化疗药物肝损伤

化疗药物引起得肝损伤

肝脏就是药物体内代谢得主要场所,在进行抗肿瘤治疗中,化疗药物、止痛药、造影剂以及控制感染而使用得抗生素等,均可能对肝脏产生不同程度得影响,严重得可以致死。本文主要阐述化疗药物引起得肝损伤。

一、药物与肝脏

药物尤其就是口服药物,经消化道吸收后,通过酶得作用,由脂溶性药物转变为极性强得水溶性化合物,然后再从胆汁或尿排出体外。有得药物则不被转换成极性化合物,在肝脏中直接裂解或灭活。

药物得代谢大部分就是由肝细胞中得内质网完成得,已知主要有两个酶系统对药物代谢起反应。其解毒机理如下:①氧化解毒作用,系混合功能氧化酶系统参与脂溶性药物得羟化过程。这些氧化过程主要通过细胞色素P460来进行;②结合解毒作用,系药物代谢酶参与得结合反应。含有羟基、羧基、氨基或硫氢基得脂溶性化合物,其氢原子被大分子得水溶性部分替换而消除药理活性,并使其具有更大得水溶性,从而利于排泄。此外,在肝脏得种种酶系得参与下,药物还可能与硫酸、各种氨基酸结合解毒或乙酰化与甲基化而解毒;③氧化与结合解毒。有些药物需经氧化及结合两种反应方能解毒。

二、损肝药物及发病机理

抗肿瘤药物引起肝损伤,大体可分为两个方面:一就是药物对肝脏得损伤,即本质性肝中毒,二就是患者特异体质。

本质性肝中毒系药物对大多数人均有肝毒性作用,就是能预测得中毒。这类肝损伤又可分为直接肝损伤与间接肝损伤两型。直接肝损伤得药物属原浆毒,不仅致肝损伤,还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。肝脏损伤就是全面得,可呈小叶或区域性坏死,伴有脂肪变性等。用药后发病率高,肝损伤与用药剂量成正相关,潜伏期短。对肝脏有直接毒性得化疗药物有:氨甲喋呤、硫唑瞟呤、环磷酰胺、5一氟尿嘧啶、苯丁酸氮芥、甘露醇氮芥、卡氮芥、氮芥、亚硝脲类、阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、米托蒽醌、放线菌素D、光神霉素、丝裂霉素等。间接肝损伤得药物干扰肝细胞正常代谢得某些环节,如抑制酶得活性或某一分泌过程等。肝脏病变得变异大,可类似肝炎样病变、胆汁淤积或混合性病变。用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率高,其损伤与用药剂量有关。间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型与淤胆型。细胞毒型主要就是选择性干扰肝实质细胞代谢得某一环节,而影响蛋白合成,引起肝脂肪变性。淤胆型主要就是干扰胆红素向胆小管排泌或

肝摄取胆红素,黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。对肝脏有间接毒性得化疗药物有:6一巯基嘌呤、博莱霉素、阿霉素、阿克拉霉素、乙亚胺、己烯雌酚等。

与特异体质相关得肝脏损伤,仅发生于对药物特别敏感得患者,其发病率低,潜伏期长,损伤与用药量无关,故又称为不可预测性肝损伤。抗肿瘤药物性肝损伤以本质性肝中毒最为常见,因特异体质所致得肝损伤较为少见。与特异体质有关得药物主要有白消安与甲基睾丸酮等。

顺铂、卡铂对肝脏毒性得机理尚未确定。

化疗多为联合用药,所以其肝损伤也多为数种药物综合毒性得结果。

三、临床表现

抗肿瘤药物引起得肝损伤在出现临床症状前多数有潜伏期,时间视药物得种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。有得与给药途径有关,一般来讲静脉给药较口服给药得潜伏期短。

临床表现差异很大,绝大多数患者没有自觉不适,但轻重不等得化验室酶学异常相当多见。如果出现临床症状,可因肝损伤得类型与程度不同而异。以肝细胞损伤为主时,表现类似病毒性肝炎,有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸,肝脏轻度肿大伴有触痛与叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现,发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。

以淤胆为主得称为药物性黄疸。单纯淤胆患者起病较为隐匿,常无前驱症状或仅有转氨酶升高,停药后很快消失,通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。淤胆伴炎症型患者则呈淤胆型肝炎样表现,常有发热、畏寒、恶心、腹痛与皮疹等前驱症状,随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅与肝肿大伴有压痛等。瘙痒可在黄疸前出现。黄疸一般在停药后1～4周内消失,少数可持续3个月以上。

长期应用对肝脏损伤较大得化疗药物,可引起慢性肝病,表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化与肝硬化症状。

患者亦可出现肝外表现,如药物性肺、心、肾等损伤得症状。

四、诊断与鉴别诊断

诊断标准:①应用抗肿瘤药物后出现肝损伤症状;②血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常,胆红素升高其中以直接胆红素升高为主;⑧肝炎病毒标志阴性,或用药前肝功能正常,用药后出现异常而排除其她原因者;④再次化疗时重复出现肝损伤;⑤外周血中嗜酸性粒细胞升高;⑥肝活检有淤胆或肝细胞损害得病理改变。

药物性肝损伤要与病毒性肝病相鉴别。药物性肝损伤有明确用药史,停药后肝损伤可很快好转,血清学检查肝炎病毒感染标志可能阴性。而病毒感染性肝病除有流行病学史与血清肝炎病毒感染标志阳性外,临床症状好转较慢,且易转为慢性化。鉴别有困难时,肝穿刺活检可明确诊断。

鉴别诊断中尚需注意除外广泛肝转移(特别就是恶性淋巴瘤、小细胞未分化癌等化疗敏感肿瘤)所导致得肝功能损伤,伴有黄疸者更要首先排除肿瘤所致得胆道系统阻塞、压迫以及肿瘤相关得溶血等因素。对此,病史、影像学及有关得化验检查可提供帮助。如能肯定黄疸就是药物性得,应尽可能区分系肝细胞性黄疸、肝细胞胆管性(简称肝胆管性)抑或淤胆性黄疸。

五、防治

1.预防

对既往有药物过敏史或过敏体质者,用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小得药物,适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中,应定期检查肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,立即停用有关药物。但肯定系肿瘤所致得肝功能异常,有效得化疗反可使之改善。

2.一般处理

与其她原因得急、慢性肝病相同。如适当卧床休息,给予高热量、高蛋白与富维生素得饮食。如有昏迷或出血,则给予对症处理。

3.护肝治疗

保护肝细胞及非特异性解毒治疗,可在下列药物中选用若干种:

(1)肝得健:可保护肝窦与肝细胞生物膜免受损伤,促进细胞膜再生,减少肝细胞脂肪浸润,调节免疫过程,抑制脂质过氧化,减轻炎症反应与胆汁淤积。本药至今尚未发现副作用及禁忌证。用法:为2粒／次,3次／d,口服。亦可每次1～2支(5～10m1)静脉缓慢注射,1次／d;重症可增至每天20～40ml。本药在抗肿瘤治疗开始时立即使用,可预防或减轻肝损伤。

(2)强力宁:系甘草甜素制剂,为葡萄糖与甘草泛酸结合而成得皂甙。有类似激素得作用,能减轻肝细胞变性与坏死,副作用小。一般用量为120～180mg加入葡萄糖溶液中静脉滴注,1次／d。

(3)维丙胺:又名维丙肝,能改善肝功能,使谷丙转氨酶下降,促进肝细胞功能得恢复,尚有降血脂得作用。本药进人人体后有供给甲基得作用,能很快改善肝功能与肝炎患者