化疗药物相关性肝损伤的诊断与治疗
药物性肝损伤
停
药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈
少数发展为慢性
极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能 衰竭)
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN（正常值上限）；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil（总胆红素）＞2 ULN或 INR＞1.5；
ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性 肝损伤，立即停药。
小结
1、药物性肝损伤是临床常见的肝病；
2 、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒
性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
谢 谢！
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2 3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
NSAIDs 免疫抑制剂
10
药物性肝损伤诊断标准有哪些
药物性肝损伤诊断标准有哪些药物性肝损伤是指由于药物的作用导致肝脏组织结构和功能异常，临床表现为肝功能异常和（或）肝脏病理改变。
药物性肝损伤的诊断对于临床治疗和用药安全具有重要意义。
下面将介绍药物性肝损伤的诊断标准。
一、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多样，常见的症状包括乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、黄疸等。
在临床实践中，医生应该密切关注患者的症状，特别是用药后是否出现了上述症状，以及用药后肝功能是否异常。
二、实验室检查。
1. 肝功能检查。
包括血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、总胆红素、直接胆红素等指标。
药物性肝损伤时，ALT和AST常常升高，而总胆红素和直接胆红素也可能升高。
2. 肝脏影像学检查。
肝脏超声、CT、MRI等影像学检查有助于了解肝脏的形态和结构，对于判断药物性肝损伤具有一定的帮助。
3. 免疫学检查。
包括抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等免疫学指标。
这些指标有助于排除自身免疫性肝病的可能性。
三、病理学检查。
肝脏穿刺活检是确诊药物性肝损伤的金标准。
通过镜下观察肝脏组织形态学的改变，可以确定药物性肝损伤的诊断。
四、排除其他肝病。
在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他原因导致的肝脏损伤，如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等。
五、用药史。
患者的用药史对于诊断药物性肝损伤非常重要。
医生需要了解患者的用药情况，包括处方药、非处方药、中草药、保健品等，以及用药的时间、剂量等。
综上所述，药物性肝损伤的诊断标准主要包括临床表现、实验室检查、病理学检查、排除其他肝病和用药史。
在临床实践中，医生需要结合患者的临床表现、实验室检查结果、病理学检查以及用药史等综合信息，进行综合分析，以明确诊断。
同时，医生还需要注意排除其他原因导致的肝脏损伤，确保诊断的准确性。
希望本文的介绍能够对临床医生在诊断药物性肝损伤时有所帮助。
临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则
临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则一、引言在临床研究中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是一个至关重要的话题。
随着新药物的不断研发和应用，药物相关肝损伤的风险也在增加，因此对于这一问题的认识和处理至关重要。
本文将从识别、处理和评价的角度出发，深入探讨临床实验中药物肝损伤的相关内容。
二、临床实验中药物肝损伤的识别1. 肝损伤的临床表现药物引起的肝损伤在临床上表现为黄疸、肝酶升高、肝功能异常等症状，但部分患者可能无临床症状，因此对潜在的肝损伤要有高度警惕。
2. 诊断方法临床实验中，除了常规的肝功能检查和影像学检查外，还需要密切监测患者的临床表现和实验室检查数据，如ALT、AST、总胆红素等指标的变化。
肝组织病理学检查和肝脏成像学检查也是诊断肝损伤的重要手段。
三、临床实验中药物肝损伤的处理1. 停药和支持治疗一旦发现患者出现肝损伤的临床表现，首要的措施是立即停用可能引起肝损伤的药物，并进行相应的支持治疗，包括维持水电解质平衡、改善肝功能等。
2. 特异性治疗根据患者的具体情况，可能需要采用特异性的治疗方法，如抗病毒治疗、肝病理学治疗等，以帮助患者尽快康复。
四、临床实验中药物肝损伤的评价指导原则1. 评估严重程度对于药物引起的肝损伤，需要及时评估其严重程度，包括明确肝损伤的类型、程度和可能的临床后果，以便及时调整治疗方案。
2. 预防和管理策略根据不同药物的肝毒性特点和患者的个体差异，制定相应的预防和管理策略，确保在药物使用过程中最大限度地减少肝损伤的发生和加重。
五、个人观点和理解笔者认为，在临床实验中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是非常重要的。
只有加强对药物肝毒性的理解，及时识别和处理药物相关的肝损伤，才能更好地保障患者的安全和药物的有效性。
总结本文从临床实验中药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则进行了深入探讨，并共享了笔者的个人观点和理解。
临床实验中对药物肝损伤的认识和处理是一个复杂而又重要的课题，希望本文能对相关人士有所帮助。
2023化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治
2023化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治近几十年来，随着肿瘤内科理论及药物治疗的进展，恶性肿瘤患者的预后及生存期得到明显改善，但抗肿瘤药物导致的肝损伤不容忽视。
在抗肿瘤化疗药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性/耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（DILI）o一.控瘤药物相关性肝损伤流行病学及危害1 .概述近期的流行病学调查结果发现，中国DILI发病率约为23.8/10万，远高于其他国家。
我国45%的DlLI患者是由中药导致，55%是由西药导致。
从导致DILI的药物种类来看，抗肿瘤药占比6.3%。
随着医疗技术的进步，肿瘤患者生存期逐渐延长，因此抗肿瘤药物导致的DILl也呈增多趋势。
所有控瘤药物包括化疗药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICls）、中草药均可导致肝损伤。
欧美抗肿瘤药物导致肝损伤占比介于5%-8%o在亚洲，日本和我国的数据显示抗肿瘤药物导致肝损伤占比分别为10%和8.34%0由于ICIs引起的肝损伤机制、治疗措施与化疗药物和靶向药物及中草药有所不同，故CACA指南分开阐述。
2 .常见化疗药物导致肝损伤发生情况常用化疗药物的肝毒性较为常见(表1),如果联合化疗，肝毒性会显著增加。
氟尿喘陡及伊立替康是两种常用的化疗药物，主要造成肝脏线粒体损害，从而导致肝脏脂肪变性。
表1.常用化疗药物的肝毒性频率四肝毒性群(%)阿糖胞苗44-1∞氟尿昔42-100更谢好高达80CMR环蟠集.W巨蝶岭÷5-氟杲啕电高达77亚硝基盼15-67紫杉界，氟尿超凌，伊立普康高达47舌妥单抗31甲疯蝶聆10-30喷司他丁19高达153 .靶向药物导致的肝损伤根据FDA的药品说明书，35种靶向药物因为在临床试验中发现肝损伤而被认为具有肝毒性，并建议在治疗前和治疗期间进行肝功能检查。
其中7种药物对肝毒性进行了最高级别的黑框警告，分别是拉帕替尼、瑞戈非尼、艾德拉尼、帕嘤帕尼、帕西替尼、普拉替尼和舒尼替尼。
药物性肝损伤的诊断和治疗方法
药物性肝损伤的诊断和治疗方法肝脏是人体最重要的消化器官之一，它负责分解代谢体内的各种物质和药物。
但是，一些药物如乙酰唑胺、氨基苷、异烟肼等，如果长期使用，会对肝脏产生损害，引起药物性肝损伤。
据统计，药物因素占据了药物性肝损伤的70%。
那么，如何去诊断和治疗药物性肝损伤呢？下面，我们将从多个方面探讨其诊治方法。
一、药物性肝损伤的诊断方法1.临床表现分析药物性肝损伤的临床表现是多种多样的。
早期症状通常是食欲不振、头昏乏力等，晚期症状则会出现肝区疼痛、黄疸等。
除了症状外，临床医生还需要注意患者的年龄、药品使用情况、家族史等因素，对比判断，才能确诊药物性肝损伤。
2.实验室检测血清酶学指标检验是诊断药物性肝损伤的一种常用方法。
如果ALT（丙氨酸转氨酶）、AST（天门冬氨酸转氨酶）浓度升高，碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）也随之上升，说明患者肝功能出现异常。
同时，医生还要检测尿液毒酶浓度是否升高，这是诊断药物性肝损伤另一种有效手段。
3.肝组织病理学分析如果患者服用的药物导致肝损伤病情加重，确诊需要进行肝活检，以确定肝脏组织的病理变化和透过肝细胞暴露出的药物元素。
在此基础上，可以对症治疗。
二、药物性肝损伤的治疗方法药物性肝损伤的治疗方法一般分为肝保护和药物治疗两部分。
1.肝保护肝保护是指采取一定的措施，减轻药物对肝脏的损伤。
采取的措施包括停药、限制体力活动、调节饮食、定期监测肝功能检查结果等。
2.药物治疗药物治疗是指采用具有直接肝细胞保护作用的药物。
例如，注射谷胱甘肽（GSH）可以有效增加肝细胞对氧化应激的耐受性；采用草药治疗药物性肝损伤也是一种有效的治疗方法，比如黄连、丹参等，这些综合治疗对消除症状和恢复肝脏功能有特殊作用。
除此之外，中药保肝也是治疗药物性肝损伤的一种治疗方法。
中药对于肝损伤有很好的效果。
比如，丹参、茯苓等中药有很好的活血化瘀、清热解毒、健脾养肝的作用。
例如葳婆草和金钱草等草本植物释放抗氧化剂和抗击自由基物质。
化疗肝损伤
机理-直接损伤肝细胞
肝脏基础病，会增加化疗药肝损伤的可能。
机理-加重肝脏基础疾病
机理-改变药物代谢
肝损伤分级
1
2
3
4
5
ALT >ULN~2.5×ULN >2.5~5.0×ULN >5~20×ULN >20×ULN 死亡
AST >ULN~2.5×ULN >2.5~5.0×ULN >5~20×ULN >20×ULN 死亡
4
ALT：特异性高，肝细胞内浓度最高，只 有1%的肝细胞坏死，便可使血中酶活性 升高1倍。 AST：主要分布在心肌，其次肝脏、骨骼 肌和肾脏组织中，临床作为心梗、心肌炎 辅助检查指标。
当AST/ALT大于1时，提示肝实质广泛损 害，预后不良，小于1，肝正常或者轻度损 伤。
ALP（碱性磷酸酶）：广泛存在肝脏、骨 骼、肠、肾等组织经肝脏向胆外排出的一 种酶，其升高肝胆疾病，主要见于胆汁淤 积型肝损害
化疗后肝损伤的处理
出现2级以上肝毒性时暂停化疗，直 到肝毒性恢复至1级以内，然后减少 用药剂量的25%； 如果第二次出现2级以上的肝毒性， 则暂停化疗药，直到毒性恢复到1级 以内，然后减少药物剂量的50%； 如果第三次出现了2级以上的肝毒性， 则考虑停用此化疗药物。
治疗-保肝药物的分类
治疗-保肝药物的分类
保肝药物的联合
轻至中度肝细胞损伤型和混合型 DILI， 可试用双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素类 制剂、还原型谷胱甘肽、细胞膜保护剂如 多烯磷脂酰胆碱等； 胆汁淤积型 DILI 可选用熊去氧胆酸、腺 苷蛋氨酸等。
预防用药
一般不建议常规应用抗炎保肝药物来预防 DILI 的发生。 但对于大概率风险出现 DILI，或既往出现某种药物引起的DILI 而又需要再次应用同种或同类药物治疗时， 可酌情选用1 种抗炎保肝药物进行预防性 治疗。
药物性肝损伤的诊断和治疗 ppt
增加胆汁的 流动和排泄
转丙氨基 转硫基 半胱
氨酸
促进肝细胞复制、 组织再生
牛磺酸 谷胱甘肽 硫酸盐
-
IL 10
抗氧化
TNF α
炎症 纤维化
胆汁摄取
胆汁分泌
胆汁酸
退黄 保肝
解毒 保肝
16
腺苷蛋氨酸具有多重作用机制
硫普罗宁
磷脂酰胆碱
还原型谷胱甘肽
甘草甜素制剂
腺苷蛋氨酸
茵栀黄、苦黄 机制不详？
药物性肝损伤的诊断和治疗
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1
HZBY-XMX-PIM-2013-V2-1
药物性肝损伤发病率高
世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/100000-24.0/1000001 美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1 我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%2
1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249- -257.
11
什么是保肝？？？
血液、肿瘤科 消化科 普外科，肝胆外科 感染科
预防肝功能损害 延缓肝病进程 保护肝细胞 恢复肝功能指标
2020/5/3
-
12
什么是血液科的保肝？？？
有肝病既往史 未发生DILI 发生DILI
保肝
保护肝细胞，恢复肝功 预防肝功能损害 恢复肝功能指标
血液科-我的学科我做主
2020/5/3
-
10
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
药物性肝损伤可采用多种的治疗措施
• 重症患者出现肝 功能衰竭时，建 议采用人工肝或 紧急肝移植治疗
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤是指由药物引起的肝脏功能异常或肝细胞损伤的疾病。
随着药物的广泛应用，药物性肝损伤的发病率逐渐增加，给临床诊疗工作带来了一定的挑战。
因此，明确药物性肝损伤的诊断标准对于及时发现和治疗这一疾病具有重要意义。
一、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，轻重不一。
常见的临床表现包括乏力、食欲不振、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等。
部分患者还会出现皮肤瘙痒、皮肤色素沉着、尿色加深等症状。
在临床实践中，医生应当认真询问患者用药史，对于可能引起肝损伤的药物要有高度警惕。
二、实验室检查。
对于怀疑药物性肝损伤的患者，应当进行相应的实验室检查。
血清转氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶等指标是判断肝功能是否异常的重要检测项目。
此外，还可以进行肝脏B超、肝功能影像学检查等辅助检查，以帮助明确诊断。
三、诊断标准。
根据临床表现和实验室检查结果，药物性肝损伤的诊断标准主要包括以下几个方面：1. 临床表现符合药物性肝损伤特点，如乏力、食欲不振、黄疸等；2. 实验室检查显示血清转氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶等指标异常；3. 排除其他可能引起肝损伤的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等；4. 与用药时间的关联性，如停药后肝功能指标逐渐恢复正常。
四、治疗原则。
一旦确诊为药物性肝损伤，应当立即停止使用可能引起肝损伤的药物，并根据患者的具体情况进行相应的治疗。
对于轻度肝损伤患者，可以采取保肝、解毒、调理肝气等中医治疗方法。
对于重度肝损伤患者，可能需要进行肝移植等手术治疗。
五、预防措施。
为了减少药物性肝损伤的发生，医生在用药前应当充分了解患者的用药史，对于可能引起肝损伤的药物要慎重使用，并定期进行肝功能监测。
患者在用药期间应当密切关注自身的身体状况，一旦出现异常情况应当及时就医。
总之，药物性肝损伤是一种常见但又容易被忽视的肝脏疾病，对于临床医生来说，要加强对该疾病的认识，及时发现和治疗，以降低患者的病情恶化风险，提高患者的生活质量。
肿瘤化疗相关性肝损伤诊治现状(保肝治疗)
• Step2.线粒体功能损伤 • Step3.细胞凋亡及细胞坏死
[1] Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-133053. [2] Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.
常规剂量、肝 毒性小药物或 未达到停药标 准
透析#
2.使用抗炎、保肝、解毒
药物
病情进展
3.积极治疗肝脏基础疾病
1.适当使用糖皮
质激素
2.请肝病科医师
会诊
1.减量使用可疑药物 2.同时使用抗炎、保 肝、解毒药物*
肝生化指标进行 性上升或出现阻 黄症状
3.必要时人工肝 /肝移植治疗
炎症的循环级联放大反应
• DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质导致肝细胞死亡 • 坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILI Step1~3，
对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用
[1] Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.14 [2] Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.
[1] Ostapowicz G, et al. Ann Intern Med. 2002; 137(12):9647–54. [2] Petronijevic M, et al. J Clin Pharmacol. 2013; 53(4):435-43.
易善复在药物性肝损伤中的治疗
药物性肝损伤初步诊断方法(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC＞15天， CS/MIXED＞30天
②停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复
HC:30天内下降＜50%； CS/MIXED:180天内下降 ＜50%。
③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据
神经 毒性 肾脏 消化道
心脏
化疗药物的肝毒性
抗肿瘤化疗药物的种类很多，大多有一定程度的肝毒性
选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗
判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重 要的临床意义
易导致肝损伤的抗肿瘤药
烷化剂：氮芥（如环磷酰胺）；烷基硫化物； 亚硝基脲
抗代谢药： 甲氨蝶呤、阿糖胞苷、 5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、 硫唑嘌呤、 吉西他滨
张琪等.广东医学.2008;29(7):1102-3
药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)
由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害， 病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程 较长，可超过1年。
为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词iver injury）。
ALT>3 ULN 血清TB>2ULN，而ALP正 常，需要立即停药，并 密切监测病情变化
每2～4周监测一次
肯定为急性肝损伤， 需要立即停药观察
药物性肝损伤初步诊断方法(诊断标准)
①与DILI发病规律相一致 的潜伏期
②停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程
初次用药：5～90天(特异质反应 和慢代谢药物除外)
钱科卿，《实用肿瘤学杂志》1999，Vol13，No1，P56~59
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法
药物性肝损伤是指由于长期或过量使用某些药物而导致肝功能异常的疾病。
治疗药物性肝损伤的方法主要包括以下几点：
1. 停止使用致损药物：首要的治疗方法是停止使用引起肝损伤的药物。
如果是由于长期使用某种药物导致肝损伤，可以考虑更换或减量药物剂量。
如果是因为使用过量药物导致的肝损伤，应立即停药并就医寻求专业治疗。
2. 提供支持性治疗：对于药物性肝损伤患者，提供支持性治疗是很重要的。
这包括保持充足的水分摄入，保证充足的营养摄入，避免酒精和其他可能对肝脏产生负担的物质。
此外，还可以考虑给予肝脏保护剂如谷胱甘肽、维生素E等。
3. 确定病因和病情评估：确定药物性肝损伤的具体病因对于治疗方案的制定非常重要。
需要进行详细的病史收集和身体检查，并进行实验室检查，如肝功能测试、肝脏超声等，以评估病情严重程度和确定治疗方案。
4. 针对症状进行治疗：根据病情的不同，可以采取一些针对症状的治疗方法。
例如，对于伴有肝炎的患者，可以考虑给予抗病毒治疗；对于伴有胆汁淤积的患者，可以考虑给予胆道扩张剂或胆汁酸合剂；对于伴有肝功能不全的患者，可以考虑给予肝脏支持治疗，如肝移植等。
药物性肝损伤需在医生的指导下进行治疗。
由于药物性肝损伤
的病因和严重程度不同，治疗方法也有所不同。
因此，患者应及时就医，接受专业医生的综合评估和治疗建议。
药物性肝损伤的诊断与治疗-精品文档
药 物 性 肝 损 伤 病 理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的 诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物 引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病 人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引 起ALT、ALP升高。 头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引 起ALT升高。 其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素 （淤胆型或混合型肝损害）。 喹诺酮类：诺氟沙星 其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林 可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄 疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉 素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素 钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性 霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。 抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、 伯氨喹。
药物性肝损伤的诊断和治疗
药物性肝损伤已有资料显示，人所接触的化学物质>6万种，人类暴露于各类药物的程度大大增加，已知能引起肝脏损伤的中、西药>1000种。
药物性肝损伤仅次于药物性皮肤、黏膜损害和药物热。
在欧美国家，药物性肝损伤月占黄疸住院病人中的2%~5%，急性肝炎住院患者中的10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可大20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝衰竭是由药物引起。
美国每年发生急性肝衰竭超过50%以上有药物引起，其中36%为非甾体类抗炎药，16%的干损伤为特异质所致。
近年来，我国报道的药物性肝损伤占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占暴发性肝炎患者的12.2%，其中以抗菌素、解热镇痛药和中草药为多见。
常见引起药物性肝损伤的药物分以下几类：1、抗生素类：大环内酯类、四环素类等；2、解热镇痛类：阿司匹林、保泰松等；3、抗结核类：异烟肼、利福平类；4、神经系统治疗药物：氯丙嗪、丙戊酸钠等；5、消化系统治疗药：西咪替丁等；6、麻醉药：氯仿等；7、激素类药物及其他：雌、、雄激素等；8、中药，单味中药，如雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果等。
中成药：壮骨关节丸、逍遥丸、消癣丸、消癣宁、华佗再造丸、大活络丹等。
目前有染发剂、复方酮康唑洗发剂导致药物性肝损伤的报道。
目前还没有一个药物性肝损伤统一、规范、可靠的诊断标准。
1989年欧洲和美国专家在巴黎举行的国际共识对药物性肝损伤达成共识（巴黎共识），将损伤定义为：血清ALT或直接胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上，或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。
药物性肝损伤一般分为急性和慢性两大类。
医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者为急性肝损伤。
而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。
发病2次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。
急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。
药物性肝损伤的临床诊断和评估
药物性肝损伤的临床诊断和评估药物引起的肝脏损伤具有致残、延长住院时间、甚至危及生命的风险,作为药物安全性问题的一部分,药物的肝脏毒性正受到医药界和社会公众的广泛关注和重视。
在美国的肝移植中心,药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILl已超过其他病因成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因。
一、肝损伤的发现和确认由于药物性肝损伤可能是急性发病,也可能是隐匿性发作,患者接触可疑药物后,发病前通常有一定的潜伏期,时间可为数天、数周或数月。
一般而言,常规肝功能检查中的酶学指标如ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP和γ-谷氨酰转移酶的活性增高,通常可反映肝损伤的存在和程度,因此,可作为肝损伤的早期信号。
密切监测ALT、AST、ALP和γ-谷氨酰转移酶水平是临床发现肝损伤的重要手段,也是一种可行的方法。
由于研究的有限和证据的缺乏,目前大多数情况下还无法确认特定药物应用于特定患者人群时伴随的非特异性症状是否可作为发现肝损伤的早期信号。
但在异烟肼防治结核病的研究中,依靠早期症状监测而非血清酶学,就能发现肝损伤,而且,如果在发现信号后迅速采取措施,可预防更严重肝损伤的发生,因此,监测异烟肼是否会引起肝损伤的标准做法是对症状进行密切观察。
同时监测症状和血清酶活性是早期发现肝损伤比较合适的做法,两者中有一项出现异常时就可采取防治措施。
但应注意的是,上述血清酶学指标并非肝脏特有,身体其他器官的病变也可能导致其增高,因此,在解读上述升高的酶学指标时,应注意排除其他疾病。
其他常规实验室检查包括血清胆红素浓度和血浆凝血酶原时间测定可能更好地反映肝脏的某些功能,如血浆胆红素清除率和蛋白质合成能力。
二、药源性肝损害的判断药物性肝损伤的鉴别诊断是医学界极具挑战性的难题之一。
除非有充分的资料和十足的把握,多数情况下不能直接下结论认为某种药物引起了肝损伤,最恰当的说法是这种药物可能会引起肝损伤。
当患者同时服用了多种药物时就更难判断到底哪种或哪几种药物可能会引起肝损伤。
药物性肝损伤的诊治方法
药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。
RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。
据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：＞8分为极可能，6、8分为很可能，3~5分为可能，广2分为不太可能，≤0分可排除。
DI1I诊断的基本条件：(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。
(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。
(4)肝脏损伤在相应的潜伏期，通常「4周。
(5)停药后，肝功能指标有所改善。
(6)偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。
其中(1)(2)是诊断D111的必要条件，(3)、(6)是非必要条件。
目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DI11分为0~5级。
O级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级(轻度肝损伤)：血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高，总胆红素(TBi1)<2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mg∕d1或多数患者可适应。
可有或无42.75μmo1∕1),且国际标准化比值(INR)<1.5o乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2级(中度肝损伤)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi1≥2.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。
药物性肝损伤的诊断与治疗60页
右芬氟拉明、氯卞雷司
其他药物：
因为个体差异的不同，很多药物会有肝损害的 个案报道，包括用来治疗和预防肝炎的药物， 如丹参注射液、减毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。 有些药物对肝脏有间接的损害，如垂体后叶素。
密切注意中药引起物性肝损伤
导致急性药物性肝损伤药物分析
（中山一院）
药物分类 化疗药
例数 百分比（%） 33 18.44
胆汁淤积型：ALP>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≤2
混合型：ALT或ALP均>2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于2~5之间
＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限； ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限
药物性肝损伤的分型（3）
慢性药物性肝损伤
慢性肝实质损害 慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂 沉积症、肝纤维化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积、胆管硬化 血管病变
丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。
维生素类：
维生素K1（新生儿）。
抗肿瘤药：
烷化剂：硝卡芒芥 抗代谢药：甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：放线菌素D 抗肿瘤植物成分：长春碱、紫杉醇 抗肿瘤激素类：甲羟孕酮。 其他抗肿瘤药：米托蒽醌、环孢素
免疫调节剂：
免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松、苯 丁酸氮芥、青霉胺 免疫增强剂：干扰素
15% 药源性肝损
85%
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
发病率、年龄性别构成
欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模 研究，如多中心甚至全国性研究。 研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的 发生率约1例/10000例患者～1例/100000例 患者，其以50岁以上女性为多见。
Hepatology,2019,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.
【2019年整理】药物性肝损伤的诊断和治疗
4/15/2019
共识推荐
《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》
保肝药物选择原则：
1.简化用药：目前临床医生往往同时使用多种保肝药物。一方面，
药物作用机制可能雷同造成浪费；另一方面，多种药物进入体内，反而 加重肝脏负担。 最好选择1种多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多种途径 保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。
2
药物性肝损伤患者年龄构成比 40岁以上者居多
40岁以上患者占74.1%
构成比(%)
Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257
3
众多药物均可导致药物性肝损伤
导致药物性肝损伤的前三类药物为中草药、抗结核药及抗肿瘤药
构成比(%)
中草药
抗结核药
抗肿瘤药
解热镇痛药 镇静及抗 精神病药
抗真菌药
心血管药 抗甲状腺功 能亢进药
降糖药
降脂药
其他
回顾性调查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎 124例患者的临床资料，探讨药物性肝损害的病因与临床表现
江文华等. 中国医刊.2012;47(6):58-59
损伤：小叶中心坏死
F：HIV病毒感染合并乳酸酸中 毒：细胞小囊泡聚集，中度 炎症浸润
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
10
药物性肝损伤可采用多种的治疗措施
•
重症患者出现肝 功能衰竭时，建 议采用人工肝或 紧急肝移植治疗
•
人工肝
停药
治疗的关键是停用和 防止再使用引起肝损 伤的药物
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甘草酸制剂 抗炎、保护肝 细胞膜及改善 肝功能
保肝药物
舒肝宁
舒肝宁 清热解毒，利湿 退黄，益气扶正， 保肝护肝
多烯磷脂酰胆碱 膜保护，调节肝脏能 量平衡，促进肝组织 再生
化疗药物相关性肝损伤的治疗
❧药物治疗 保肝药物
复方二氯醋酸二 异丙胺 消耗肝脂肪，转 运肝脂肪，改善 肝细胞能量代谢 硫普罗宁
丁二磺酸腺苷 蛋氨酸 防止肝内胆汁 淤积
速恢复。如能给予护肝药物，大多仍可继续接受 治疗
正常 正常
＜1.5×N ≤2.5×N
1.5-3.0×N
2.6-5.0×N
3.0-10.0×N
5.1-20.0×N
＞10.0×N
＞20.0×N
正常
≤2.5×N
2.6-5.0×N
5.1-20.0×N 肝性昏迷前 状态
＞20.0×N 肝性昏迷
与化疗前比 无变化
-
化疗药物相关性肝损伤的治疗
❧药物治疗
还原型谷胱甘肽 抗氧化，保护肝 脏的合成、解毒、 灭活激素等功能
化疗药物相关性肝损伤的鉴别诊断
❧药物性肝损伤要与病毒性肝病相鉴别
病毒感染性肝病除有流行病学史和血清肝炎病毒感染标志阳性外，临床症状好转较慢， 且易转为慢性化。药物性肝损伤有明确用药史，停药后肝损伤可很快好转，血清学检查肝 炎病毒感染标志阴性。鉴别有困难时，肝穿刺活检可明确诊断。
❧药物性肝损伤尚需排除其他疾病
⑤依托泊苷
当胆红素在50-80ummo/L时，药物剂量调整到原来剂量的75%， 胆红素超过80ummo/L，则停用该药。
小结
肝功能不全者慎用或减量使用抗肿瘤药物 化疗期间定期查肝功能，包括AKP, γ-GT等酶学
测定，需与转移性肝癌或肝浸润以及病毒性肝炎 等鉴别
短期内出现转氨酶升高多属一过性，停药后可迅
②紫杉醇
胆红素为50ummo/L或转氨酶超正常上限的3倍以上时，药物剂量调整
到原来剂量的50%。当碱性磷酸酶超过正常上限的2.5倍或转氨酶超过正 常的1.5倍时，应减少剂量25%。
③长春新碱
胆红素超过50ummo/L，则停用该药。
肝功能异常时药物剂量的调整
④环磷酰胺
当胆红素在50-80ummo/L时，应减少剂量25%，胆红素超过 80ummo/L，则停用该药
广泛肝转移瘤(恶性淋巴瘤、小细胞未分化癌)所导致的肝功能损伤,伴有黄疸者更要首 先排除肿瘤所致的胆道系统阻塞、压迫以及肿瘤相关的溶血等因素。
对此，病史、影像学及有关的化验检查可提供帮助。
NCI 肝毒性分级标准
分 毒性 0 1 2 3 4 数
胆红素 转氨酶 (AST/ALT) AKP或5-核 苷酸酶 肝功能 (临床)
主要机制
胆汁淤积 化疗药物可引起肝 细胞与胆汁排泌有 关的细胞器的损伤， 或损害毛细胆管， 小叶间胆管，引起 胆管结构的破坏、 硬化，引起肝内胆 汁淤积。
肝血管损害 不少化疗药物可引 起肝静脉阻塞性疾 病，病变部位为肝 静脉的末梢血管或 小叶中央静脉。
化疗药物相关性肝损伤的诊断
诊断标准：
①应用抗肿瘤药物后出现肝损伤表现：实验室肝功指 标的改变，包括血清转氨酶、碱性磷酸酶，胆红素 （以直接胆红素升高为主）等异常升高； ②肝炎病毒检查阴性，或用药前肝功能正常，用药后 出现异常而排除其他原因者； ③再次化疗时重复出现肝损伤； ④必要时肝活检（淤胆或肝细胞损害的病理改变）
化疗药物相关性肝损伤的诊断与治疗
内四科 张雨 2014-04-10
目录
❦ ❦ ❦ ❦ ❦
常见药物
机制 诊断与NCI肝毒性分级标准 治疗 肝功能异常时化疗药物的调整
引起肝损伤常见药物
❧对肝脏有直接毒性的化疗药物：
环磷酰胺、5一氟尿嘧啶、氨甲喋呤、丝裂霉素，硫唑瞟呤、氮芥类、 亚硝脲类、阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、米托蒽醌、放线菌素D、光神 霉素等。
❧对肝脏有间接毒性的化疗药物：
博莱霉素、阿霉素、己烯雌酚、6一巯基嘌呤、阿克拉霉素、乙亚 胺等。 总之，化疗多为联合用药，所以肝损伤多数为药物综合毒性的结 果。
化疗药物引起肝损害的主要机制
肝细胞坏死 药物在肝细胞内代 谢后，中间的毒性 产物可造成肝细胞 坏死 肝细胞脂肪变性 发病机理和药物造成 的肝细胞线粒体损害 有关，后者导致脂肪 代谢障碍，脂肪在肝 细胞内大量堆积，引 起肝细胞坏死。
期检查肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。但肯定系肿
瘤所致的肝功能异常，有效的化疗反可使之改善。
肝功能异常时药物剂量的调整
①蒽环类
胆红素为25-50ummo/L或转氨酶升高不超过正常上限3倍时，药物剂量需要减 少50%。当胆红素在50-80ummo/L或转氨酶超正常上限的3倍以上时，药物剂量 应该是正常的25%-50%。当胆红素超过80ummo/L，则停用该药。
保护肝脏组织及 细胞，改善肝功 能
化疗药物相关性肝损伤的治疗
❧非药物治疗
1.一般处理
与其他原因的急、慢性肝病相同。如适当卧床休息，给予高热量、高蛋白和富 维生素的饮食。如有昏迷或出血，则给予对症处理。
Байду номын сангаас2.预防
对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝 无毒性或毒性小的药物，适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中，应定