药物性肝损伤2015版指南

发病机制
• 固有型
P450 亲电子基团 药物 自由基 释出 酶类 肝细胞 大分子蛋白共价结合
氧自由基（O2）
膜破坏
损害肝细胞结 构和功能 Ca++自稳机制 膜泵系统 线粒体 细 胞 死 亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
发病机制
特异质型肝毒性特点： 剂量无关 个体敏感性有关
很难复制模型
引起肝病潜伏期变化大（数月）
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 新的生物标志物 目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯醌亚胺 （NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物对APAP引起的肝损 伤具有特异性，其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白（HMGB1）、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价 值尚不确定。 影像 超声、CT、MRI 、ERCP
者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长
4级：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10 ULN（10 mg/dL）或每日上升≥1.0 mg/dL， INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。
5级：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活
2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000
美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%-5% 占成人肝病患者的10% 占爆发性肝衰竭的25%-50% Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739
药物学肝损害的流行病学
我国DILI • 占住院肝病患者的1%-5% • 急性肝炎患者的10% • 占爆发性肝炎患者的12.2% • 我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊 患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面 向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中 的确切发病率。
抗肿瘤药
激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
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14 10 8.7 4.7 2.6
8
NSAIDs肝毒性
药物名称 对乙酰氨基酚 阿司匹林 双氯芬酸 布洛芬 发生频率 剂量相关 剂量相关 少见 罕见 主要病变 坏死 毒性机制 直接毒作用 潜伏期 1 ～3 天 数周 数周~数月 1 ～5 周
病理检查
病理检查
何时进行肝脏活检
临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病（CLD）时
长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤
诊断和鉴别诊断
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在
坏死（局灶） 直接毒作用 坏死 坏死 免疫易感性 免疫易感性
萘普生
罕见
坏死
？
1 ～5 周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
危险因素
遗传因素 宿主因素 非遗传因素 危险因素 药物因素 环境因素 化学性质、相互作用 饮酒
危险因素
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗 原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对DILI的 易感性可能存在差异。 非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示，高 龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高 的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TCMNM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
危险因素
3.环境因素 过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI 的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学
指标恢复正常。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓 解。 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不 同反应。
DILI的临床分型
基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝 血管损伤型
肝损类型 肝细胞型 胆汁瘀积型 混合型 ALT或ALP
R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）
仅有ALT>正常上限2倍 仅有ALP>正常上限2倍 ALT、ALP均>正常上限2倍
或 R ≥5 或 R ≤2 和 R 2~5
肝血管损伤型
若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”
————
DILI的临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
诊断流程
DILI严重程度分级
0级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应 1级：轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μ mol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、 黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状 2级：中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述 症状可有加重。 3级：重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL），伴或不伴INR≥1.5。患
超敏性
自身免疫性
DILI的临床分型
基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持
续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
发病机制
药物

百度文库毒性代谢物 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
肝
肝损害（固有型肝毒性）
毒性损伤
药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他 肝损伤机制
药物在肝内生物转化 超敏反应 代谢特异质性
肝毒性药物（特异质型肝毒性）
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发病机制
固有型肝毒性特点：
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 多可预测性
相关概念
TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的
各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。
NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。
2014年美国胃肠病学会（ACG）出台了全球首个针对特异质 型DILI（IDILI）的临床指南 涉及
DILI 的风 险因 素、 诊断 /鉴 别诊 断、 再激 发、 治疗 等各 方面
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 比例（%） 23 17.6
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
免疫特异质 性DILI
特异质型DILI 遗传特异质性 DILI
超敏性：通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等， 再次用药可快速导致肝损伤。 自身免疫性：发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH） 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。
DILI的临床表现
慢性DILI
在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH
样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。
少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏
肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。
实验室、影像和病理检查
危险因素
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生， 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类 免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生 风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的 风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。＞8 分为极可能（Highly probable），6～8 分为很可 能（Probable），3～5 分为可能（Possible），1～2 分为不太可 能（Unlikely）， ≤0 分为可排除
因果关系评估方案
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2017/5/1
诊断规范格式
完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结
果及严重程度分级。
如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可 能），严重程度3级。
2015年《药物性肝损伤诊治指南》
定义
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类 处方或非处方的化学药物、生 物制剂、传统中药（TCM）、 天然药（NM）、保健品 （HP）、膳食补充剂（DS）及 其代谢产物乃至辅料等所诱发 的肝损伤。
DS 已知1100 多种药物 引起DILI 抗 结 核 药 物
仅在少数患者产生肝损伤
发病机制
特异质型 氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪
特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
病理
病理
病理
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DILI的临床分型
基于发病机制的分型：固有型DILI和特异质型DILI（IDILI）
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
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背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
药物学肝损害的流行病学
2002年法国报道DILI 年发病率约为13.9/100 000
危险因素
2.药物因素 化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分 布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加 不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗 痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将 增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的 重要因素。
无很好确诊方法和诊断标准
诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
诊断和鉴别诊断
需注意排除其他病因所致肝损伤。
当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加
重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DILI。
诊断和鉴别诊断