标准。
药物性肝损伤指的是与药物有关的肝损伤，可能是药物直接作用导致或者是其他药物导致过敏反应，甚至是与药物无关的溶血性肝炎等。
药物性肝损伤是一种常见的肝损伤，其发病率和临床症状多样化，因此，如果要有效地发现药物性肝损伤，就必须有适当的诊断标准。
药物性肝损伤的诊断标准包括动态变化、抗体和病理学检查等多种方法。
动态变化：即指危害肝脏的药物使肝脏活动指标（如肝功能指标）显示出动态变化，通常有肝功能指标显著上升，血清谷酰转氨酶持续升高，大部分胆红素也会表现出明显的不同程度的升高，这将为药物性肝损伤的诊断提供重要参考。
抗体：由于自身免疫原因，药物可能与肝细胞膜中的抗原结合，引起肝细胞的损伤。
肝细胞损伤可能导致抗体产生，以及抗药性肝炎、特异抗体等，这些抗体可用于诊断药物性肝损伤。
病理学检查：一般情况下，药物性肝损伤的病理检查会发现肝细胞的损伤，肝炎细胞的凋亡和坏死，肝细胞的增多，肝炎的活跃少，出血点的增多，内皮收缩和浸润等。
药物性肝损伤的诊断标准还包括肝脏超声检查，核磁共振检查等，可以发现肝脏形态，肿瘤，炎症等异常改变，可以提供药物性肝损伤的动态变化，病变程度等信息。
总之，药物性肝损伤的诊断标准是综合应用肝功能指标变化，抗体检测，病理学检查，肝脏超声检查和核磁共振检查等多种方法，临床上可以把它们综合起来应用，针对性地诊断药物性肝损伤。
药物性肝病临床路径
药物性肝病临床路径一、药物性肝病临床路径标准住院流程（一）适用对象。
第一诊断为肝损伤，但已系统性地排除其他可能导致肝损伤的病因而诊断为药物性肝病（ICD:K71.1/K71.9）（二）诊断依据。
根据《2007 急性药物性肝损伤诊治建议》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）,2015版《药物性肝损伤诊疗指南》（中华医学会肝病分会药物性肝病学组）。
1. 临床表现：可具有非特异性的肝病相关症状的临床表现。
有时可出现肝外临床症状，如发热、皮疹等。
2.经血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等检查，明确存在急性、亚急性或慢性肝病。
3.患者有明确的用药史，且服药时间与肝病的发生有时间上的相关性。
4. 应用RUCAM因果关系评估量表评分≥6分，提示肝病“很可能”是由药物引起。
5.基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前药物性肝损伤的基本诊断策略。
需排除引起肝病的其他可能病因，如急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、隐源性肝硬化、急性胆囊炎、原发性胆汁淤积性胆管炎、肝脏小静脉闭塞症等。
（三）治疗方案的选择。
根据《药物与中毒性肝病，第2版》（上海科学技术出版社），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）,2015版《药物性肝损伤诊疗指南》（中华医学会肝病分会药物性肝病学组）。
内科治疗：1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。
应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。
2.支持治疗根据患者肝损伤严重程度，可酌情考虑予适当支持治疗。
3.药物治疗:（1）急性或亚急性肝衰竭等重型患者应尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。
成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），总疗程不低于3 d。
（2）糖皮质激素仅限于应用在超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的无禁忌证的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤是指由药物引起的肝脏损害，其临床表现多种多样，包括肝酶升高、黄疸、肝功能异常等。
药物性肝损伤的诊断对于临床治疗和用药安全至关重要。
因此，制定科学合理的药物性肝损伤诊断标准对于临床医生具有重要指导意义。
一、肝功能检查。
1. 肝酶升高。
肝酶升高是药物性肝损伤的常见表现之一。
临床上常用的肝酶指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等。
药物性肝损伤时，这些指标往往会显著升高，提示肝功能异常。
2. 肝功能异常。
除了肝酶升高外，药物性肝损伤还可能导致肝功能异常，表现为胆红素升高、凝血功能异常等。
因此，在诊断药物性肝损伤时，需要综合考虑肝功能检查的各项指标，以全面评估肝脏的功能状态。
二、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，包括恶心、呕吐、腹痛、乏力、黄疸等。
这些表现并非特异性，但结合肝功能检查结果，可以有助于对药物性肝损伤进行初步判断。
三、病史。
患者的用药史对于诊断药物性肝损伤至关重要。
医生需要了解患者的用药情况，包括长期用药史、药物剂量、用药途径等，以判断是否存在药物性肝损伤的可能性。
四、排除其他病因。
在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他可能引起肝损伤的病因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。
通过详细的病史询问、实验室检查和影像学检查，可以排除其他病因，从而更加准确地诊断药物性肝损伤。
五、肝组织病理学检查。
对于疑似药物性肝损伤的患者，肝组织病理学检查是确诊的重要手段之一。
通过肝活检，可以观察肝细胞的形态结构和病变情况，从而明确诊断药物性肝损伤。
综上所述，药物性肝损伤的诊断需要综合考虑肝功能检查、临床表现、病史、排除其他病因和肝组织病理学检查等多方面的信息。
只有全面、准确地评估患者的情况，才能做出正确的诊断，并采取相应的治疗措施。
因此，临床医生在面对疑似药物性肝损伤的患者时，需要谨慎细致地进行评估，以确保患者能够得到及时有效的治疗。
2015药物性肝损伤诊治指南解读
山东大学附属济南传染病医院 山东省肝病诊疗中心 宋修光
背景
的定义：
药物性肝损伤（ ，）是 指处方或非处方化学药、 生物制剂、传统中药 （）、天然药（）、保 健品（）、膳食补充剂 （）及其代谢产物乃至 辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 （）
流行病学
在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家，发病率估计介于1/100 000～20/100 000
或更低 。 在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的发病率等流行病学研
究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。 我国传统中药（）、天然药（）、保健品（）和膳食补充剂（）
应用广泛， 宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、
遗传背景相关的危险因素 药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（）等的基 因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈自免肝（）的 特点
有基础肝病者更易发生的证据 有限。一旦发生，死亡风险更 高。糖尿病可能是某些药物引 起的易感因素。
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
目前诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、 临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合 用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、 药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合 分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断。 （1B）
药物的化学性质、剂量、疗程， 以及药物相互作用常可影响 的潜伏期、临床表型、病程和 结局
药物性肝损伤怎么治疗
药物性肝损伤怎么治疗
药物性肝损伤是指大量使用药物后导致肝脏组织受损和肝脏功能下降的一种肝脏疾病。
治疗药物性肝损伤首先应该停止服用药物，防止药物对肝脏的进一步损伤。
所以，当出现药物性肝损伤时，首先应立即停用一切可疑药物。
大多数的肝损伤，停用药物后能够自行缓解，必要时可以考虑口服保肝的药物。
对于症状较重的药物性肝损伤，还需要及时对症治疗。
同时也要注意使用保肝药物，常用的保肝药物有抗炎类复方甘草酸苷、解毒类还原性谷胱甘肽、硫普罗宁和肝细胞膜保护剂卵磷脂等。
要选用国药准字的卵磷脂，卵磷脂主要成分为磷脂酰胆碱，可以直接以分子形式插入受损的肝细胞膜中，修复肝细胞，恢复肝脏正常生理功能，同时还可以促进肝脏的脂肪代谢。
由于其从鸡蛋中提取制得，天然安全无副作用，还可以与其它类别的保肝药物联合治疗。
长期服用易致药物性肝损伤药物时（如降压药、降脂药、降糖药等），可以联合服用卵磷脂进行预防；如果已经发生药物性肝损伤（即转氨酶升高），需要长期服用卵磷脂进行治疗。
如果药物性肝损伤造成肝功能衰竭，这时可能还需要给予人工肝治疗，必要时还需要进行肝移植。
这是此时唯一有效的治疗手段，能够挽救生命。
中国药物性肝损伤指南解读试题
中国药物性肝损伤指南解读试题一、选择题1.基于发病机制的DILI分型:（）[多选题]*A.固有型√B.特异质型√C.间接型√2.DILI危险因素包括（）[多选题]*A.药物先关因素√B.非遗传因素√C.遗传因素√3.诊断急性DILI时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一:（）[多选题]*A.ALT≥5×ULN√B.ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）√C.ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN√4.下述哪些情况应怀疑DILI的可能:（）[多选题]*A.用药后出现ALT、AST、ALP、TBil显著升高√B.基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者√C.用药后出现明显非特异性肝病相关症状者√D.不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者√5.下述哪些情况建议肝活组织检查:（）[多选题]*A.其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除√B.停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者√C.或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的30~60d，胆汁淤积型患者的ALP峰值在180d内，未下降>50%者√D.持续肝酶升高超过180d，怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者√E.疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者√F.肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤√6.DILI基本治疗原则:（）[多选题]*A.及时停用可疑药物√B.合理的药物治疗选择√C.DI-ALF/ACLF的肝移植治疗。
√7.FDA制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物:（）[多选题]*A.血清ALT或AST>8×ULN√B.ALT或AST>5×ULN，持续2周√C.ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5√D.ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5％）√8.DILI的药物治疗有哪些:（）[多选题]*A.N-乙酰半胱氨酸√B.激素√C.双环醇√D.异甘草酸镁√E.其他肝损伤治疗药物√9、我国引起肝损伤的最常见药物包括（）[多选题]*A、TCM/HDS√B、抗结核药物√C、抗肿瘤药物√D、免疫调节剂√10、根据发病机制，DILI分为（）[多选题]*A、固有型√B、特异质型√C、间接型√11、诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到（）[多选题]*A、ALT≥5×ULN；√B、ALP≥2×ULN√C、ALT≥3×ULN√12、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准轻度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；2ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN 且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎；C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；13、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准中度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎14、根据肝损伤的临床类型或表型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病，DILI的诊断和鉴别诊断流程见图1。
药物性肝损伤基层诊疗指南
06
肝移植：对于严重肝损伤，考虑 肝移植治疗
特殊治疗
01 药物治疗：使用保肝药物， 如甘草酸制剂、水飞蓟素等
02 营养支持：提供充足的营养， 如蛋白质、维生素等
03 肝移植：对于严重肝损伤患 者，可以考虑肝移植
04 辅助治疗：如中医治疗、心 理治疗等，以减轻患者痛苦， 提高生活质量
合理用药
遵循医嘱：严格按 照医生处方用药， 避免自行调整剂量 或停药
定期监测
● 定期进行肝功能检查，了解肝脏健康状况 ● 定期进行药物浓度监测，了解药物在体内的代谢情况 ● 定期进行肝组织活检，了解肝脏病理变化 ● 定期进行影像学检查，了解肝脏形态和功能变化 ● 定期进行病毒学检查，了解病毒感染情况 ● 定期进行免疫学检查，了解免疫功能变化 ● 定期进行遗传学检查，了解遗传变异情况 ● 定期进行营养学检查，了解营养状况变化 ● 定期进行心理评估，了解心理状态变化 ● 定期进行生活方式评估，了解生活习惯变化 ● 定期进行环境评估，了解环境污染情况
演讲人
目录
01. 药物性肝损伤概述 02. 药物性肝损伤的诊断 03. 药物性肝损伤的治疗 04. 药物性肝损伤的预防
药物性肝损伤的定义
药物性肝损伤是 指由药物或其代 谢产物引起的肝 脏损伤。
药物性肝损伤是药 物不良反应的一种， 可表现为急性或慢 性肝损伤。
药物性肝损伤的严 重程度不一，轻者 可表现为肝功能异 常，重者可导致肝 衰竭甚至死亡。
皮肤瘙痒：皮 肤出现瘙痒、 皮疹等过敏反 应
全身症状：乏 力、低热、关 节疼痛等
病史采集
询问患者是否有药物过 敏史
了解患者近期服用的药 物种类和剂量
询问患者是否有其他疾 病史，如肝炎、糖尿病
等
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
危险因素
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生， 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类 免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生 风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的 风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
超敏性
自身免疫性
DILI的临床分型
基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持
续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。＞8 分为极可能（Highly probable），6～8 分为很可 能（Probable），3～5 分为可能（Possible），1～2 分为不太可 能（Unlikely）， ≤0 分为可排除
因果关系评估方案
35
2017/5/1
抗肿瘤药
激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
15
14 10 8.7 4.7 2.6
8
NSAIDs肝毒性
药物名称 对乙酰氨基酚 阿司匹林 双氯芬酸 布洛芬 发生频率 剂量相关 剂量相关 少见 罕见 主要病变 坏死 毒性机制 直接毒作用 潜伏期 1 ～3 天 数周 数周~数月 1 ～5 周
诊断规范格式
完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结
果及严重程度分级。
如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可 能），严重程度3级。
发病机制
• 固有型
P450 亲电子基团 药物 自由基 释出 酶类 肝细胞 大分子蛋白共价结合
氧自由基（O2）
膜破坏
损害肝细胞结 构和功能 Ca++自稳机制 膜泵系统 线粒体 细 胞 死 亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
发病机制
特异质型肝毒性特点： 剂量无关 个体敏感性有关
很难复制模型
引起肝病潜伏期变化大（数月）
者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长
4级：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10 ULN（10 mg/dL）或每日上升≥1.0 mg/dL， INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。
5级：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活
诊断流程
DILI严重程度分级
0级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应 1级：轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μ mol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、 黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状 2级：中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述 症状可有加重。 3级：重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL），伴或不伴INR≥1.5。患
发病机制
药物
毒性代谢物 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
肝
肝损害（固有型肝毒性）
毒性损伤
药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他 肝损伤机制
药物在肝内生物转化 超敏反应 代谢特异质性
肝毒性药物（特异质型肝毒性）
16
发病机制
固有型肝毒性特点：
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 多可预测性
2015年《药物性肝损伤诊治指南》
定义
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类 处方或非处方的化学药物、生 物制剂、传统中药（TCM）、 天然药（NM）、保健品 （HP）、膳食补充剂（DS）及 其代谢产物乃至辅料等所诱发 的肝损伤。
DS 已知1100 多种药物 引起DILI 抗 结 核 药 物
相关概念
TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的
各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。
NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。
2014年美国胃肠病学会（ACG）出台了全球首个针对特异质 型DILI（IDILI）的临床指南 涉及
DILI 的风 险因 素、 诊断 /鉴 别诊 断、 再激 发、 治疗 等各 方面
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 比例（%） 23 17.6
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
或 R ≥5 或 R ≤2 和 R 2~5
肝血管损伤型
若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”
————
DILI的临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
DILI的临床分型
基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝 血管损伤型
肝损类型 肝细胞型 胆汁瘀积型 混合型 ALT或ALP
R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）
仅有ALT>正常上限2倍 仅有ALP>正常上限2倍 ALT、ALP均>正常上限2倍
危险因素
3.环境因素 过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI 的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学
指标恢复正常。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓 解。 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不 同反应。
免疫特异质 性DILI
特异质型DILI 遗传特异质性 DILI
超敏性：通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等， 再次用药可快速导致肝损伤。 自身免疫性：发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH） 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。
仅在少数患者产生肝损伤
发病机制
特异质型 氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪
特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
病理
病理
病理
24
DILI的临床分型
基于发病机制的分型：固有型DILI和特异质型DILI（IDILI）
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
• • • • • • • • • •
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
2015年10月病学
2002年法国报道DILI 年发病率约为13.9/100 000
DILI的临床表现
慢性DILI
在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH
样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。
少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏
肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。
实验室、影像和病理检查
危险因素
2.药物因素 化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分 布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加 不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗 痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将 增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的 重要因素。
坏死（局灶） 直接毒作用 坏死 坏死 免疫易感性 免疫易感性
萘普生
罕见
坏死
？
1 ～5 周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
危险因素
遗传因素 宿主因素 非遗传因素 危险因素 药物因素 环境因素 化学性质、相互作用 饮酒
危险因素
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗 原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对DILI的 易感性可能存在差异。 非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示，高 龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高 的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TCMNM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。