单萜吲哚生物碱Alstonerine的合成研究进展
长春花萜类吲哚生物碱生物合成与调控研究
长春花萜类吲哚生物碱生物合成与调控研究长春花含有多种具有重要药理活性的萜类吲哚生物碱（TIA）。
TIA的生物合成与调控及其合成生物学研究受到广泛关注。
3α （S）异胡豆苷是TIA生物合成的重要节点，由裂环马钱子苷和色胺缩合而成。
前者通过环烯醚萜途径生成；后者通过吲哚途径生成。
由3α （S）异胡豆苷分别经过多步酶促反应生成文多灵和长春质碱，然后两者缩合生成α3，4脱水长春碱，进而生成长春碱和长春新碱。
AP2/ERF和WRKY等多种转录因子参与了TIA合成的调控。
长春花TIA 生物合成途径的逐步解析为其合成生物学研究奠定了基础。
目前已在酿酒酵母实现了3α （S）异胡豆苷和文多灵等的异源合成。
长春花TIA生物合成与调控的研究将为TIA类药物的生产和研发提供支撑。
标签：长春花；萜类吲哚生物碱；代谢调控；合成生物学Advance in biosynthesis of terpenoid indole alkaloids andits regulation in Catharanthus roseusKUANG Xuejun1，WANG Caixia2，ZOU Liqiu1，ZHU Xiaoxuan1，SUN Chao1*（1. Institute of Medicinal Plant Development，China Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100193，China；2. Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）[Abstract] Catharanthus roseus can produce a variety of terpenoid indole alkaloids （TIA），most of which exhibit strong pharmacological activities. Hence，biosynthesis and regulation of TIA have received recent attention. 3α （S）strictosidine is an important node in TIA biosynthesis，which is a condensation product of secologanin and tryptamine. The former is produced in iridoid pathway，and the latter is produced in indole pathway. Vindoline and catharanthine，which are produced respectively by 3α （S）strictosidine via multistep enzymatic reaction，can form α3，4anhydrovinblastine by the condensation reaction. Then，vinblastine and vincristine are generated from α3，4anhydrovinblastine. Many transcription factors are involved in the regulation of TIA synthesis，such as AP2/ERF and WRKY. Illumination of biosynthetic pathway has laid a foundation for the study of synthetic biology. Today，3α （S）strictosidine and vindoline have been synthesized in heterologous hosts Saccharomyces cerevisiae.Research about synthetic biology and the regulation mechanisms will provide a guidance for the production and development of TIA drugs in C. roseus.[Key words] Catharanthus roseus；terpenoid indole alkaloids （TIAs）；metabolic regulation；synthetic biologydoi：10.4268/cjcmm20162208长春花Catharanthus roseus为夹竹桃科长春花属多年生草本植物，体内含有130多种生物碱，大多数为萜类吲哚生物碱（terpenoid indole alkaloids，TIA）[12]。
单萜 吲哚生物碱的合成综述
目录摘要 (1)Abstract: (2)1.概述 (3)2.分类 (3)2.1 单萜吲哚生物碱 (3)2.1.1.重排单萜吲哚生物碱 (4)2.1.2.非重排单萜吲哚生物碱 (5)2.2双聚单萜吲哚生物碱 (5)2.3与单萜吲哚碱相关的生物碱 (5)3.单萜吲哚生物碱的化学合成 (7)3.1柯南因-的士宁碱类的合成 (7)3.1.1.士的宁的合成 (8)3.1.2 最新的柯南因类生物碱的合成方法 (14)3.2白坚木碱类 (16)3.3双吲哚类生物碱的合成 (17)3.3.1.长春碱的合成 (17)3.3.2.马钱子碱的合成 (20)3.3.2.1.Mangus，P.小组的合成策略 (20)3.3.2.2.Overman小组的合成策略 (21)3.3.2.3.Mori小组的合成策略 (22)3.3.2.4.Tobru Fukuyama，小组的合成策略 (23)3.4.灯台碱类 (24)参考文献 (26)摘要：生物碱是自然界中种类繁多且拥有生物活性的一类物质，因为其显著的生物活性，近年来有关生物碱的研究异常活跃，这些研究在医学研究与生物化学领域有着重要的地位。
在生物碱中，单萜吲哚生物碱因其优异而广泛的生物活性又是其中十分重要的一类。
本文综述了吲哚生物碱的分类和生物活性以及一些重要的单萜吲哚生物碱的合成，如柯南因-士的宁碱类、白坚木碱类、灯台碱类与长春碱、马钱子碱等重要双吲哚类生物碱的合成。
并介绍了Mangus.P小组、Overman小组、Mori小组与Tobru Fukuyama小组的合成策略。
Abstract:Alkaloid compounds that are numerous in the nature have remarkable biological activities giving rise to the hyperactive studies of alkaloids in recent years. These studies have an important position in the medical research and biological chemistry field .Among the alkaloids,Monoterpenoid Indole Alkaloid is an significant one because of its excellent and extensive biological activity. This paper reviewed the classification and biological activities of indole alkaloids and some important synthesis of Monoterpenoid indole alkaloids,such as Strychnine，Aspidosperma，Echitamine ， vinblastine and Stychnine。
单萜吲哚生物碱Alstonerine的合成研究进展
2010年第30卷有机化学V ol. 30, 2010第9期, 1305～1313 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 9, 1305～1313jlliu@E-mail:*Received December 17, 2009; revised March 27, 2010; accepted May 27, 2010.国家自然科学基金(Nos. 20872118, 30070905)、教育部博士点基金(No. 20070697012)、陕西省重大科技专项(No. 2008ZDKG-67)和陕西省重点实验室基金(No. 08JZ74)资助项目.1306有 机 化 学 V ol. 30, 2010到的一种单萜吲哚生物碱[8], 它对2种人类癌细胞MOR-P 和COR-L23呈现出细胞毒性[9], 具有抗癌药开发前景. 经确定其结构如1所示[10]: 由五环构成, 主环为氮杂二环[3,3,1]壬烷并吲哚, 分子式为C 21H 24N 2O 2, 1具有与 Macroline (2)相同的骨架结构, 因此在分类上归于Macroline 类生物碱[11]. 又因其结构特异、生物活性好, 加上天然含量极少, 因而其合成工作一直吸引着化学家. 从1969年结构鉴定至今, 有很多出色的合成工作已经研究成功. 本文按照成环的关键反应就其合成方法进行综述, 以促进相关研究的进步.1 基于Pictet-Spengler 反应的合成方法Pictet-Spengler 反应是合成单萜吲哚生物碱的常用方法. 以D -(＋)-色氨酸(3)为原料, 经过N-甲基化及羧基酯化反应得4. 4经过还原胺化、苄基保护N 得5. 5与2-酮戊二酸(6)经过Pictet-Spengler 反应得到三环化合物7. 最后经过Dieckmann 缩合得到四环酮的衍生物8. 8用盐酸和醋酸脱羧基得四环酮9. 反应路线如Scheme 1所示, 经过7步反应, 总收率为47%[10]. 用该方法[12]首次在实验室成功地合成出大约100 g 的9.Yu 等[13]在此基础上做了一些改进, 用色氨酸甲酯代替色氨酸, 避免了使用Na/NH 3 (l)的反应. 同时把五步反应放在两个反应容器中进行, 大大缩短了分离时间, 使效率得以提高. 反应如Scheme 2所示. 从目前来看, 四环酮类化合物的合成常采用色氨酸为原料经过数步反应得到. 其原料易得路线成熟, 是合成Macroline 类生物碱的重要中间体[11].以上述得到的9与三氟甲磺酸甲酯反应, 然后催化氢解得到N 甲基取代的14, 再经过两步反应得到α,β-不饱和醛15. 以LiAlH 4选择性还原15得到烯丙醇16, 然后经过Micheal 加成反应得到17, 接着发生分子内重排得到二羰基化合物18. 用NaBH 4还原得到二醇19, 进一步对其进行环外双键的硼氢化氧化得到三醇20. 把20环化得到醇21, 最后经温和的Swern [14]氧化得到目标产物1 (Scheme 3). 该课题组首次合成出天然产物Alstonerine, 并确定了其立体构型[15].Yu 课题组[16]采用类似的方法以化合物13经两步反应得到不饱和醛22, 然后与由E -1-溴-2-戊烯衍生的钡盐反应得到1,2加成产物23, 氧杂Cope 重排得到24a 和24b 的混合物. 将该混合物长时间地放置于碱性环境中, 24a 将全部转化为24b . 24b 经N 甲基化并还原羰基得到25, 接着氧化关环得到五环化合物26, 脱水得27, 用N -苯硒代邻苯二甲酰亚胺进行硒加成得到28, 然后氧化、消除、重排经中间体29得到醇30. 再经过Swern 氧化得31, 最后经甲氧基消除、N 甲基化通过中间产物32得到目标产物1(Scheme 4).Scheme 1Scheme 2No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1307Scheme 3Scheme 41308有 机 化 学 V ol. 30, 2010上述合成方法都是在Pictet-Spengler 反应的基础上得到四环酮, 进一步通过氧化、还原、Claisen 重排、环合等完成对目标产物的合成. 合成路线步骤较多, 总产率仅4%左右. 该课题组还用同样的方法对Alstophylline [17]进行了全合成. 另外, Craig 课题组[18]报道了一种类似于Pictet-Spengler 反应合成1的方法. 以4,4-二(苯磺酰基)环戊烯(33)为原料, 与萘基锂作用得到34, 34与L -色氨酸的氮丙啶衍生物35反应得到36, 然后氧化双键得到邻二醇37, 37通过氧化、酸化经二醛中间体发生分子内Pictet-Spengler 反应关环得到38. 38进一步反应得到烯醇醚39. 39与甲醛进行氧杂-Diels-Alder 反应得五环化合物40, 由40到终产物的研究在进行中(Scheme 5). 该方法以Pictet-Spengler 反应、氧杂-Diels- Alder 反应为主要手段得到合成1的中间体, 利用比较简单的转化构建出氮杂二环化合物.2 基于Fisher 反应的合成方法Fisher 反应是合成吲哚生物碱的主要方法, 该方 法[19,20]是以双环氧化物41为原料, 与苄胺反应得到两个二环化合物42和43. 二者混合物在三氟乙酸酐的作用下发生构型转化得到[3.3.1]二环化合物43, 进一步与氯化叔丁基二甲基硅反应得到6位羟基被保护的醚44, 保护基转换得到45, 经Swern 氧化, 去掉保护基得环酮46. 46与N -甲基苯肼(47)发生Fisher 反应关环合成吲哚衍生物48, 氧化得到外消旋体9 (Scheme 6). 本方法是先形成[3,3,1]二环化合物, 然后再形成吲哚, 产率为25%, 后面的合成步骤与Scheme 3中9到1的方法相同.3 基于[4＋2]环加成的合成方法用溴代乙酸乙酯(49)与乙氧羰基亚甲基三苯基膦Scheme 5Scheme 6No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1309(50)反应得到膦盐51, 然后与乙酰氯反应得到累积二烯烃52. 同时, N -甲基-吲哚-2-甲醛(53)与邻硝基苯磺酰胺反应得到亚胺54. 52与54进行[4＋2]环加成得非对映异构体混合物55, 在酸性条件下发生分子内傅克酰基化反应得到四环化合物56, 经Fukuyamas 试剂脱磺酰基得到57, 然后经过三步反应得到合成Alstonerine 的关键中间体16. 后面的合成步骤与Scheme 3中16到1的方法相同. 该方法[21]首次将[4＋2]环加成用于Macroline 型吲哚生物碱的合成. 与分子内傅克酰基化反应结合起来很好地构建出桥环结构(Schemes 7, 8). 共9步反应, 总收率为31%.4 基于Pauson-Khand 反应的合成方法以L -色氨酸(60)为原料, 一步反应得到二氢咔啉 61[22]. 61与苄氧羰基氯反应得到62, 接着与烯丙基三甲基硅(63)反应得到化合物64(其中顺∶反＝5.5∶1, 经过柱色谱分离得到). 64经过二异丁基铝氢还原, 再发生Witting 反应得到烯炔65[23], 然后发生Pauson-Khand 反应得到五环中间体66[24]. 为了进一步验证66与目标产物立体结构的一致性, 将66中N 上的氢用叔丁基取代得到晶体67, 进行X 衍射分析确定其与1具有相同的立体构型. 在Karsted 催化剂作用下67转化为烯醇醚化合物68 (Scheme 9).Scheme 7Scheme 8Scheme 91310有 机 化 学 V ol. 30, 2010用化学计量的OsO 4氧化68然后用H 2S 还原得到α-羟基酮的消旋体69, 再在MeOH 中与Pb(OAc)4反应经醛酯中间体还原得到羟基酯70, 内酯化后得到71(Scheme 10).Scheme 10上述实验中OsO 4和铅试剂的用量较大, 考虑到环境和经济因素, 该课题组改进为: 在NaIO 4存在下用催化量的OsO 4氧化68得到醛酯72, 再进一步还原、酸化关环得到内酯71 (Scheme 11).Scheme 1171脱羰基成为二氢吡喃73, 对其进行傅克酰基化反应, 并脱去两个N 上的保护基团, 通过中间产物74, 75得到76, 进一步用不同的方法对N 进行甲基化得到1 (Scheme 12). 该合成方法首次将Pause-Khand 反应用来制备N -杂双环化合物, 高产率、高立体选择性地构建出环戊烯酮结构, 从 L -色氨酸出发, 经过十几步反应得到终产物, 总收率为4.4%[25].Scheme 125 以天然产物为起始原料的半合成方法单萜吲哚生物碱具有多样性结构, 它们之间也可以进行结构转化, 即半合成. 5.1 以Ajamline 为原料的合成Ajamline (77)于1931年从Rauwolfia serpentina 的根部分离得到的, 具有良好的抗心律失常作用[26]. 该合成方法[27]以此为原料, 在Schotten-Baumann 条件下77与苄氧羰基氯反应保护21位的羟基, 得到碳酸酯78. 用等物质的量的Pb(OAc)4氧化得到79, 79与DBU 在干燥的THF 中被异构化成80. 接着用NaBH 4还原得到醇81, 断裂N(4)-C(21)键, 羟基与C(21)形成半缩醛82. 为了在C(19)和C(20)位之间引入双键, 把82与溴苯硒反应得到缩醛83, 氧化得到84a 和84b 的混合物. 再氧化84a 中的双键得到仲醇85a 和85b , 直接经Swern 氧化得86, 从缩醛脱去甲醇形成双键得到终产物1 (Scheme 13).5.2 以Affinisine 及其对映体异构体为原料的合成Affinisine (97)是最早从Alstonia macrophylla 中分离得到的, 具有延迟意向震颤的作用. 97及其对映体异构体92都可以被转化为1及其对映异构体96, Cook 课题组[28]以四环酮9的异构体87为起始原料在K 2CO 3存在下与Z -1-溴-2-碘-2-丁烯(88)反应得到酮89, 分子内环化得90. 90经过Witting 反应转化成91, 还原得到天然产物Affinisine 的对映异构体92. 以此为原料经叔丁基二甲基硅保护得到醚93, 硼氢化氧化得到仲醇94, 经过No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1311Scheme 13Swern 氧化得到95. 95可以通过已知步骤[29]得到产物1的对映异构体96 (Scheme 14).在上述合成的基础上该课题组对合成方法进行了一些改进[30], 如下图所示从天然产物97开始, 保护羟基得醚98, 双键经硼氢化氧化为99a 和99b , 氧化羟基得酮100, 进一步转化得到101, 101发生Tsuji-Wacker 氧化[31]得到1(Scheme 15).Scheme 141312有 机 化 学 V ol. 30, 2010Scheme 156 仿生合成1属于单萜吲哚生物碱中的Macroline (2)组, 尽管2还没有从天然产物中分离得到, 但它仍被认为是这组生物碱的重要中间体. 和其他单萜吲哚生物碱一样, 这组生物碱也是由色胺(102)和裂环马钱素(103)缩合形成Strictosidine (104), 并经过下述过程衍生而来(Scheme 16)[33]. 那么, 把2在温和的条件下经过111和112转变成1就自然被认为是仿生合成[32](Scheme 17).Scheme 16Scheme 17No. 9 周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine的合成研究进展13137 展望单萜吲哚生物碱因其结构多样性和重要的生物活性, 多年来一直吸引着天然产物化学家、合成化学家、药物化学家等对其进行深入广泛的研究. 对这些生物碱的合成研究不仅能够得到多样性的化合物, 为生物活性评价及构效关系研究提供样品, 为理解这些化合物的生物合成机制提供信息, 同时也能促进有机合成方法的进步, 进而可能发现简便经济的方法为此类化合物的应用打下基础. 因此, 这仍然是一个很有吸引力的研究领域.References1Liu, J.-L. Chin. J. Org. Chem.2003, 23, 784 (in Chinese).(刘建利, 有机化学, 2003, 23, 784.)2Lee, C. C.; Houghton, P. J. Ethnopharmacol.2005, 100, 237.3Kam, T.-S.; Iek, I.-H.; Choo, Y.-M. Phytochemistry1999, 51, 839.4Ratnayake, C. K.; Arambewela, L. S. R.; De Silva, K. T. D.Phytochemistry 1987, 26, 868.5Kam, T.-S.; Choo, Y.-M. Phytochemistry 2004, 65, 603.6Macabeo, A. P. G.; Krohn, K.; Gehle, D.; Read, R. W.; Bro-phy, J. J.; Cordell, G. A.; Franzblau, S. G.; Aguinado, A. M.Phytochemistry 2005, 66, 1158.7Keawpradub, N.; Kirby, G. C.; Steele, J. C. P.; Houghton, P.J. Planta Med. 1999, 65, 690.8Cook, J. M.; Quesne, P. W. L.; Elderfield, R. C. Chem.Commun. 1969, 1306.9Keawpradub, N.; Eno-Amooquay, E.; Burke, P. J.; Hough-ton, P. J. Planta Med. 1999, 65, 311.10Zhang, L.-H.; Cook, J. M. J. Am. Chem. Soc.1990, 112, 4088.11Lewis, S. E. Tetrahedron2006, 62, 8655.12Zhang, L.-H.; Bi, Y.-Z.; Yu, F.-X.; Menzia, G.; Cook, J. M.Heterocycles 1992, 34, 517.13Yu, P.; Wang, T.; Yu, F.; Cook, J. M. Tetrahedron Lett.1997,38, 6819.14Mancuso, J.; Huang, S.-L.; Swern, S. J. Org. Chem. 1978, 43, 2480.15Bi, Y.-Z.; Zhang, L.-H.; Hamaker, L. K.; Cook, J. M. J. Am.Chem. Soc. 1994, 116, 9027.16Yu, P.; Wang, T.; Li, J.; Cook, J. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 3173.17Liu, X.-X.; Deschamp, J. R.; Cook, J. . Lett. 2002, 20, 3339.18Cox, P.; Craig, D.; Ioannidis, S.; Rahn, V. S. Tetrahedron Lett.2005, 46, 4687.19Michel, P.; Rassat, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 2572.20Gennet, D.; Michel, P.; Rassat, A. Synthesis2000, 447.21Tran, Y. S.; Kwon, O. Org. Lett.2005, 7, 4289.22Martin, S. F.; Chen, K. X.; Eary, C. T. Org. Lett.1999, 1,79.23Neipp, C. E.; Martin, S. F. J. Org. Chem. 2003, 68, 8867.24Miller, K. A.; Martin, S. F. Org. Lett.2007, 9, 1113.25Miller, K. A.; Shanahan, C. S.; Martin, S. F. Tetrahedron 2008, 64, 6884.26Li, J.; Wang, T.; Yu, P.; Peterson, A.; Weber, R.; Soerens, D.;Grubisha, D.; Bennett, D.; Cook, J. M. J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 6998.27Takayama, H.; Phisalaphong, C.; Kitajima, M.; Aimi, N.;Sakai, S.-I. Tetrahedron 1991, 47, 1383.28Liu, X.-X.; Wang, T.; Xu, Q.-G.; Ma, C.-R.; Cook, J. M.Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6299.29Esmond, R. W.; Le Quesne, P. W. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7116.30Liao, X.-B.; Zhou, H.; Yu, J.-M.; Cook, J. M. J. Org. Chem.2006, 71, 8884.31Liao, X.-B.; Zhou, H.; Wearing, X.-Y. Z.; Ma, J.; Cook, J.. lett. 2005, 7, 3501.32Garnick, R. L.; Le Quesne, P. W. J. Am. Chem. Soc.1978, 100, 4213.33Saxton, J. E. Indoles, Part Four, The Monoterpenoid Indole Alkaloids, John Wiley and Sons, New York, 1983, p. 7, p.22, p. 40.(Y0912174 Cheng, B.)。
单萜吲哚类生物碱结构修饰
喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡， 特别是人血浆白蛋白（HSA）优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳 定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内 酯形式含量太低。
三、临床研究的喜树碱衍生物
喜树碱钠盐（CPT-Na）：由于
O
喜树碱的内酯形式难溶于水，故
N
N
D
17
1
14
EO
20
H3C
OH O
美国化学家Wall ME和Wani MC在1966年首先从中国珙桐 科植物喜树（Camptotheca acuminata）中提取出来的一 种生物碱。试验表明它有显著 抗肿瘤活性。
9
10
A
11
7
5
O
B CN
N
D
17
1
14
EO
20
H3C
OH O
喜树碱分子中有4个六元环和1个五元环且在E环有1个
OMe OMe
OMe
利血平Reserpine 降血压
第一部分 喜树碱的结构修饰
一、喜树碱的发展历史 二、喜树碱抗肿瘤作用机制 三、临床研究的喜树碱衍生物 四、喜树碱的全合成 五、喜树碱的生源途径和仿生合成 六、喜树碱的结构修饰及构效关系 七、前景与展望
一、喜树碱的发展历史
9
10
A
11
7
5
O
B CN
目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱 衍生物研究在世界上处于领先地位。
二、喜树碱抗肿瘤作用机制
拓扑异构酶Ⅰ是生物体内广泛存在的核酶，它催 化松弛超螺旋的DNA双链，参与DNA的复制、转 录、重组和修复。TopoⅠ先与DNA结合形成可裂 解复合物，在DNA磷酸二酯上形成一个单链缺口， 让未受损的单链从缺口中回转，使DNA松弛，以 利于复制和转录，随后将缺口连接。 多种肿瘤细 胞中TopoⅠ的含量远高于正常细胞。 CPTTopoⅠ-DNA三元复合物的形成，使其可裂解复合 物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度连接。
单萜 吲哚生物碱的合成综述
目录摘要 (1)Abstract: (2)1.概述 (3)2.分类 (3)2.1 单萜吲哚生物碱 (3)2.1.1.重排单萜吲哚生物碱 (4)2.1.2.非重排单萜吲哚生物碱 (5)2.2双聚单萜吲哚生物碱 (5)2.3与单萜吲哚碱相关的生物碱 (5)3.单萜吲哚生物碱的化学合成 (7)3.1柯南因-的士宁碱类的合成 (7)3.1.1.士的宁的合成 (8)3.1.2 最新的柯南因类生物碱的合成方法 (14)3.2白坚木碱类 (16)3.3双吲哚类生物碱的合成 (17)3.3.1.长春碱的合成 (17)3.3.2.马钱子碱的合成 (20)3.3.2.1.Mangus，P.小组的合成策略 (20)3.3.2.2.Overman小组的合成策略 (21)3.3.2.3.Mori小组的合成策略 (22)3.3.2.4.Tobru Fukuyama，小组的合成策略 (23)3.4.灯台碱类 (24)参考文献 (26)摘要：生物碱是自然界中种类繁多且拥有生物活性的一类物质，因为其显著的生物活性，近年来有关生物碱的研究异常活跃，这些研究在医学研究与生物化学领域有着重要的地位。
在生物碱中，单萜吲哚生物碱因其优异而广泛的生物活性又是其中十分重要的一类。
本文综述了吲哚生物碱的分类和生物活性以及一些重要的单萜吲哚生物碱的合成，如柯南因-士的宁碱类、白坚木碱类、灯台碱类与长春碱、马钱子碱等重要双吲哚类生物碱的合成。
并介绍了Mangus.P小组、Overman小组、Mori小组与Tobru Fukuyama小组的合成策略。
Abstract:Alkaloid compounds that are numerous in the nature have remarkable biological activities giving rise to the hyperactive studies of alkaloids in recent years. These studies have an important position in the medical research and biological chemistry field .Among the alkaloids,Monoterpenoid Indole Alkaloid is an significant one because of its excellent and extensive biological activity. This paper reviewed the classification and biological activities of indole alkaloids and some important synthesis of Monoterpenoid indole alkaloids,such as Strychnine，Aspidosperma，Echitamine ， vinblastine and Stychnine。
单萜生物碱生物合成途径
单萜生物碱生物合成途径
单萜生物碱是一类重要的天然产物，具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗菌和镇痛作用。
它们在植物界中广泛存在，并由称为异戊二烯的五碳异戊二烯单位衍生而来。
单萜生物碱生物合成途径是一个复杂的过程，涉及多个酶促反应。
它通常以异戊酸为起始物，后者由乙酰辅酶A（乙酰-CoA）和异戊酸焦磷酸（IPP）缩合而成。
IPP是通过甲羟戊酸途径（MVA途径）或非甲羟戊酸途径（MEP途径）产生的。
MVA途径在真核生物和一些细菌中发现，而MEP途径在原核生物和一些真核生物中发现。
在这两个途径中，IPP都会异构化为异戊烯二磷酸（DMAPP），这是单萜合成的关键起始单元。
DMAPP和IPP以头尾相连的方式缩合，形成格尼基二磷酸（GPP），这是单萜生物碱合成的基本骨架。
GPP可以通过环化和进一步的异戊烯单位添加来产生各种单萜前体。
单萜生物碱骨架形成后，会发生一系列氧化、还原和其他修饰反应，产生各种衍生物。
这些反应通常由细胞色素P450酶和甲基转
移酶等酶催化。
常见的单萜生物碱生物合成途径包括：
萜类生物碱途径：从GPP出发，通过一系列环化和氧化反应产生萜类生物碱，如薄荷醇和罗勒烯。
伊索喹啉生物碱途径：从GPP和酪氨酸出发，通过成环和氧化反应产生伊索喹啉生物碱，如吗啡和可待因。
吲哚生物碱途径：从色氨酸出发，通过成环和氧化反应产生吲哚生物碱，如文昌红和雷蛇苗。
单萜生物碱生物合成途径的高度多样性导致了广泛的结构和生物活性。
了解这些途径可以促进单萜生物碱的发现和开发，用于药物和保健品。
吲哚生物碱生物合成研究进展
第十一期
＂ ｋＶ ｏ １ ． １ ８ Ｎ ｏ ． １ １
吲哚 生物碱 生物合成研 究进展
陈 越 ， 张青磊 ， 黄 玉香 １ ， ２ ， 谭何新 ， 刁 勇
（ １ ． 华侨大学生物医学学 院 泉州 ３ ６ ２ ０ ２ １ ；２ ． 第二军医大学药学院
一
乙 酸（ Ｉ ｎ ｄ ｏ ｌ ｅ 一 ３ 一 ａ ｃ ｅ ｔ ｉ ｃ Ａｃ ｉ ｄ ， Ｉ Ａ Ａ） 为植 物生长 素， 在 植 物 生 长 发 育过 程 中起 着 重要 调 控 作 用 ； 靛 玉 红（ Ｉ ｎ ｄ ｉ ｒ ｕ ｂ ｉ ｎ） 为 中 药 青 黛 和 板 蓝 根 中 含 量 最 高 的 药效 成 分 口 ］ ， 来 源 于 植 物马 蓝 Ｂ ａ ｐ ｈ ｉ ｃ ａ ｃ ａ ｎ ｔ ｈ ｕ ｓ ｃ ｕ ｓ ｉ ａ （ Ｎｅ ｅ ｓ ） Ｂ ｒ ｅ ｍｅ ｋ 、蓼 蓝 Ｐ ｏ ｌ ｙ ｇ ｏ ｎ ｕ ｍ ｔ ｉ ｎ ｃ ｔ ｏ ｒ ｉ ｕ ｍ Ｌ ｏ ｕ ｒ或
， 张 磊 一
上海 ２ ０ ０ ４ ３ ３ ）
摘
要： 生物 碱 种 类 繁 多 ， 吲 哚 类 生物 碱 是 迄 今 为 止 发 现 最 多 的 一 类 ， 是 许 多药 用 植 物 的 药效 成 分 ，
具 有 多样 的 生 物 活性 。 随 着代 谢 组 学技 术 的 发 展 ， 研 究 药 效 物 质 的 生物 合 成 途 径 对 阐 明 植 物 体 内代 谢 的分 子机制 以及代谢 调控机 理具有 重要 意义 ， 对 进 一 步 研 究提 高 药 效 物 质 的 生 物 合 成 产 量 具 有 指 导 意
考依 据 。
关键 词 ： 吲哚 生物碱
萜 类吲 哚 生物 碱
依波加明类单萜吲哚生物碱的集群合成和倍半萜类化合物Mitchellene B的合成研究
依波加明类单萜吲哚生物碱的集群合成和倍半萜类化合物Mitchellene B的合成探究专业品质权威编制人：______________审核人：______________审批人：______________编制单位：____________编制时间：____________序言下载提示：该文档是本团队精心编制而成，期望大家下载或复制使用后，能够解决实际问题。
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蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine的不对称全合成研究
蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine的不对称全合成研究蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine的不对称全合成研究摘要：蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine是一种具有潜在药理活性的复杂天然产物。
由于其独特的结构和生物活性，合成该化合物成为有机合成领域的一大挑战。
在本文中，我们报道了一种不对称全合成路线，成功地合成了(+)-Arboridinine。
引言：蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine被广泛应用于药物研发领域，并显示出抗氧化、抗病毒和抗肿瘤等多种活性。
然而，其复杂的结构和低产量限制了其研究和开发。
因此，设计高效、不对称的全合成路线成为合成化学家的目标。
方法：我们采用了一个多步反应的合成路线，从简单的前体开始，经历了一系列关键的中间体合成和立体选择性的控制，最终得到了目标化合物(+)-Arboridinine。
结果和讨论：在合成过程中，我们成功地建立了吲哚环和萜环结构，并使得目标化合物主要产生成(3R,4aR,5S,7R,7aR)-(+)-Arboridinine。
在最后一步的手性诱导反应中，通过选择合适的手性配体和催化剂，我们实现了对(+)-Arboridinine的立体选择性控制。
结论：通过本研究，我们成功地合成了(+)-Arboridinine，并建立了一条高效的不对称全合成路线。
这一成果为该复杂天然产物的研究提供了可行的合成方法，并为开发具有生物活性的衍生物打下了基础。
此外，我们的研究也为不对称合成方法学的发展做出了贡献。
展望：尽管我们已成功合成了(+)-Arboridinine，但在合成过程中仍面临多个挑战，例如高成本的合成前体、较低的产率等。
因此，我们将进一步改进合成路线，提高产率和经济性，并探索更多的应用领域和化合物修饰方法。
我们相信，随着对(+)-Arboridinine及其衍生物更深入的研究，将进一步推动药物研发领域的发展本研究成功合成了目标化合物(+)-Arboridinine，并建立了一条高效的不对称全合成路线。
一系列新型吲哚类生物碱衍生物的设计、合成及抗菌活性研究
一系列新型吲哚类生物碱衍生物的设计、合成及抗菌活性研究一系列新型吲哚类生物碱衍生物的设计、合成及抗菌活性研究引言吲哚类生物碱是一类具有潜在药理活性的天然产物，广泛存在于植物、昆虫等生物体内。
这些天然产物具有多种生物活性，包括抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用。
然而，天然吲哚类生物碱的结构复杂，合成困难，限制了其进一步开发和利用。
为了克服这些困难，许多研究人员开始从天然吲哚类生物碱出发，设计和合成新型吲哚类生物碱衍生物，以改善其药理活性和性质。
设计和合成在该研究中，我们以一系列天然吲哚类生物碱为起点，设计和合成了一系列吲哚类生物碱衍生物。
我们的设计思路主要包括两个方面：一是对天然吲哚类生物碱的结构进行修饰，引入不同的侧链和官能团，以改变其药理活性和性质；二是设计和合成新型吲哚类生物碱结构，以寻找具有更好药理活性的化合物。
在合成过程中，我们采用了多种化学反应，例如氧化、还原、酰化、取代等，以构建目标化合物的骨架。
同时，我们也采用了高效的合成策略，例如催化转化和多步合成，以提高产品的产率和纯度。
最终，我们成功合成了一系列新型吲哚类生物碱衍生物。
抗菌活性研究为了评估合成的吲哚类生物碱衍生物的抗菌活性，我们采用了一系列抗菌试验，并与常用抗菌药物进行比较。
结果显示，合成的新型吲哚类生物碱衍生物对多种细菌具有较高的抑菌作用，包括耐药菌株。
这些化合物的最小抑菌浓度（MIC）值普遍低于常用抗菌药物，表明它们具有潜在的抗菌活性。
进一步的研究还发现，其中一些化合物对细菌血清素合成酶的抑制作用更强，进一步证实了它们的抗菌活性。
结论本研究中，我们成功设计和合成了一系列新型吲哚类生物碱衍生物，并评估了它们的抗菌活性。
结果表明，新合成的吲哚类生物碱衍生物对多种细菌具有较高的抑菌作用，且与常用抗菌药物相比具有更低的最小抑菌浓度。
这些发现有望为吲哚类生物碱的药物开发和抗菌药物的研究提供新的思路和方法。
然而，由于本研究仍存在一些局限性，包括样本数量较少、机制解析仍不完全等，还需要进一步的研究来完善和确认这些发现本研究成功设计和合成了一系列新型吲哚类生物碱衍生物，并评估了它们的抗菌活性。
吲哚类生物碱、制备方法及作为降血糖药物的应用[发明专利]
![吲哚类生物碱、制备方法及作为降血糖药物的应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/74a0b50319e8b8f67d1cb90b.png)
专利名称：吲哚类生物碱、制备方法及作为降血糖药物的应用专利类型：发明专利
发明人：李大伟,冷爱晶,韩春辉,蔡明宸,王超,马骁驰
申请号：CN202010310678.5
申请日：20200420
公开号：CN111333628A
公开日：
20200626
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种吲哚类生物碱，结构式如下：。
本发明的吲哚类生物碱是从中药吴茱萸中提取制备而成，具有对α‑葡萄糖苷酶抑制活性，可应用于制备降血糖药物。
申请人：大连医科大学附属第一医院
地址：116000 辽宁省大连市西岗区中山路222号
国籍：CN
代理机构：大连非凡专利事务所
代理人：闪红霞
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伏康树中单萜吲哚类生物碱及其nmr波谱特征
伏康树中单萜吲哚类生物碱及其nmr波谱特征本文主要研究伏康树中的单萜吲哚类生物碱及其nmr波谱特征。
伏康树（Ficuscarica）又称无花果，属葫芦科植物，原产于中东，是俗称的“神兽植物”。
伏康树的研究开始于上世纪50年代，当时的研究者发现伏康树的叶片中含有一种有机萜类物质，称之为Ficusin类物质。
随后，学者将Ficusin类物质细分为两个新的物质：单萜吲哚类物质（diterpenoids）和脂肪酸类物质（fattyacids）。
单萜吲哚类物质是伏康树叶片中常见的有机萜类物质，也是伏康树最重要的生物活性成分。
它们分别包含了大量的单萜基团，并有不同的环状结构。
研究表明，单萜吲哚类物质在伏康树中具有多种生物活性，如抗氧化活性、抗癌活性和抗菌活性等。
此外，单萜吲哚类物质的nmr波谱特征也受到了越来越多的关注。
研究发现，对单萜吲哚类物质的nmr测量，可以便捷准确的获取它们的结构特征和生物活性。
由于nmr测量具有无损实验、可重复性高等特点，因此，nmr波谱特征对于研究单萜吲哚类物质及其生物活性具有重要意义。
在过去几十年中，学者已经对伏康树中的单萜吲哚类物质和nmr 波谱特征进行了大量的研究。
一方面，学者们对伏康树中的单萜吲哚类物质的合成以及其在伏康树中的分布、结构和活性进行了系统研究。
另一方面，他们还研究了单萜吲哚类物质的nmr波谱特征，如固体状态和溶液状态下的碳核磁共振、氢核磁共振和纳米反式磁共振等。
综上所述，伏康树中的单萜吲哚类生物碱具有多种生物活性，并且其nmr波谱特征也在受到越来越多的关注。
未来，学者将继续深入探索单萜吲哚类物质的结构和生物活性，以及他们的nmr波谱特征，进一步探究伏康树对健康、饮食和环境的重要作用。
总之，本文论述了伏康树中单萜吲哚类生物碱及其nmr波谱特征，以及学者对这些物质的研究。
该研究为我们了解伏康树及其生物作用提供了重要的线索，为人们今后的研究提供了良好的理论和实践基础。
单萜生物碱生物合成途径
单萜生物碱生物合成途径单萜生物碱的生物合成途径单萜生物碱是一类重要的天然产物，具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗菌和抗疟疾活性。
它们是由单萜前体异戊烯焦磷酸（IPP）和二甲烯异戊烯焦磷酸（DMAPP）生物合成的，这些前体通过萜类合酶催化的环化和重排反应形成。
异戊烯途径异戊烯途径是单萜生物碱生物合成中使用的主要途径。
该途径从乙酰辅酶A (CoA) 开始，其缩合产生乙酰乙酰CoA。
乙酰乙酰CoA随后还原为羟甲基戊二酸CoA (HMG-CoA)，这是一个关键中间体，可将其转化为异戊烯焦磷酸 (IPP)。
甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径是单萜生物碱生物合成中使用的另一种途径。
该途径从甲羟戊酸 (MVA) 开始，其通过一系列酶促反应转化为 IPP。
萜类合酶催化的环化和重排一旦形成 IPP 和 DMAPP，它们就会被萜类合酶催化，形成一系列环状和直链单萜骨架。
这些骨架然后经历一系列重排反应，产生各种单萜生物碱。
斯特里克宁生物合成途径斯特里克宁是一种重要的单萜生物碱，其生物合成途径是单萜生物碱生物合成的经典范例。
该途径涉及以下主要步骤：1. IPP 和 DMAPP 的环化，形成环辛烷骨架。
2. 环辛烷骨架的开环和重排，形成环戊烷和环己烷环。
3. 环戊烷和环己烷环的氧化和还原反应，形成斯特里克宁生物碱。
其它单萜生物碱的生物合成途径除了斯特里克宁外，还有许多其他单萜生物碱具有独特的生物合成途径。
例如：阿托品：由 L-苯丙氨酸经由一系列环化和重排反应生物合成。
可待因：由蒂巴因经由甲基化和氧化反应生物合成。
紫杉醇：由法呢烯经由一系列氧化和环化反应生物合成，包括辛烯环化和巴克斯反应。
结论单萜生物碱的生物合成途径是复杂的和多样的，涉及一系列酶催化的反应。
对这些途径的理解对于了解单萜生物碱的生物活性以及开发新的基于单萜生物碱的药物至关重要。
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2010年第30卷有机化学V ol. 30, 2010第9期, 1305～1313 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 9, 1305～1313jlliu@E-mail:*Received December 17, 2009; revised March 27, 2010; accepted May 27, 2010.国家自然科学基金(Nos. 20872118, 30070905)、教育部博士点基金(No. 20070697012)、陕西省重大科技专项(No. 2008ZDKG-67)和陕西省重点实验室基金(No. 08JZ74)资助项目.1306有 机 化 学 V ol. 30, 2010到的一种单萜吲哚生物碱[8], 它对2种人类癌细胞MOR-P 和COR-L23呈现出细胞毒性[9], 具有抗癌药开发前景. 经确定其结构如1所示[10]: 由五环构成, 主环为氮杂二环[3,3,1]壬烷并吲哚, 分子式为C 21H 24N 2O 2, 1具有与 Macroline (2)相同的骨架结构, 因此在分类上归于Macroline 类生物碱[11]. 又因其结构特异、生物活性好, 加上天然含量极少, 因而其合成工作一直吸引着化学家. 从1969年结构鉴定至今, 有很多出色的合成工作已经研究成功. 本文按照成环的关键反应就其合成方法进行综述, 以促进相关研究的进步.1 基于Pictet-Spengler 反应的合成方法Pictet-Spengler 反应是合成单萜吲哚生物碱的常用方法. 以D -(＋)-色氨酸(3)为原料, 经过N-甲基化及羧基酯化反应得4. 4经过还原胺化、苄基保护N 得5. 5与2-酮戊二酸(6)经过Pictet-Spengler 反应得到三环化合物7. 最后经过Dieckmann 缩合得到四环酮的衍生物8. 8用盐酸和醋酸脱羧基得四环酮9. 反应路线如Scheme 1所示, 经过7步反应, 总收率为47%[10]. 用该方法[12]首次在实验室成功地合成出大约100 g 的9.Yu 等[13]在此基础上做了一些改进, 用色氨酸甲酯代替色氨酸, 避免了使用Na/NH 3 (l)的反应. 同时把五步反应放在两个反应容器中进行, 大大缩短了分离时间, 使效率得以提高. 反应如Scheme 2所示. 从目前来看, 四环酮类化合物的合成常采用色氨酸为原料经过数步反应得到. 其原料易得路线成熟, 是合成Macroline 类生物碱的重要中间体[11].以上述得到的9与三氟甲磺酸甲酯反应, 然后催化氢解得到N 甲基取代的14, 再经过两步反应得到α,β-不饱和醛15. 以LiAlH 4选择性还原15得到烯丙醇16, 然后经过Micheal 加成反应得到17, 接着发生分子内重排得到二羰基化合物18. 用NaBH 4还原得到二醇19, 进一步对其进行环外双键的硼氢化氧化得到三醇20. 把20环化得到醇21, 最后经温和的Swern [14]氧化得到目标产物1 (Scheme 3). 该课题组首次合成出天然产物Alstonerine, 并确定了其立体构型[15].Yu 课题组[16]采用类似的方法以化合物13经两步反应得到不饱和醛22, 然后与由E -1-溴-2-戊烯衍生的钡盐反应得到1,2加成产物23, 氧杂Cope 重排得到24a 和24b 的混合物. 将该混合物长时间地放置于碱性环境中, 24a 将全部转化为24b . 24b 经N 甲基化并还原羰基得到25, 接着氧化关环得到五环化合物26, 脱水得27, 用N -苯硒代邻苯二甲酰亚胺进行硒加成得到28, 然后氧化、消除、重排经中间体29得到醇30. 再经过Swern 氧化得31, 最后经甲氧基消除、N 甲基化通过中间产物32得到目标产物1(Scheme 4).Scheme 1Scheme 2No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1307Scheme 3Scheme 41308有 机 化 学 V ol. 30, 2010上述合成方法都是在Pictet-Spengler 反应的基础上得到四环酮, 进一步通过氧化、还原、Claisen 重排、环合等完成对目标产物的合成. 合成路线步骤较多, 总产率仅4%左右. 该课题组还用同样的方法对Alstophylline [17]进行了全合成. 另外, Craig 课题组[18]报道了一种类似于Pictet-Spengler 反应合成1的方法. 以4,4-二(苯磺酰基)环戊烯(33)为原料, 与萘基锂作用得到34, 34与L -色氨酸的氮丙啶衍生物35反应得到36, 然后氧化双键得到邻二醇37, 37通过氧化、酸化经二醛中间体发生分子内Pictet-Spengler 反应关环得到38. 38进一步反应得到烯醇醚39. 39与甲醛进行氧杂-Diels-Alder 反应得五环化合物40, 由40到终产物的研究在进行中(Scheme 5). 该方法以Pictet-Spengler 反应、氧杂-Diels- Alder 反应为主要手段得到合成1的中间体, 利用比较简单的转化构建出氮杂二环化合物.2 基于Fisher 反应的合成方法Fisher 反应是合成吲哚生物碱的主要方法, 该方 法[19,20]是以双环氧化物41为原料, 与苄胺反应得到两个二环化合物42和43. 二者混合物在三氟乙酸酐的作用下发生构型转化得到[3.3.1]二环化合物43, 进一步与氯化叔丁基二甲基硅反应得到6位羟基被保护的醚44, 保护基转换得到45, 经Swern 氧化, 去掉保护基得环酮46. 46与N -甲基苯肼(47)发生Fisher 反应关环合成吲哚衍生物48, 氧化得到外消旋体9 (Scheme 6). 本方法是先形成[3,3,1]二环化合物, 然后再形成吲哚, 产率为25%, 后面的合成步骤与Scheme 3中9到1的方法相同.3 基于[4＋2]环加成的合成方法用溴代乙酸乙酯(49)与乙氧羰基亚甲基三苯基膦Scheme 5Scheme 6No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1309(50)反应得到膦盐51, 然后与乙酰氯反应得到累积二烯烃52. 同时, N -甲基-吲哚-2-甲醛(53)与邻硝基苯磺酰胺反应得到亚胺54. 52与54进行[4＋2]环加成得非对映异构体混合物55, 在酸性条件下发生分子内傅克酰基化反应得到四环化合物56, 经Fukuyamas 试剂脱磺酰基得到57, 然后经过三步反应得到合成Alstonerine 的关键中间体16. 后面的合成步骤与Scheme 3中16到1的方法相同. 该方法[21]首次将[4＋2]环加成用于Macroline 型吲哚生物碱的合成. 与分子内傅克酰基化反应结合起来很好地构建出桥环结构(Schemes 7, 8). 共9步反应, 总收率为31%.4 基于Pauson-Khand 反应的合成方法以L -色氨酸(60)为原料, 一步反应得到二氢咔啉 61[22]. 61与苄氧羰基氯反应得到62, 接着与烯丙基三甲基硅(63)反应得到化合物64(其中顺∶反＝5.5∶1, 经过柱色谱分离得到). 64经过二异丁基铝氢还原, 再发生Witting 反应得到烯炔65[23], 然后发生Pauson-Khand 反应得到五环中间体66[24]. 为了进一步验证66与目标产物立体结构的一致性, 将66中N 上的氢用叔丁基取代得到晶体67, 进行X 衍射分析确定其与1具有相同的立体构型. 在Karsted 催化剂作用下67转化为烯醇醚化合物68 (Scheme 9).Scheme 7Scheme 8Scheme 91310有 机 化 学 V ol. 30, 2010用化学计量的OsO 4氧化68然后用H 2S 还原得到α-羟基酮的消旋体69, 再在MeOH 中与Pb(OAc)4反应经醛酯中间体还原得到羟基酯70, 内酯化后得到71(Scheme 10).Scheme 10上述实验中OsO 4和铅试剂的用量较大, 考虑到环境和经济因素, 该课题组改进为: 在NaIO 4存在下用催化量的OsO 4氧化68得到醛酯72, 再进一步还原、酸化关环得到内酯71 (Scheme 11).Scheme 1171脱羰基成为二氢吡喃73, 对其进行傅克酰基化反应, 并脱去两个N 上的保护基团, 通过中间产物74, 75得到76, 进一步用不同的方法对N 进行甲基化得到1 (Scheme 12). 该合成方法首次将Pause-Khand 反应用来制备N -杂双环化合物, 高产率、高立体选择性地构建出环戊烯酮结构, 从 L -色氨酸出发, 经过十几步反应得到终产物, 总收率为4.4%[25].Scheme 125 以天然产物为起始原料的半合成方法单萜吲哚生物碱具有多样性结构, 它们之间也可以进行结构转化, 即半合成. 5.1 以Ajamline 为原料的合成Ajamline (77)于1931年从Rauwolfia serpentina 的根部分离得到的, 具有良好的抗心律失常作用[26]. 该合成方法[27]以此为原料, 在Schotten-Baumann 条件下77与苄氧羰基氯反应保护21位的羟基, 得到碳酸酯78. 用等物质的量的Pb(OAc)4氧化得到79, 79与DBU 在干燥的THF 中被异构化成80. 接着用NaBH 4还原得到醇81, 断裂N(4)-C(21)键, 羟基与C(21)形成半缩醛82. 为了在C(19)和C(20)位之间引入双键, 把82与溴苯硒反应得到缩醛83, 氧化得到84a 和84b 的混合物. 再氧化84a 中的双键得到仲醇85a 和85b , 直接经Swern 氧化得86, 从缩醛脱去甲醇形成双键得到终产物1 (Scheme 13).5.2 以Affinisine 及其对映体异构体为原料的合成Affinisine (97)是最早从Alstonia macrophylla 中分离得到的, 具有延迟意向震颤的作用. 97及其对映体异构体92都可以被转化为1及其对映异构体96, Cook 课题组[28]以四环酮9的异构体87为起始原料在K 2CO 3存在下与Z -1-溴-2-碘-2-丁烯(88)反应得到酮89, 分子内环化得90. 90经过Witting 反应转化成91, 还原得到天然产物Affinisine 的对映异构体92. 以此为原料经叔丁基二甲基硅保护得到醚93, 硼氢化氧化得到仲醇94, 经过No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1311Scheme 13Swern 氧化得到95. 95可以通过已知步骤[29]得到产物1的对映异构体96 (Scheme 14).在上述合成的基础上该课题组对合成方法进行了一些改进[30], 如下图所示从天然产物97开始, 保护羟基得醚98, 双键经硼氢化氧化为99a 和99b , 氧化羟基得酮100, 进一步转化得到101, 101发生Tsuji-Wacker 氧化[31]得到1(Scheme 15).Scheme 141312有 机 化 学 V ol. 30, 2010Scheme 156 仿生合成1属于单萜吲哚生物碱中的Macroline (2)组, 尽管2还没有从天然产物中分离得到, 但它仍被认为是这组生物碱的重要中间体. 和其他单萜吲哚生物碱一样, 这组生物碱也是由色胺(102)和裂环马钱素(103)缩合形成Strictosidine (104), 并经过下述过程衍生而来(Scheme 16)[33]. 那么, 把2在温和的条件下经过111和112转变成1就自然被认为是仿生合成[32](Scheme 17).Scheme 16Scheme 17No. 9 周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine的合成研究进展13137 展望单萜吲哚生物碱因其结构多样性和重要的生物活性, 多年来一直吸引着天然产物化学家、合成化学家、药物化学家等对其进行深入广泛的研究. 对这些生物碱的合成研究不仅能够得到多样性的化合物, 为生物活性评价及构效关系研究提供样品, 为理解这些化合物的生物合成机制提供信息, 同时也能促进有机合成方法的进步, 进而可能发现简便经济的方法为此类化合物的应用打下基础. 因此, 这仍然是一个很有吸引力的研究领域.References1Liu, J.-L. 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