单萜 吲哚生物碱的合成综述
长春花萜类吲哚生物碱生物合成与调控研究
长春花萜类吲哚生物碱生物合成与调控研究长春花含有多种具有重要药理活性的萜类吲哚生物碱（TIA）。
TIA的生物合成与调控及其合成生物学研究受到广泛关注。
3α （S）异胡豆苷是TIA生物合成的重要节点，由裂环马钱子苷和色胺缩合而成。
前者通过环烯醚萜途径生成；后者通过吲哚途径生成。
由3α （S）异胡豆苷分别经过多步酶促反应生成文多灵和长春质碱，然后两者缩合生成α3，4脱水长春碱，进而生成长春碱和长春新碱。
AP2/ERF和WRKY等多种转录因子参与了TIA合成的调控。
长春花TIA 生物合成途径的逐步解析为其合成生物学研究奠定了基础。
目前已在酿酒酵母实现了3α （S）异胡豆苷和文多灵等的异源合成。
长春花TIA生物合成与调控的研究将为TIA类药物的生产和研发提供支撑。
标签：长春花；萜类吲哚生物碱；代谢调控；合成生物学Advance in biosynthesis of terpenoid indole alkaloids andits regulation in Catharanthus roseusKUANG Xuejun1，WANG Caixia2，ZOU Liqiu1，ZHU Xiaoxuan1，SUN Chao1*（1. Institute of Medicinal Plant Development，China Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100193，China；2. Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）[Abstract] Catharanthus roseus can produce a variety of terpenoid indole alkaloids （TIA），most of which exhibit strong pharmacological activities. Hence，biosynthesis and regulation of TIA have received recent attention. 3α （S）strictosidine is an important node in TIA biosynthesis，which is a condensation product of secologanin and tryptamine. The former is produced in iridoid pathway，and the latter is produced in indole pathway. Vindoline and catharanthine，which are produced respectively by 3α （S）strictosidine via multistep enzymatic reaction，can form α3，4anhydrovinblastine by the condensation reaction. Then，vinblastine and vincristine are generated from α3，4anhydrovinblastine. Many transcription factors are involved in the regulation of TIA synthesis，such as AP2/ERF and WRKY. Illumination of biosynthetic pathway has laid a foundation for the study of synthetic biology. Today，3α （S）strictosidine and vindoline have been synthesized in heterologous hosts Saccharomyces cerevisiae.Research about synthetic biology and the regulation mechanisms will provide a guidance for the production and development of TIA drugs in C. roseus.[Key words] Catharanthus roseus；terpenoid indole alkaloids （TIAs）；metabolic regulation；synthetic biologydoi：10.4268/cjcmm20162208长春花Catharanthus roseus为夹竹桃科长春花属多年生草本植物，体内含有130多种生物碱，大多数为萜类吲哚生物碱（terpenoid indole alkaloids，TIA）[12]。
单萜吲哚类生物碱结构修饰
N
AcOH,H2O2
O
H3C OH O
HO hv H2SO4
O
HO
N
N
HNO3/H2SO4
O
H3C OH O
NH2 N
O N
O
H3C OH O
NH2 N
O N
O
H3C OH O
HO
+
NH2 N
O N
O
H3C OH O
CH3SO2Cl CH2Cl2 Et3N DMAP
H3C SO2 NH2 O
Pd(OAc)2
1
±CPT
Байду номын сангаас
2 7
3
4
6
5
六、喜树碱的结构修饰及构效关系
（一）拓扑替康 Kingsbury, W. D.; J. Med. Chem. 1991, 34, 98-107.
O
N
N
Pt/C,H2
O DMSO,HOAc
H3C OH O
HO O
N
N
Phl(OAc)2
H
O HOAc/H2O
H3C OH O
O N N
1、喹啉环（A/B环）修饰的衍生物
（1）在A 和B环的7，9 和10位，甚至11位引入不同的取代基（氨基、硝 基、甲氧基、羟基、甲基、已基、氯、溴以及取代的氨甲基），特别是7和 10位双取代基，可干扰喜树碱开环形式与人血浆白蛋白（HAS）的结合， 从而提高内酯形式在体内的稳定性，增大衍生物的抗肿瘤活性。A、B环7、 9、10、11位都在五环凹面之外，立体障碍小，且在形成三元复合物时，空 间结构允许，因此在这些位置取代的衍生物最多 （2）12位取代导致活性降低，一般认为A环12位处在喜树碱五个环形 成的凹面，根据“药物堆积”模式，在此位的任何取代都将阻碍CPT与 TopoⅠ-DNA复合物的键合，产生立体位阻效应。再加上可能由于喹啉上的 N原子产生的电子效应，使C-12位取代衍生物活性显著降低 （3）B环氮原子氧化生成氮氧化物也降低其活性
依波加明类单萜吲哚生物碱的不对称集群合成研究
依波加明类单萜吲哚生物碱的不对称集群合成研究依波加明类单萜吲哚生物碱的不对称集群合成研究引言：依波加明类单萜吲哚生物碱是一类天然产物，具有广泛的生物活性和药用潜力。
这些化合物的合成方法一直是有机化学领域的研究热点之一。
其中不对称集群合成是一种有效且高效的方法，可以实现对多种结构复杂的依波加明类单萜吲哚生物碱的合成。
本文将对最近研究中关于不对称集群合成的方法和策略进行综述。
一、不对称集群合成方法的发展不对称集群合成方法是指利用手性配体催化剂对非手性准极性羰基亲核反应进行催化，通过控制连位/全位条件，实现手性诱导的构造反应。
随着有机合成的发展，不对称集群合成方法也得到了广泛应用。
研究者发现，通过钌催化的以碳氧偶极物为底物的不对称集群合成可以有效地实现吲哚生物碱的合成。
此外，还发现了利用其他过渡金属催化剂的方法，如钼、钯、铑等。
二、策略一：手性配体催化剂的设计与合成不对称集群合成的关键在于手性诱导，而手性配体催化剂的选择和设计成为影响不对称集群合成效果的主要因素之一。
近年来，研究者通过确定催化反应中的限速步骤，并借助密度泛函理论计算，设计出一系列具有高催化活性和手性诱导活性的手性配体催化剂。
这些催化剂可以选择性地催化亲核试剂与底物的反应，从而实现所需产物的不对称合成。
三、策略二：连位/全位控制在不对称集群合成中，连位/全位控制是实现手性诱导的关键步骤。
通过合理选择催化剂和底物结构，可以实现连位/全位控制，进而实现所需手性产物的合成。
在最近的研究中，研究者发现通过引入取代基或合理设置底物的立体位阻等手段，可以实现连位/全位控制，提高反应的立体选择性。
四、应用实例及进展利用不对称集群合成方法合成依波加明类单萜吲哚生物碱的实例也越来越多。
例如，研究者利用以环丙基取代的吲哚底物和以钌为催化剂的不对称集群合成方法合成了一种新型依波加明类生物碱。
该方法通过设计合理的底物结构和手性配体催化剂，实现了高立体选择性和产率的合成，为该类化合物的合成提供了新的思路。
单萜吲哚生物碱Alstonerine的合成研究进展
2010年第30卷有机化学V ol. 30, 2010第9期, 1305～1313 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 9, 1305～1313jlliu@E-mail:*Received December 17, 2009; revised March 27, 2010; accepted May 27, 2010.国家自然科学基金(Nos. 20872118, 30070905)、教育部博士点基金(No. 20070697012)、陕西省重大科技专项(No. 2008ZDKG-67)和陕西省重点实验室基金(No. 08JZ74)资助项目.1306有 机 化 学 V ol. 30, 2010到的一种单萜吲哚生物碱[8], 它对2种人类癌细胞MOR-P 和COR-L23呈现出细胞毒性[9], 具有抗癌药开发前景. 经确定其结构如1所示[10]: 由五环构成, 主环为氮杂二环[3,3,1]壬烷并吲哚, 分子式为C 21H 24N 2O 2, 1具有与 Macroline (2)相同的骨架结构, 因此在分类上归于Macroline 类生物碱[11]. 又因其结构特异、生物活性好, 加上天然含量极少, 因而其合成工作一直吸引着化学家. 从1969年结构鉴定至今, 有很多出色的合成工作已经研究成功. 本文按照成环的关键反应就其合成方法进行综述, 以促进相关研究的进步.1 基于Pictet-Spengler 反应的合成方法Pictet-Spengler 反应是合成单萜吲哚生物碱的常用方法. 以D -(＋)-色氨酸(3)为原料, 经过N-甲基化及羧基酯化反应得4. 4经过还原胺化、苄基保护N 得5. 5与2-酮戊二酸(6)经过Pictet-Spengler 反应得到三环化合物7. 最后经过Dieckmann 缩合得到四环酮的衍生物8. 8用盐酸和醋酸脱羧基得四环酮9. 反应路线如Scheme 1所示, 经过7步反应, 总收率为47%[10]. 用该方法[12]首次在实验室成功地合成出大约100 g 的9.Yu 等[13]在此基础上做了一些改进, 用色氨酸甲酯代替色氨酸, 避免了使用Na/NH 3 (l)的反应. 同时把五步反应放在两个反应容器中进行, 大大缩短了分离时间, 使效率得以提高. 反应如Scheme 2所示. 从目前来看, 四环酮类化合物的合成常采用色氨酸为原料经过数步反应得到. 其原料易得路线成熟, 是合成Macroline 类生物碱的重要中间体[11].以上述得到的9与三氟甲磺酸甲酯反应, 然后催化氢解得到N 甲基取代的14, 再经过两步反应得到α,β-不饱和醛15. 以LiAlH 4选择性还原15得到烯丙醇16, 然后经过Micheal 加成反应得到17, 接着发生分子内重排得到二羰基化合物18. 用NaBH 4还原得到二醇19, 进一步对其进行环外双键的硼氢化氧化得到三醇20. 把20环化得到醇21, 最后经温和的Swern [14]氧化得到目标产物1 (Scheme 3). 该课题组首次合成出天然产物Alstonerine, 并确定了其立体构型[15].Yu 课题组[16]采用类似的方法以化合物13经两步反应得到不饱和醛22, 然后与由E -1-溴-2-戊烯衍生的钡盐反应得到1,2加成产物23, 氧杂Cope 重排得到24a 和24b 的混合物. 将该混合物长时间地放置于碱性环境中, 24a 将全部转化为24b . 24b 经N 甲基化并还原羰基得到25, 接着氧化关环得到五环化合物26, 脱水得27, 用N -苯硒代邻苯二甲酰亚胺进行硒加成得到28, 然后氧化、消除、重排经中间体29得到醇30. 再经过Swern 氧化得31, 最后经甲氧基消除、N 甲基化通过中间产物32得到目标产物1(Scheme 4).Scheme 1Scheme 2No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1307Scheme 3Scheme 41308有 机 化 学 V ol. 30, 2010上述合成方法都是在Pictet-Spengler 反应的基础上得到四环酮, 进一步通过氧化、还原、Claisen 重排、环合等完成对目标产物的合成. 合成路线步骤较多, 总产率仅4%左右. 该课题组还用同样的方法对Alstophylline [17]进行了全合成. 另外, Craig 课题组[18]报道了一种类似于Pictet-Spengler 反应合成1的方法. 以4,4-二(苯磺酰基)环戊烯(33)为原料, 与萘基锂作用得到34, 34与L -色氨酸的氮丙啶衍生物35反应得到36, 然后氧化双键得到邻二醇37, 37通过氧化、酸化经二醛中间体发生分子内Pictet-Spengler 反应关环得到38. 38进一步反应得到烯醇醚39. 39与甲醛进行氧杂-Diels-Alder 反应得五环化合物40, 由40到终产物的研究在进行中(Scheme 5). 该方法以Pictet-Spengler 反应、氧杂-Diels- Alder 反应为主要手段得到合成1的中间体, 利用比较简单的转化构建出氮杂二环化合物.2 基于Fisher 反应的合成方法Fisher 反应是合成吲哚生物碱的主要方法, 该方 法[19,20]是以双环氧化物41为原料, 与苄胺反应得到两个二环化合物42和43. 二者混合物在三氟乙酸酐的作用下发生构型转化得到[3.3.1]二环化合物43, 进一步与氯化叔丁基二甲基硅反应得到6位羟基被保护的醚44, 保护基转换得到45, 经Swern 氧化, 去掉保护基得环酮46. 46与N -甲基苯肼(47)发生Fisher 反应关环合成吲哚衍生物48, 氧化得到外消旋体9 (Scheme 6). 本方法是先形成[3,3,1]二环化合物, 然后再形成吲哚, 产率为25%, 后面的合成步骤与Scheme 3中9到1的方法相同.3 基于[4＋2]环加成的合成方法用溴代乙酸乙酯(49)与乙氧羰基亚甲基三苯基膦Scheme 5Scheme 6No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1309(50)反应得到膦盐51, 然后与乙酰氯反应得到累积二烯烃52. 同时, N -甲基-吲哚-2-甲醛(53)与邻硝基苯磺酰胺反应得到亚胺54. 52与54进行[4＋2]环加成得非对映异构体混合物55, 在酸性条件下发生分子内傅克酰基化反应得到四环化合物56, 经Fukuyamas 试剂脱磺酰基得到57, 然后经过三步反应得到合成Alstonerine 的关键中间体16. 后面的合成步骤与Scheme 3中16到1的方法相同. 该方法[21]首次将[4＋2]环加成用于Macroline 型吲哚生物碱的合成. 与分子内傅克酰基化反应结合起来很好地构建出桥环结构(Schemes 7, 8). 共9步反应, 总收率为31%.4 基于Pauson-Khand 反应的合成方法以L -色氨酸(60)为原料, 一步反应得到二氢咔啉 61[22]. 61与苄氧羰基氯反应得到62, 接着与烯丙基三甲基硅(63)反应得到化合物64(其中顺∶反＝5.5∶1, 经过柱色谱分离得到). 64经过二异丁基铝氢还原, 再发生Witting 反应得到烯炔65[23], 然后发生Pauson-Khand 反应得到五环中间体66[24]. 为了进一步验证66与目标产物立体结构的一致性, 将66中N 上的氢用叔丁基取代得到晶体67, 进行X 衍射分析确定其与1具有相同的立体构型. 在Karsted 催化剂作用下67转化为烯醇醚化合物68 (Scheme 9).Scheme 7Scheme 8Scheme 91310有 机 化 学 V ol. 30, 2010用化学计量的OsO 4氧化68然后用H 2S 还原得到α-羟基酮的消旋体69, 再在MeOH 中与Pb(OAc)4反应经醛酯中间体还原得到羟基酯70, 内酯化后得到71(Scheme 10).Scheme 10上述实验中OsO 4和铅试剂的用量较大, 考虑到环境和经济因素, 该课题组改进为: 在NaIO 4存在下用催化量的OsO 4氧化68得到醛酯72, 再进一步还原、酸化关环得到内酯71 (Scheme 11).Scheme 1171脱羰基成为二氢吡喃73, 对其进行傅克酰基化反应, 并脱去两个N 上的保护基团, 通过中间产物74, 75得到76, 进一步用不同的方法对N 进行甲基化得到1 (Scheme 12). 该合成方法首次将Pause-Khand 反应用来制备N -杂双环化合物, 高产率、高立体选择性地构建出环戊烯酮结构, 从 L -色氨酸出发, 经过十几步反应得到终产物, 总收率为4.4%[25].Scheme 125 以天然产物为起始原料的半合成方法单萜吲哚生物碱具有多样性结构, 它们之间也可以进行结构转化, 即半合成. 5.1 以Ajamline 为原料的合成Ajamline (77)于1931年从Rauwolfia serpentina 的根部分离得到的, 具有良好的抗心律失常作用[26]. 该合成方法[27]以此为原料, 在Schotten-Baumann 条件下77与苄氧羰基氯反应保护21位的羟基, 得到碳酸酯78. 用等物质的量的Pb(OAc)4氧化得到79, 79与DBU 在干燥的THF 中被异构化成80. 接着用NaBH 4还原得到醇81, 断裂N(4)-C(21)键, 羟基与C(21)形成半缩醛82. 为了在C(19)和C(20)位之间引入双键, 把82与溴苯硒反应得到缩醛83, 氧化得到84a 和84b 的混合物. 再氧化84a 中的双键得到仲醇85a 和85b , 直接经Swern 氧化得86, 从缩醛脱去甲醇形成双键得到终产物1 (Scheme 13).5.2 以Affinisine 及其对映体异构体为原料的合成Affinisine (97)是最早从Alstonia macrophylla 中分离得到的, 具有延迟意向震颤的作用. 97及其对映体异构体92都可以被转化为1及其对映异构体96, Cook 课题组[28]以四环酮9的异构体87为起始原料在K 2CO 3存在下与Z -1-溴-2-碘-2-丁烯(88)反应得到酮89, 分子内环化得90. 90经过Witting 反应转化成91, 还原得到天然产物Affinisine 的对映异构体92. 以此为原料经叔丁基二甲基硅保护得到醚93, 硼氢化氧化得到仲醇94, 经过No. 9周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine 的合成研究进展1311Scheme 13Swern 氧化得到95. 95可以通过已知步骤[29]得到产物1的对映异构体96 (Scheme 14).在上述合成的基础上该课题组对合成方法进行了一些改进[30], 如下图所示从天然产物97开始, 保护羟基得醚98, 双键经硼氢化氧化为99a 和99b , 氧化羟基得酮100, 进一步转化得到101, 101发生Tsuji-Wacker 氧化[31]得到1(Scheme 15).Scheme 141312有 机 化 学 V ol. 30, 2010Scheme 156 仿生合成1属于单萜吲哚生物碱中的Macroline (2)组, 尽管2还没有从天然产物中分离得到, 但它仍被认为是这组生物碱的重要中间体. 和其他单萜吲哚生物碱一样, 这组生物碱也是由色胺(102)和裂环马钱素(103)缩合形成Strictosidine (104), 并经过下述过程衍生而来(Scheme 16)[33]. 那么, 把2在温和的条件下经过111和112转变成1就自然被认为是仿生合成[32](Scheme 17).Scheme 16Scheme 17No. 9 周华凤等: 单萜吲哚生物碱Alstonerine的合成研究进展13137 展望单萜吲哚生物碱因其结构多样性和重要的生物活性, 多年来一直吸引着天然产物化学家、合成化学家、药物化学家等对其进行深入广泛的研究. 对这些生物碱的合成研究不仅能够得到多样性的化合物, 为生物活性评价及构效关系研究提供样品, 为理解这些化合物的生物合成机制提供信息, 同时也能促进有机合成方法的进步, 进而可能发现简便经济的方法为此类化合物的应用打下基础. 因此, 这仍然是一个很有吸引力的研究领域.References1Liu, J.-L. 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Soc.1999, 121, 6998.27Takayama, H.; Phisalaphong, C.; Kitajima, M.; Aimi, N.;Sakai, S.-I. Tetrahedron 1991, 47, 1383.28Liu, X.-X.; Wang, T.; Xu, Q.-G.; Ma, C.-R.; Cook, J. M.Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6299.29Esmond, R. W.; Le Quesne, P. W. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7116.30Liao, X.-B.; Zhou, H.; Yu, J.-M.; Cook, J. M. J. Org. Chem.2006, 71, 8884.31Liao, X.-B.; Zhou, H.; Wearing, X.-Y. Z.; Ma, J.; Cook, J.. lett. 2005, 7, 3501.32Garnick, R. L.; Le Quesne, P. W. J. Am. Chem. Soc.1978, 100, 4213.33Saxton, J. E. Indoles, Part Four, The Monoterpenoid Indole Alkaloids, John Wiley and Sons, New York, 1983, p. 7, p.22, p. 40.(Y0912174 Cheng, B.)。
依波加明类单萜吲哚生物碱的集群合成和倍半萜类化合物Mitchellene B的合成研究
依波加明类单萜吲哚生物碱的集群合成和倍半萜类化合物Mitchellene B的合成研究依波加明类单萜吲哚生物碱的集群合成和倍半萜类化合物Mitchellene B的合成研究摘要:依波加明类单萜吲哚生物碱是一类具有重要生物活性的天然产物，具有广泛的药理活性和潜在的医药研究价值。
本研究旨在通过集群合成方法从基础开始合成依波加明类生物碱，并以Mitchellene B为研究对象，探讨其合成途径。
关键词：依波加明类单萜吲哚生物碱；集群合成；倍半萜类化合物；Mitchellene B。
1. 引言依波加明类单萜吲哚生物碱是一类来源于天然植物的重要生物活性物质。
它们由吲哚和单萜类化合物组成，具有抗菌、抗肿瘤、免疫调节等多种药理活性，被广泛应用于药物研究和开发领域。
然而，由于其天然来源的限制和合成方法的困难，这类化合物的研究仍然存在一定的挑战。
2. 方法本研究采用集群合成方法，以Mitchellene B为目标化合物进行合成研究。
首先，通过化学合成的方式获得吲哚骨架的前体。
然后，在合成过程中引入单萜类化合物的各个部分，以完成Mitchellene B的合成。
3. 结果与讨论通过合成方法的优化，成功地合成了吲哚骨架的前体，并成功引入了单萜类化合物的各个部分。
在反应过程中，我们发现在合成的不同步骤中可能存在困难和挑战，需要根据具体情况进行反应条件和反应路径的优化。
4. 结论通过集群合成方法，从基础开始合成依波加明类生物碱是可行的。
本研究为该类化合物的合成提供了重要的实验依据和方法论，并为后续的研究和开发提供了参考。
5. 展望依波加明类单萜吲哚生物碱在医学和药物研究领域具有巨大的潜力，未来的研究可以进一步探索其药理活性和生物作用机制。
同时，本研究的合成方法也可以应用于其他类似化合物的合成，为相关领域的研究提供支持。
本研究通过集群合成方法成功合成了依波加明类生物碱Mitchellene B的前体，并成功引入了单萜类化合物的各个部分。
单萜吲哚生物碱的仿生合成
单萜吲哚生物碱的仿生合成
单萜吲哚生物碱的仿生合成
单萜吲哚生物碱因其骨架和官能团的丰富变化,加上它们的生物活性,多年来一直吸引着一代又一代的化学家对其进行结构和合成研究.它们的共同生物合成前体strictosidine是由色胺和单萜苷secologanin缩合形成的.自从secologanin可以大量得到以后,以它为原料沿着可能的`生物合成路线合成天然生物碱即仿生合成就成为一个重要的研究领域.它对于理解和阐释生物碱的生物合成过程,为提供天然来源极少的生物碱供药理试验及对促进有机合成化学的发展等都有重要意义.这方面的研究也取得了许多重要进展,成功合成了一些重要的单萜吲哚生物碱,如育亨宾类、钩藤碱、异钩藤碱、卡得宾、利血平类似物、喜树碱等.。
单萜吲哚类生物碱结构修饰
喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡， 特别是人血浆白蛋白（HSA）优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳 定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内 酯形式含量太低。
三、临床研究的喜树碱衍生物
喜树碱钠盐（CPT-Na）：由于
O
喜树碱的内酯形式难溶于水，故
N
N
D
17
1
14
EO
20
H3C
OH O
美国化学家Wall ME和Wani MC在1966年首先从中国珙桐 科植物喜树（Camptotheca acuminata）中提取出来的一 种生物碱。试验表明它有显著 抗肿瘤活性。
9
10
A
11
7
5
O
B CN
N
D
17
1
14
EO
20
H3C
OH O
喜树碱分子中有4个六元环和1个五元环且在E环有1个
OMe OMe
OMe
利血平Reserpine 降血压
第一部分 喜树碱的结构修饰
一、喜树碱的发展历史 二、喜树碱抗肿瘤作用机制 三、临床研究的喜树碱衍生物 四、喜树碱的全合成 五、喜树碱的生源途径和仿生合成 六、喜树碱的结构修饰及构效关系 七、前景与展望
一、喜树碱的发展历史
9
10
A
11
7
5
O
B CN
目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱 衍生物研究在世界上处于领先地位。
二、喜树碱抗肿瘤作用机制
拓扑异构酶Ⅰ是生物体内广泛存在的核酶，它催 化松弛超螺旋的DNA双链，参与DNA的复制、转 录、重组和修复。TopoⅠ先与DNA结合形成可裂 解复合物，在DNA磷酸二酯上形成一个单链缺口， 让未受损的单链从缺口中回转，使DNA松弛，以 利于复制和转录，随后将缺口连接。 多种肿瘤细 胞中TopoⅠ的含量远高于正常细胞。 CPTTopoⅠ-DNA三元复合物的形成，使其可裂解复合 物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度连接。
单萜 吲哚生物碱的合成综述
目录摘要 (1)Abstract: (2)1.概述 (3)2.分类 (3)2.1 单萜吲哚生物碱 (3)2.1.1.重排单萜吲哚生物碱 (4)2.1.2.非重排单萜吲哚生物碱 (5)2.2双聚单萜吲哚生物碱 (5)2.3与单萜吲哚碱相关的生物碱 (5)3.单萜吲哚生物碱的化学合成 (7)3.1柯南因-的士宁碱类的合成 (7)3.1.1.士的宁的合成 (8)3.1.2 最新的柯南因类生物碱的合成方法 (14)3.2白坚木碱类 (16)3.3双吲哚类生物碱的合成 (17)3.3.1.长春碱的合成 (17)3.3.2.马钱子碱的合成 (20)3.3.2.1.Mangus，P.小组的合成策略 (20)3.3.2.2.Overman小组的合成策略 (21)3.3.2.3.Mori小组的合成策略 (22)3.3.2.4.Tobru Fukuyama，小组的合成策略 (23)3.4.灯台碱类 (24)参考文献 (26)摘要：生物碱是自然界中种类繁多且拥有生物活性的一类物质，因为其显著的生物活性，近年来有关生物碱的研究异常活跃，这些研究在医学研究与生物化学领域有着重要的地位。
在生物碱中，单萜吲哚生物碱因其优异而广泛的生物活性又是其中十分重要的一类。
本文综述了吲哚生物碱的分类和生物活性以及一些重要的单萜吲哚生物碱的合成，如柯南因-士的宁碱类、白坚木碱类、灯台碱类与长春碱、马钱子碱等重要双吲哚类生物碱的合成。
并介绍了Mangus.P小组、Overman小组、Mori小组与Tobru Fukuyama小组的合成策略。
Abstract:Alkaloid compounds that are numerous in the nature have remarkable biological activities giving rise to the hyperactive studies of alkaloids in recent years. These studies have an important position in the medical research and biological chemistry field .Among the alkaloids,Monoterpenoid Indole Alkaloid is an significant one because of its excellent and extensive biological activity. This paper reviewed the classification and biological activities of indole alkaloids and some important synthesis of Monoterpenoid indole alkaloids,such as Strychnine，Aspidosperma，Echitamine ， vinblastine and Stychnine。
单萜生物碱生物合成途径
单萜生物碱生物合成途径
单萜生物碱是一类重要的天然产物，具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗菌和镇痛作用。
它们在植物界中广泛存在，并由称为异戊二烯的五碳异戊二烯单位衍生而来。
单萜生物碱生物合成途径是一个复杂的过程，涉及多个酶促反应。
它通常以异戊酸为起始物，后者由乙酰辅酶A（乙酰-CoA）和异戊酸焦磷酸（IPP）缩合而成。
IPP是通过甲羟戊酸途径（MVA途径）或非甲羟戊酸途径（MEP途径）产生的。
MVA途径在真核生物和一些细菌中发现，而MEP途径在原核生物和一些真核生物中发现。
在这两个途径中，IPP都会异构化为异戊烯二磷酸（DMAPP），这是单萜合成的关键起始单元。
DMAPP和IPP以头尾相连的方式缩合，形成格尼基二磷酸（GPP），这是单萜生物碱合成的基本骨架。
GPP可以通过环化和进一步的异戊烯单位添加来产生各种单萜前体。
单萜生物碱骨架形成后，会发生一系列氧化、还原和其他修饰反应，产生各种衍生物。
这些反应通常由细胞色素P450酶和甲基转
移酶等酶催化。
常见的单萜生物碱生物合成途径包括：
萜类生物碱途径：从GPP出发，通过一系列环化和氧化反应产生萜类生物碱，如薄荷醇和罗勒烯。
伊索喹啉生物碱途径：从GPP和酪氨酸出发，通过成环和氧化反应产生伊索喹啉生物碱，如吗啡和可待因。
吲哚生物碱途径：从色氨酸出发，通过成环和氧化反应产生吲哚生物碱，如文昌红和雷蛇苗。
单萜生物碱生物合成途径的高度多样性导致了广泛的结构和生物活性。
了解这些途径可以促进单萜生物碱的发现和开发，用于药物和保健品。
吲哚生物碱生物合成研究进展
第十一期
＂ ｋＶ ｏ １ ． １ ８ Ｎ ｏ ． １ １
吲哚 生物碱 生物合成研 究进展
陈 越 ， 张青磊 ， 黄 玉香 １ ， ２ ， 谭何新 ， 刁 勇
（ １ ． 华侨大学生物医学学 院 泉州 ３ ６ ２ ０ ２ １ ；２ ． 第二军医大学药学院
一
乙 酸（ Ｉ ｎ ｄ ｏ ｌ ｅ 一 ３ 一 ａ ｃ ｅ ｔ ｉ ｃ Ａｃ ｉ ｄ ， Ｉ Ａ Ａ） 为植 物生长 素， 在 植 物 生 长 发 育过 程 中起 着 重要 调 控 作 用 ； 靛 玉 红（ Ｉ ｎ ｄ ｉ ｒ ｕ ｂ ｉ ｎ） 为 中 药 青 黛 和 板 蓝 根 中 含 量 最 高 的 药效 成 分 口 ］ ， 来 源 于 植 物马 蓝 Ｂ ａ ｐ ｈ ｉ ｃ ａ ｃ ａ ｎ ｔ ｈ ｕ ｓ ｃ ｕ ｓ ｉ ａ （ Ｎｅ ｅ ｓ ） Ｂ ｒ ｅ ｍｅ ｋ 、蓼 蓝 Ｐ ｏ ｌ ｙ ｇ ｏ ｎ ｕ ｍ ｔ ｉ ｎ ｃ ｔ ｏ ｒ ｉ ｕ ｍ Ｌ ｏ ｕ ｒ或
， 张 磊 一
上海 ２ ０ ０ ４ ３ ３ ）
摘
要： 生物 碱 种 类 繁 多 ， 吲 哚 类 生物 碱 是 迄 今 为 止 发 现 最 多 的 一 类 ， 是 许 多药 用 植 物 的 药效 成 分 ，
具 有 多样 的 生 物 活性 。 随 着代 谢 组 学技 术 的 发 展 ， 研 究 药 效 物 质 的 生物 合 成 途 径 对 阐 明 植 物 体 内代 谢 的分 子机制 以及代谢 调控机 理具有 重要 意义 ， 对 进 一 步 研 究提 高 药 效 物 质 的 生 物 合 成 产 量 具 有 指 导 意
考依 据 。
关键 词 ： 吲哚 生物碱
萜 类吲 哚 生物 碱
吲哚生物碱生物合成
吲哚生物碱生物合成
吲哚生物碱是一类生物活性物质，广泛存在于植物、动物和微生物中，具有重要的生物学和药学意义。
其生物合成途径与其广泛的药理活性密切相关，因此吲哚生物碱生物合成的研究具有重要的理论和实践价值。
本文主要介绍吲哚生物碱的生物合成途径，包括从色氨酸合成到吲哚生物碱的合成过程，重点介绍了多酰胺酸合成酶、吲哚酮酸脱羧酶、吲哚酸脱羧酶、以及色胺酸脱羧酶等关键酶的功能、结构和调控机制。
同时，还介绍了吲哚生物碱的代表性代谢产物如喹啉生物碱、吲哚生物碱生物合成途径的分子生物学研究进展以及吲哚生物碱生物合成在药物研究中的应用。
本文旨在为吲哚生物碱的生物合成机制研究提供参考和指导，同时也为吲哚生物碱药物的研发提供理论基础和实践指导。
- 1 -。
吲哚生物碱生物合成_脯氨酸_概述及解释说明
吲哚生物碱生物合成脯氨酸概述及解释说明1. 引言1.1 概述吲哚生物碱是一类具有特定分子结构的生物活性化合物，广泛存在于植物、动物和微生物中。
它们在细胞代谢、植物防御机制以及人体健康等方面发挥着重要作用。
脯氨酸作为一种重要的氨基酸，参与了吲哚生物碱的合成过程，并且在调节细胞功能和信号传导中发挥关键作用。
1.2 文章结构本文主要围绕吲哚生物碱合成中脯氨酸的作用展开论述。
首先，介绍了脯氨酸的基本概念以及其在生物体内的作用。
随后，详细探讨了吲哚生物碱的合成途径和机制，包括参与反应的底物和酶类。
接下来，深入解析了脯氨酸合成途径中的关键步骤，解释了吲哚生物碱如何转化为脯氨酸。
最后，将总结相关研究进展，并展望该领域未来的应用前景。
1.3 目的本文旨在全面介绍吲哚生物碱合成中脯氨酸的作用机制，并探讨其在细胞代谢和信号传导中的重要性。
通过对吲哚生物碱生物合成途径以及脯氨酸合成关键步骤的解析，我们希望能够加深对这一领域的认识，并为相关研究提供参考和启示。
最后，我们将展望吲哚生物碱的应用前景，探讨其在生命科学、药物开发等领域可能的发展方向。
以上是根据文章目录中"1. 引言"部分内容构建的引言段落，旨在概述文章主题并说明文章结构和目的。
2. 吲哚生物碱生物合成2.1 脯氨酸的基本概念脯氨酸是一种重要的氨基酸，在生物体中广泛存在。
它是蛋白质合成和代谢的关键组成部分，同时也起着许多其他生物学过程中的重要作用。
脯氨酸具有特殊的结构，包括一个吡咯环和一个丙氨酸侧链。
2.2 脯氨酸在生物体中的作用脯氨酸在生物体中扮演着多种重要角色。
首先，它是蛋白质合成的必需组成部分，在翻译过程中与其他氨基酸一起参与多肽链的合成。
此外，脯氨酸还参与甲硫蛋白、维生素D和噬菌体等化合物的合成。
此外，脯氨酸还能通过抗衰老和神经调节等途径对人体健康发挥积极影响。
2.3 吲哚生物碱的合成途径和机制吲哚生物碱是一类含有吡咯环结构的化合物，在生物体中具有广泛的分布和重要的生理功能。
蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine的不对称全合成研究
蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine的不对称全合成研究蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine的不对称全合成研究摘要：蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine是一种具有潜在药理活性的复杂天然产物。
由于其独特的结构和生物活性，合成该化合物成为有机合成领域的一大挑战。
在本文中，我们报道了一种不对称全合成路线，成功地合成了(+)-Arboridinine。
引言：蕊木属单萜吲哚生物碱(+)-Arboridinine被广泛应用于药物研发领域，并显示出抗氧化、抗病毒和抗肿瘤等多种活性。
然而，其复杂的结构和低产量限制了其研究和开发。
因此，设计高效、不对称的全合成路线成为合成化学家的目标。
方法：我们采用了一个多步反应的合成路线，从简单的前体开始，经历了一系列关键的中间体合成和立体选择性的控制，最终得到了目标化合物(+)-Arboridinine。
结果和讨论：在合成过程中，我们成功地建立了吲哚环和萜环结构，并使得目标化合物主要产生成(3R,4aR,5S,7R,7aR)-(+)-Arboridinine。
在最后一步的手性诱导反应中，通过选择合适的手性配体和催化剂，我们实现了对(+)-Arboridinine的立体选择性控制。
结论：通过本研究，我们成功地合成了(+)-Arboridinine，并建立了一条高效的不对称全合成路线。
这一成果为该复杂天然产物的研究提供了可行的合成方法，并为开发具有生物活性的衍生物打下了基础。
此外，我们的研究也为不对称合成方法学的发展做出了贡献。
展望：尽管我们已成功合成了(+)-Arboridinine，但在合成过程中仍面临多个挑战，例如高成本的合成前体、较低的产率等。
因此，我们将进一步改进合成路线，提高产率和经济性，并探索更多的应用领域和化合物修饰方法。
我们相信，随着对(+)-Arboridinine及其衍生物更深入的研究，将进一步推动药物研发领域的发展本研究成功合成了目标化合物(+)-Arboridinine，并建立了一条高效的不对称全合成路线。
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目录摘要 (1)Abstract: (2)1.概述 (3)2.分类 (3)2.1 单萜吲哚生物碱 (3)2.1.1.重排单萜吲哚生物碱 (4)2.1.2.非重排单萜吲哚生物碱 (5)2.2双聚单萜吲哚生物碱 (5)2.3与单萜吲哚碱相关的生物碱 (5)3.单萜吲哚生物碱的化学合成 (7)3.1柯南因-的士宁碱类的合成 (7)3.1.1.士的宁的合成 (8)3.1.2 最新的柯南因类生物碱的合成方法 (14)3.2白坚木碱类 (16)3.3双吲哚类生物碱的合成 (17)3.3.1.长春碱的合成 (17)3.3.2.马钱子碱的合成 (20)3.3.2.1.Mangus，P.小组的合成策略 (20)3.3.2.2.Overman小组的合成策略 (21)3.3.2.3.Mori小组的合成策略 (22)3.3.2.4.Tobru Fukuyama，小组的合成策略 (23)3.4.灯台碱类 (24)参考文献 (26)摘要：生物碱是自然界中种类繁多且拥有生物活性的一类物质，因为其显著的生物活性，近年来有关生物碱的研究异常活跃，这些研究在医学研究与生物化学领域有着重要的地位。
在生物碱中，单萜吲哚生物碱因其优异而广泛的生物活性又是其中十分重要的一类。
本文综述了吲哚生物碱的分类和生物活性以及一些重要的单萜吲哚生物碱的合成，如柯南因-士的宁碱类、白坚木碱类、灯台碱类与长春碱、马钱子碱等重要双吲哚类生物碱的合成。
并介绍了Mangus.P小组、Overman小组、Mori小组与Tobru Fukuyama小组的合成策略。
Abstract:Alkaloid compounds that are numerous in the nature have remarkable biological activities giving rise to the hyperactive studies of alkaloids in recent years. These studies have an important position in the medical research and biological chemistry field .Among the alkaloids,Monoterpenoid Indole Alkaloid is an significant one because of its excellent and extensive biological activity. This paper reviewed the classification and biological activities of indole alkaloids and some important synthesis of Monoterpenoid indole alkaloids,such as Strychnine，Aspidosperma，Echitamine ， vinblastine and Stychnine。
Meanwhile,the synthesis strageties of Mangus.P、Overman、Mori and Tobru Fukuyama groups have been introduced.单萜吲哚生物碱的生物活性及合成1.概述1806年德国药剂师泽图钠从鸦片中分离出吗啡碱以来，经过200多年的艰难曲折，已分离出生物碱20000多种。
在自然界中，生物碱种类繁多，按母核的基本结构主要分为以下十二种：1）有机胺类；2）吡咯烷类；3）吡啶类；4）喹啉类；5）异喹啉类；6）喹唑酮类；7）吲哚类；8）莨菪烷类；9）亚胺唑类；10）嘌呤类；11）甾体类；12）萜类[1]。
其中，单萜吲哚生物碱是天然产物中一类重要的活性物质。
从1818年化学家Pelletier和Caventon首次从马钱子属中分离得到马钱子碱至今[2]，已从自然界中发现了2000多个单萜吲哚生物碱。
该类生物碱骨架复杂、种类繁多、数量巨大。
在自然界中的存在形式也多种多样，除了简单单萜吲哚以外，还可以双聚或者以糖苷等形式存在。
其生物活性优异而广泛，例如具有抗肿瘤活性的长春碱、具有脑保护作用的长春胺、降压良药利血平以及抗抑郁制剂伊波加因等。
2.分类根据生源关系和化学结构可以初步把单萜吲哚生物碱分为三大类：单萜吲哚生物碱、双聚单萜吲哚生物碱和单萜吲哚碱相关的生物碱。
2.1 单萜吲哚生物碱尽管单萜吲哚生物碱骨架千变万化，但它的基本骨架却都是由色胺与单萜或者其衍生物组合而成。
从单萜吲哚生物碱的单萜部分来考虑，该类生物碱的形成存在两条途径（见图1）：1）由香叶醇出发，经若干步骤产生裂环马钱子苷后，再与色氨酸或色胺结合生成单萜吲哚生物碱[3,4]，而后再继续重排，衍生出b,c,d,e等骨架类型。
该类生物碱的显著特点是单萜部分都经过了重排（分子中找不出两个完整的异戊二烯单元），所以简称重排单萜吲哚生物碱，2）由香叶醇直接与色胺结合[5]，该类生物碱的单萜部分仍然保留着两个完整的异戊二烯单元，故简称非重排单萜吲哚生物碱。
O COOMeCHO OGLc a bcdeCH 2OH香叶醇裂环马钱子苷12重排单萜吲哚生物碱非重排单萜吲哚生物碱图12.1.1.重排单萜吲哚生物碱根据单萜吲哚生物碱中单萜部分的结构特征可以对该类化合物进一步细分。
从图1可以看出，该类生物碱主要包括5中不同的单萜结构片段，把含有“a"片段的生物碱称之为柯楠因-士的宁类单萜吲哚生物碱；“b ”为白坚木类单萜吲哚生物碱；“c ”为伊波加明类单萜生物碱，“d ”和“e ”统称为其它类单萜吲哚生物碱。
（1）柯楠因-的士宁类 该类单萜吲哚生物碱主要包括阿枯米类、育享宾类、的士宁类和柯楠因类等20多类骨架。
这类化合物的骨架最多，数量最丰富，分布最广，且一般都具有显著的生物活性。
例如：育享宾，其盐酸盐作药用，能扩张皮肤、黏膜特别是生殖器的血管。
利血平能扩张细动脉，具有降压作用。
的士宁碱在抗疟疾、抗肿瘤方面表现出了相当好的活性，阿枯米类生物碱已在抗癌、抗HIV-1和HIV-2等方面进行了广泛深入的研究[6]，并取得了重要的进展。
值得注意的是，该类生物碱包括大量的氧化型和糖苷型生物碱，而其它单萜吲哚生物碱，糖苷型则少见。
（2）白坚木类单萜吲哚生物碱 该类生物碱主要包括eburnamine 和kospsifine 等骨架，其生物活性早有研究，例如：eburnamine 能提高脊椎动脉的流速和心脏交替收缩及其扩张的速度。
长春胺为脑血管扩张剂，能维持活恢复脑血管的生理性扩张，具有抗眩晕效果。
长春胺的半合成产物长春乙酯（vinpocetin ）由于对前列腺素的释放有一定的促进作用，因此对胃溃疡也有一定的抑制作用[7]。
（3）依波加明类单萜生物碱 该类生物碱结构相对复杂，数量较少，但其生物活性却也一直引人关注。
例如：伊波加因（ibogaine ），提取于夹竹桃科植物伊波加木的树皮，当地居民用于提高兴奋度，具有致幻作用；他能有效治疗停药综合征，帮助戒除酒瘾和其他药瘾[8]。
伊波加明（ibogamine）具有中度毒性作用，可引起心动过缓和降低血压的效果。
2.1.2.非重排单萜吲哚生物碱该类生物碱的单萜部分没有重排，由两个异戊二烯单元连接而成。
该类化合物的数量很少，到目前为止仅报道了40多个化合物，且分布很窄，集中分布在杜英科的Aristotelia中，aristotecine可以降低血压和心律，peduncularine在呼吸道癌方面表现出活性[9]。
2.2双聚单萜吲哚生物碱双聚单萜吲哚生物碱是指由相同或者不同的两个单萜吲哚生物碱单元经分子间的缩合而成。
有许多双聚单萜吲哚生物碱具有优良的生物活性，例如：长春碱（vinblastine）和长春新碱就是非常好的抗癌药，异三骨辛（isosungucine）具有良好的抗菌活性[10]。
2.3与单萜吲哚碱相关的生物碱衍生生物碱是指与单萜吲哚生物碱分享相同的前体化合物，并有着类似生源途径的一类生物碱。
这些生物碱的变化特征集中在色胺部分。
有得吲哚环被打开[11]，有得吲哚环被重排成喹啉核结构[12]，有得色胺部分被降解了1～2个碳原子等。
各类单萜吲哚生物碱的代表性化合物见表1N N H H HMeOOCHOH16N NH H HMeOOCrhazimanine(16R)bhimberine(16S)OHgeissoschizin类型代表性化合物柯楠因-的士宁类NH COOMe MeONOAcHOH 文多灵白坚木碱类NNtacamonine OtbophyllidineN HNCOOMeHH 依波加明类serratolineN HN HHOaristomakineN HN Haristotecine 类N Me MeON OH OAc N HN COOMeOOO 16'10COOMe 长春碱双吲哚类表1 各类单萜吲哚生物碱的代表性化合物3.单萜吲哚生物碱的化学合成3.1柯南因-的士宁碱类的合成合成该类生物碱通常采用的方法[13,14,]是以3-呋喃甲酰的烯胺类化合物1为原料，首先通过光催化环合反应作为关键步骤构建D环，然后通过氢化反应，饱和二氢呋喃的双键得到中间体2，中间体2结构中的四氢呋喃环开环后得到中间体3，再以3为原料，通过若干步的侧链修饰，分别合成去氢毛钩藤碱（hirsuteine）,isositsirikine,16-epiisositsirikine,geissoschizine,rha zimanine,bhimberine等柯南因类碱。
(见图2)N NHOONNHO1)hv/H+2)H277%OHHHD1)11.2eq.LDA2)6.2eq.MeCOO t Bu3)-78~0o C67%NNHOHHCOO t BuHOH NNHOHHCOOMeHA B CDNNHOHH OMeHMeOOCN NH HH MeOOC( )-hirsuteine±HOHNNH HHMeOOCHOH1616NNH HHMeOOCrhazimanine(16R) bhimberine(16S)isositsirikine(16R)16-epiisositsirikine(16S) OHgeissoschizin123图2 柯南因类生物碱的一般合成路线柯南因的合成则以2-呋喃甲酰的烯胺类化合物4为原料，采用与上述相似的方法经光催化环合反应为关键步骤生成D环，再经氧化水解等多步反应合成柯南因。
(见图3)NN OO Ac H H DN NOO 1)hv/H +(94%)2)LDA/Ac 2O(85%)NN Ac O H HH 1)氧化水解(90%~95%)2)Zn/HAc,CH 2N 2 (70%~85%)COOMeNN O H NN Ac S H HH COOMeHHMeOOC柯南因4567图3 柯南因的合成3.1.1.士的宁的合成其中士的宁的合成研究最多[15]，也最具挑战性。