药物性肝损伤新版本
药物性肝损伤最新版
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
▪ 苯恶洛芬 1982
▪ 哌克昔林 (in France) 1985
▪ 地来洛尔 (in Portugal,Ireland)
1990
精品课件
假设的机制
❖ 机制通常涉及代谢产物
❖
--影响关键生化功能
❖
--特异性免疫反应
❖ 只有少数药物实验证据证明这些假设
❖ 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒 性和保护机制的失衡
精品课件
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
精品课件
2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
❖
--环境因子
❖
--遗传多态性
精品课件
药物代谢异常机制 1相反应
解毒
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP）
当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导
肝损伤
精品课件
增强毒性
药物代谢异常机制
中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件
04
药物性肝损伤的临床表现和诊断
临床表现
急性药物性肝损伤
急性药物性肝损伤通常会出现发热、恶心、呕吐、黄疸、瘙痒、乏力等症状。可能出现肝脏肿大、压痛或叩击痛等体 征。严重病例可能出现急性肝衰竭、肝性脑病等严重并发症。
慢性药物性肝损伤
慢性药物性肝损伤可能会出现乏力、食欲减退、腹胀、肝区疼痛等症状。病情严重时可能出现肝硬化、肝衰竭等并发 症。
中国药物性肝损伤诊治指南（2023 版）解读
汇报人：xxx 2023-12-10
目 录
• 药物性肝损伤的定义和分类 • 药物性肝损伤的流行病学 • 药物性肝损伤的病理学 • 药物性肝损伤的临床表现和诊断 • 药物性肝损伤的治疗和管理 • 总结和展望
01
药物性肝损伤的定义和分类
药物性肝损伤的定义
物性肝损伤中较为常见。
03
急性胆汁淤积型
急性胆汁淤积型的特征是肝内胆汁淤积，小胆管炎症和胆栓形成。这些
Hale Waihona Puke 胆栓可随胆汁排入胆道系统，造成胆道阻塞，引起黄疸。
药物性肝损伤的病理分型
肝细胞型
肝细胞型是指损伤主要集中在肝细胞，包括急性肝炎型和 慢性肝炎型。这类损伤通常是由于药物的直接毒性作用或 免疫反应引起的。
03
药物性肝损伤的病理学
药物性肝损伤的病理表现
01
急性肝炎型
急性肝炎型是药物性肝损伤最常见的病理表现类型。其特征是肝细胞肿
胀、气球样变、坏死和炎细胞浸润。在严重的情况下，可能会出现肝细
胞的大片坏死和肝衰竭。
02
慢性肝炎型
慢性肝炎型的特点是门静脉周围纤维化，门静脉分支的狭窄和假小叶的
形成。肝细胞可出现水肿、脂肪变性，严重时坏死。脂肪变性在慢性药
最新《药物性肝损伤诊治指南》解读
图2 药物性肝损伤（DILI）诊断流程图
BCS：巴德-基亚里综合征；IPH：特发性门脉高压征；NRH：结节性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD： 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。*R＝（ALT实测值/ULN）/（ALP实测值/ULN）
- 15 -
十、DILI严重程度分级
0级：无肝损伤 患者对暴露药物耐受，无肝毒性反应 1级：轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN
-2-
二、 DILI的临床重要性
最常见和严重的药物不良反应，可致ALF甚至死亡 缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段
几涉及临床所有科室，发病率人群约19/10万，住院患者约1%， 且占肝脏疾病领域的比例越来越高
越来越引起医药界、制药业、管理部门及公众重视，成为药物审 批失败、增加警示以及撤市的主要原因
FDA 2013 指南
- 18 -
（三）急性重型（3-4级）
可选用N-乙酰半胱氨酸（ NAC） 2004年被FDA批准用于治疗APAP引起的ALF AASLD的ALF指南中，推荐用于毒蕈及DILI引起ALF 美国ALF研究小组历时8年前瞻性对照研究显示，173例非 APAP引起ALF，NAC可提高早期无肝移植生存率 2014ACG的IDILI诊断和处理临床指南也推荐NAC 视病50-150 mg/kg/d给药 重症患者如出现肝性脑病和凝血功障碍应考虑肝移植
感染：肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等
血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克
血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的
压迫或侵袭等
RUCAM评分 必要时肝活检
药物性肝损伤？
R＞5
中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)重点解读
中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）重点解读药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。
目前，DILI的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。
本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DILI患者，规范诊断和管理提供专业的指导。
根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。
一、DILI 的治疗（一）DILI 的治疗目标应包括：（1）促进肝损伤尽早恢复；（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF 或慢性DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；（3）减少DILI 事件对原发疾病治疗的影响。
下述基本治疗原则有助于临床医生采取合理的治疗和管理措施。
（二）及时停用可疑药物: 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI 的最基本治疗原则。
绝大多数急性DILI 患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈，少数患者可能出现重症化或慢性化进展，需结合其他治疗方案。
FDA 制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物：（1）血清ALT 或AST > 8×ULN ；（2）ALT 或AST > 5×ULN，持续2 周；（3）ALT 或AST > 3×ULN，且TBil > 2×ULN 或INR > 1.5 ；（4）ALT 或AST > 3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/ 或嗜酸性粒细胞增多（> 5％）。
药物性肝损伤 最新版 2
• • • • • • •
将DILI 的关联性评价分为 极有可能( ＞ 8 分) 很可能( 6 ～ 8分) 可能(3 ～ 5 分) 可能无关(1 ～ 2 分) 无关(≤0 分) 5 个等级， 以便更准确地评估用药与肝损伤之间的关 联性程度。
• 2007 年中华医学会消化病学分会肝胆疾病 协作组在总结国内DILI 资料的基础上，参 考国际标准制订了《急性药物性肝损伤诊 治建议( 草案)》，分为诊断标准、排除标 准和疑似病例3 部分。
治疗
3、支持治疗 • 卧床休息 密切监测肝功能等指标 • 注意水、电解质和酸碱平衡 • 维护重要器官的功能，促进肝细胞再生 • 必要时应用白蛋白、新鲜血浆
治疗
3、支持治疗 • 卧床休息 密切监测肝功能等指标 • 注意水、电解质和酸碱平衡 • 维护重要器官的功能，促进肝细胞再生 • 必要时应用白蛋白、新鲜血浆
确认版
药物性肝损伤治疗进展
• 云梦县人民医院 张志昌
一、概述
• 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组 将由药物肝毒性导致的肝脏损伤定义为药 物性肝损伤(DILI) 。 • 据世界卫生组织( WHO) 统计，DILI 已 • 上升至全球死亡原因的第5 位。
• --- 梁雁，刘晓，张海燕，等． 325 例药物性肝损伤分析[ J] ． 中国现代应用药学， 2010，27 ( 12 ) : 1 144 － 1 148．
诊断标准:
• 有与DILI 发病规律相一致的潜伏期; • 有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过 程; • 排除其他病因或疾病所致肝损伤; • 再次用药反应阳性。 • 符合前3 项，或前3 项中有2 项符合，加上 第4 项，均可确诊为DILI
排除标准:
• 不符合DILI 的常见潜伏期; • 停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速 恢复; • 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证 据。 • 如具备第3 项，且具备前2 项中的任何1 项， 则认为药物与肝损伤无相关性。
2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。
近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。
下面就为大家总结一下本指南的要点。
流行病学1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。
2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。
DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。
准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。
发病机制发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
指南提出，将DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。
指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023 年版
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中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
药物性肝损伤最新诊断标准
药物性肝损伤最新诊断标准药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其他外源性化合物引起的肝损伤，其临床表现包括肝功能异常、黄疸、肝细胞损伤、胆汁淤积以及肝脏病理学改变。
药物性肝损伤的诊断一直是临床工作中的难点，因为其病理生理机制复杂，临床表现多样，诊断标准也一直在不断更新和完善。
近年来，药物性肝损伤的诊断标准得到了不断的改进和完善。
目前最新的诊断标准主要包括以下几个方面：一、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，包括肝功能异常、黄疸、肝细胞损伤等。
在诊断时，需要综合分析患者的临床症状和体征，如肝功能指标、黄疸程度、肝脏病理学改变等，以确定是否存在药物性肝损伤的可能性。
二、排除其他原因。
在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他可能引起肝损伤的原因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、胆道阻塞等。
通过详细的病史询问、实验室检查和影像学检查，可以排除其他原因引起的肝损伤，从而确定药物性肝损伤的诊断。
三、药物暴露史。
患者是否在服用药物后出现肝损伤的临床表现，需要详细询问患者的药物暴露史。
包括药物的种类、剂量、使用时间、停药后的反应等，这些信息对于确定药物性肝损伤的诊断非常重要。
四、肝脏生物标志物。
肝脏生物标志物在药物性肝损伤的诊断中起着重要作用。
包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil等指标的变化，可以帮助医生判断患者是否存在肝损伤，并且评估损伤的程度。
五、肝脏组织病理学改变。
肝脏组织病理学改变是诊断药物性肝损伤的金标准之一。
通过肝脏穿刺活检，可以观察到肝细胞损伤、炎症细胞浸润、胆汁淤积等病理学改变，从而确定药物性肝损伤的诊断。
综上所述，药物性肝损伤的诊断需要综合分析患者的临床表现、排除其他原因、药物暴露史、肝脏生物标志物和肝脏组织病理学改变等多个方面的信息，以确定诊断的准确性。
随着诊断技术的不断进步和诊断标准的不断完善，相信在未来药物性肝损伤的诊断将会更加准确和规范。
药物性肝损伤ppt课件
② 停药后肝脏生化指标迅速恢复正常
③ 能排除其他病因所致的肝损伤
④ 再次给药后ALT水平高至正常值2倍以上 符合以上标准的①~③ ,或①~③ 中有两项符合，
加上④，可诊断药物性肝损伤。
25
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需要排除其他病因所致的肝损伤
2、性别：女性>男性，尤其胆汁淤积型多见。 3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450酶的活性。 4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯 5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。 6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9与
双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。
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药物性肝病的发病机制
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流行病学
国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的10～ 15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
85%
15%
药源性肝损
药物不良反应
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流行病学
一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为 药物药性肝物损性害所肝占损比害例（一般人群） 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
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间接毒性作用（免疫毒性）
依据：
– 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表 现”；
– 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、非特异性的自身抗体阳性， – 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
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间接毒性作用（药酶相关）
1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,
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代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成
肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
.
2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
药物性肝损伤 （DILI）
佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳
特点
发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原
因
.
药品撤市的例子
▪ 异烟酰异丙肼 ▪ 异丁芬酸 (in Europe only) ▪ 替尼酸 ▪ 苯恶洛芬 ▪ 哌克昔林 (in France) ▪ 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) ▪ 溴芬酸 ▪ 曲格列酮 ▪ 奈法唑酮
.
新DILI概念
1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 两者协同作用
2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细 胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。
.
由新概念定义的DILI发病机制
三个主要连续的步骤：
1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内 源性途径）；
.
（二）确定DILI的类型
肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导 抗体/补体 依赖性细胞毒
.
免疫介导的肝损伤特点
1）不可预测性； 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或
家族集聚现象； 3）与用药剂量和疗程无关； 4）在实验动物模型上常无法复制； 5）具有免疫异常的特征； 6）可有肝外组织器官损害的表现。
.
药物代谢异常机制 1相反应
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP）
当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导
解毒 增强毒性
肝损伤
.
药物代谢异常机制
2相反应
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时 影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。
2）触发免疫反应（外源性途径） 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能
直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
.
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值
符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准： 1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
.
2相药物代谢酶遗传多态性
5）人类白细胞抗原（HLA）
免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相 关。
特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与 阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。
HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
.
假设的机制
❖ 机制通常涉及代谢产物
❖ --影响关键生化功能 ❖ --特异性免疫反应
❖ 只有少数药物实验证据证明这些假设 ❖ 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性
和保护机制的失衡
❖ --环境因子 ❖ --遗传多态性
其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，
同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与 GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率 增加。
.
2相药物代谢酶遗传多态性
3）线粒体酶：
线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧 化物。
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应 激的产生。
.
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原 药或中间产物积累，导致DILI发生。
例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占 46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存 在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升 高密切相关。
.
药物介导的免疫损伤机制
1）药物+特异性蛋白 抗原 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
.
免疫特异质DILI
通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细 胞起作用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
MHCⅠ
.
2相药物代谢酶遗传多态性
4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介 导的转运损伤。
------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.