药物性肝损伤案例 PPT
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1例疑似氟康唑引起肝损伤的 病例分析
基本信息
• 患者男性，75岁 • 因发现其言语不清，左侧肢体活动不灵入院，当地医院查头CT示：
多发腔隙性脑梗塞；给予阿司匹林300mg口服后收入我院NICU
• 既往吸烟50年，10支/日；饮酒50年，1-2两/日；高血压病史30 年，平素血压控制在140/100mmHg左右；房颤病史3年；心功能 不全病史2年
• 接受氟康唑而出现临床明显的肝毒性患者在使用其他唑类药物之 前应谨慎
患者转归
7天后患者肝功基本恢复正常
药物性肝损伤的机制
氟康唑导致肝损伤的机制目前未知，可能与氟康唑改变人体甾醇合成的 能力有关
于歆,李晓冰,等.中国医院药学杂志,2017,37,(10).895-899
周媛.中国人群药物性肝损害的流行病学[M].重庆:第三军医大学,2013
患者管理
• 氟康唑与其他抗真菌唑类药物（例如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙 康唑）间是否பைடு நூலகம்在引起肝损伤的交叉反应性的相关信息极少，但 部分报告表明少量交叉反应性的存在
Livertox和Hepatox：5%接受氟康唑治疗的患者出现血清转氨酶暂 时轻中度升高，但通常不伴有症状，甚至可能在持续治疗过程中恢 复正常；1%接受氟康唑治疗患者，ALT升至正常值上限8倍以上， 是导致早期停药的最常见不良事件
氟康唑与肝损伤因果关系判定
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
ADR因果关系判定
时间相关性判断
评估导致肝功能异常的原因 •入院当日及第4日查肝功未 见异常，第10日肝功出现异 常，考虑4-10日之间存在导 致急性肝损伤的诱发因素
阿司匹林 阿托伐他汀 莫西沙星
氟康唑
患者所用药物中氟康唑与肝损伤的出现具有较合理的时间相关性
氟康唑引起肝损伤的潜伏期
Livertox：氟康唑引起的肝损伤普遍属于肝细胞损伤型，通常 在治疗开始后前几周出现，可能伴随着超敏性反应，如发热、 皮疹和嗜酸性粒细胞增多症
• 入院诊断：1.急性脑梗死（右侧颈内动脉系统）；2.高血压病3期； 3.冠心病 心功能不全 心功能Ⅳ级；4.心律失常 房颤
治疗经过
• 患者入院后给予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀钙 片稳定斑块，丁苯酞保护线粒体，美托洛尔控制心率，呋塞米及螺 内酯减轻心脏负荷，去乙酰毛花苷强心，莫西沙星抗感染治疗
疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5％）
未达到上述停药标准
对患者的处理
• ALT及AST显著升高，但TBil及INR均在正常范围内，ALT或AST 升高≥3 ULN而无症状者并非立即停药的指征
任晓非.药物性肝损伤适应现象的临床和基础研究[M].安徽:安徽医科大学,2015
对患者的处理
9
继续用药？
肝损伤加重 肝生化恢复
是否停用氟康唑？
美国FDA于2013年制定药物临床试验中出现DILI的停药原则： • 血清ALT或AST>8×ULN • ALT或AST>5×ULN，持续2周 • ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5 • ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹
Wang JL, Chang CH,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010,54(6):2409-19
肝损伤类型及严重程度
肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5
严重程度：1级（轻度肝损伤） 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或 42.75 μmol/L），且INR＜1.5
考虑到该患者的肝功以ALT和AST明显升高为特征，胆红素未见明显 升高，继续使用氟康唑
RUCAM评分系统量化评估
根据RUCAM评分系统进一步量化评估，氟康唑为7分 判断该患者的肝损伤很可能是氟康唑引起
19
患者处理
• 停用水飞蓟宾，加用抗炎效果更强的异甘草酸镁注射液加强 保肝治疗
甘草酸制剂：具有抗炎、保护肝细胞、改善肝功能的作用，有 激素样作用，广泛地应用于各型肝炎的治疗（药物性肝损伤 有适应症）
• 入院第8日，尿涂片见真菌孢子+++（中等量），尿白细胞++，考 虑尿路感染，给予氟康唑氯化钠注射液（400mg qd）抗真菌治疗
• 入院第10日复查肝功见ALT 120.47U/L、AST 127.95U/L、γ-GGT 121.4U/L
肝损伤的原因分析
肝损伤与疾病的相关性 •患者既往多次入院治疗过程中未发现肝病及胆道相关病史，排除缺 血或循环系统问题引起的缺氧性肝病，考虑患者出现的肝损伤与原患 疾病等疾病因素相关性不大，重点评估是否由药物引起
• 考虑到机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍，氟康 唑致ALT和AST的暂时性波动较常见，真正进展为严重DILI 和ALF的情况罕见
• 患者尿培养结果显示为白色念珠菌（氟康唑敏感），尿白细 胞较前下降，抗感染治疗有效
• 药师建议暂不停用氟康唑氯化钠注射液
保肝药物的选择和使用
• 抗炎保肝药应按照循证医学的原则选用，以提高疗效 • 不同抗炎保肝药物的联合应用有可能起到更理想的抗炎保肝效果 • 同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用1-2种抗
1989年1月-2014年12月我国公开发表的有关唑类抗真菌药物致药物性肝 损伤的个案报道中9例氟康唑相关的肝损伤
钟皎，裴泽军.中国药房，2015，27（11）:1496-1499.
氟康唑明确可引起肝损伤
氟康唑氯化钠注射液说明书：使用该药治疗过程中可发生轻度一过 性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状，尤其易发生于有严 重基础疾病的患者；与肝毒性药物合用、疗程两周以上或接受多倍 于常用剂量的本品时，可使肝毒性的发生率增高
炎保肝药物，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担 • 通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用
肝脏炎症及其防治专家共识.2014
不同肝病的首选保肝药
选用多烯磷脂酰胆碱注射液和水飞蓟宾胶囊保肝治疗
患者肝损伤进展
入院第12日复查肝功： ALT 315.66U/L、AST 196.30U/L、DBIL 9.1µmol/L、ALP 138.61 U/L、γ-GGT 237.9U/L
基本信息
• 患者男性，75岁 • 因发现其言语不清，左侧肢体活动不灵入院，当地医院查头CT示：
多发腔隙性脑梗塞；给予阿司匹林300mg口服后收入我院NICU
• 既往吸烟50年，10支/日；饮酒50年，1-2两/日；高血压病史30 年，平素血压控制在140/100mmHg左右；房颤病史3年；心功能 不全病史2年
• 接受氟康唑而出现临床明显的肝毒性患者在使用其他唑类药物之 前应谨慎
患者转归
7天后患者肝功基本恢复正常
药物性肝损伤的机制
氟康唑导致肝损伤的机制目前未知，可能与氟康唑改变人体甾醇合成的 能力有关
于歆,李晓冰,等.中国医院药学杂志,2017,37,(10).895-899
周媛.中国人群药物性肝损害的流行病学[M].重庆:第三军医大学,2013
患者管理
• 氟康唑与其他抗真菌唑类药物（例如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙 康唑）间是否பைடு நூலகம்在引起肝损伤的交叉反应性的相关信息极少，但 部分报告表明少量交叉反应性的存在
Livertox和Hepatox：5%接受氟康唑治疗的患者出现血清转氨酶暂 时轻中度升高，但通常不伴有症状，甚至可能在持续治疗过程中恢 复正常；1%接受氟康唑治疗患者，ALT升至正常值上限8倍以上， 是导致早期停药的最常见不良事件
氟康唑与肝损伤因果关系判定
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
ADR因果关系判定
时间相关性判断
评估导致肝功能异常的原因 •入院当日及第4日查肝功未 见异常，第10日肝功出现异 常，考虑4-10日之间存在导 致急性肝损伤的诱发因素
阿司匹林 阿托伐他汀 莫西沙星
氟康唑
患者所用药物中氟康唑与肝损伤的出现具有较合理的时间相关性
氟康唑引起肝损伤的潜伏期
Livertox：氟康唑引起的肝损伤普遍属于肝细胞损伤型，通常 在治疗开始后前几周出现，可能伴随着超敏性反应，如发热、 皮疹和嗜酸性粒细胞增多症
• 入院诊断：1.急性脑梗死（右侧颈内动脉系统）；2.高血压病3期； 3.冠心病 心功能不全 心功能Ⅳ级；4.心律失常 房颤
治疗经过
• 患者入院后给予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀钙 片稳定斑块，丁苯酞保护线粒体，美托洛尔控制心率，呋塞米及螺 内酯减轻心脏负荷，去乙酰毛花苷强心，莫西沙星抗感染治疗
疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5％）
未达到上述停药标准
对患者的处理
• ALT及AST显著升高，但TBil及INR均在正常范围内，ALT或AST 升高≥3 ULN而无症状者并非立即停药的指征
任晓非.药物性肝损伤适应现象的临床和基础研究[M].安徽:安徽医科大学,2015
对患者的处理
9
继续用药？
肝损伤加重 肝生化恢复
是否停用氟康唑？
美国FDA于2013年制定药物临床试验中出现DILI的停药原则： • 血清ALT或AST>8×ULN • ALT或AST>5×ULN，持续2周 • ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5 • ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹
Wang JL, Chang CH,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010,54(6):2409-19
肝损伤类型及严重程度
肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5
严重程度：1级（轻度肝损伤） 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或 42.75 μmol/L），且INR＜1.5
考虑到该患者的肝功以ALT和AST明显升高为特征，胆红素未见明显 升高，继续使用氟康唑
RUCAM评分系统量化评估
根据RUCAM评分系统进一步量化评估，氟康唑为7分 判断该患者的肝损伤很可能是氟康唑引起
19
患者处理
• 停用水飞蓟宾，加用抗炎效果更强的异甘草酸镁注射液加强 保肝治疗
甘草酸制剂：具有抗炎、保护肝细胞、改善肝功能的作用，有 激素样作用，广泛地应用于各型肝炎的治疗（药物性肝损伤 有适应症）
• 入院第8日，尿涂片见真菌孢子+++（中等量），尿白细胞++，考 虑尿路感染，给予氟康唑氯化钠注射液（400mg qd）抗真菌治疗
• 入院第10日复查肝功见ALT 120.47U/L、AST 127.95U/L、γ-GGT 121.4U/L
肝损伤的原因分析
肝损伤与疾病的相关性 •患者既往多次入院治疗过程中未发现肝病及胆道相关病史，排除缺 血或循环系统问题引起的缺氧性肝病，考虑患者出现的肝损伤与原患 疾病等疾病因素相关性不大，重点评估是否由药物引起
• 考虑到机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍，氟康 唑致ALT和AST的暂时性波动较常见，真正进展为严重DILI 和ALF的情况罕见
• 患者尿培养结果显示为白色念珠菌（氟康唑敏感），尿白细 胞较前下降，抗感染治疗有效
• 药师建议暂不停用氟康唑氯化钠注射液
保肝药物的选择和使用
• 抗炎保肝药应按照循证医学的原则选用，以提高疗效 • 不同抗炎保肝药物的联合应用有可能起到更理想的抗炎保肝效果 • 同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用1-2种抗
1989年1月-2014年12月我国公开发表的有关唑类抗真菌药物致药物性肝 损伤的个案报道中9例氟康唑相关的肝损伤
钟皎，裴泽军.中国药房，2015，27（11）:1496-1499.
氟康唑明确可引起肝损伤
氟康唑氯化钠注射液说明书：使用该药治疗过程中可发生轻度一过 性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状，尤其易发生于有严 重基础疾病的患者；与肝毒性药物合用、疗程两周以上或接受多倍 于常用剂量的本品时，可使肝毒性的发生率增高
炎保肝药物，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担 • 通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用
肝脏炎症及其防治专家共识.2014
不同肝病的首选保肝药
选用多烯磷脂酰胆碱注射液和水飞蓟宾胶囊保肝治疗
患者肝损伤进展
入院第12日复查肝功： ALT 315.66U/L、AST 196.30U/L、DBIL 9.1µmol/L、ALP 138.61 U/L、γ-GGT 237.9U/L