恶性肿瘤的生物学特性

肿瘤微环境会通过募集Tregs，MDSCs和上调 免疫检查点，来创建免疫抑制性微环境，使 肿瘤细胞进入逃逸阶段，在该阶段肿瘤的生 长不再受到免疫的监视和阻碍，进而导致癌 变和肿瘤进展。
1.In Hoshida Y, editor. Hepatocellular Carcinoma Translational Precision Medicine Approaches [Internet]. Cham (CH) Humana Press; 2019. 11 2.Schreiber RD.et al.Science. 2011 Mar 25;331(6024):1565-70.
恶性肿瘤的生物学特性
2011年Hanahan D和Weinberg RA教授 提出恶性肿瘤的十大生物学特性
抗生长信号 不敏感
细胞能量 异常
避免免疫摧毁 （免疫逃逸）
抵抗细胞 死亡
无限的复制 能力
基因组不稳定 和突变
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74.
• 肿瘤细胞丧失“接触抑制”
• TGF-β途径破坏，激活EMT
1.Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74. 2. Lee S,et al.Curr Opin Genet Dev. 2003 Feb;13(1):90-6.
主要生物学特性(七)：遗传不稳定性
主要生物学特性(三)：免疫逃逸
VEGF是免疫抑制性肿瘤微环境中肿瘤细胞逃避免疫监视的关键介质
VEGF异常在肿瘤微环境 起免疫抑制作用：
➢ 促进TAM细胞募集 ➢ 促进Treg细胞募集与增殖 ➢ 促进MDSC细胞的扩增 ➢ 促进TEM细胞募集 ➢ 抑制DC细胞成熟 ➢ 抑制T细胞增殖
Mossenta M,et al.Cancers (Basel). 2019 Jul 31;11(8). pii: E1086.
素瘤中的B-Raf突变
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74.
主要生物学特性(二)：持续的血管生成
休眠
血管周围脱离和 血管扩张
血管芽生开始
持续芽生；新血管的形成和 成熟；血管周细胞募集
肿瘤血管形成
• 大多数肿瘤开始以无血管结节的形式生长（休眠），直到 达到增殖和凋亡细胞的稳态水平。
预转移龛
7、缺氧促进预转移龛的形成（LOX,CXCL12和CCL2）
De Bock K,et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 May 31;8(7):393-404.
9、缺氧诱导血管生 成开关和上调转移毒 力基因（PTHLH和PGF）
微小转移
8、微小转移潜伏期与缺氧（转 移抑制基因和血管生成休眠）
主要生物学特性(五&六)： 抵抗细胞死亡和抗生长信号不敏感
抵抗细胞死亡
• 细胞凋亡是癌症发展的自然屏障， 肿瘤细胞凋亡抵抗机制包括：抑 制凋亡蛋白基因过表达、促凋亡 蛋白基因失活、P53途径改变和 生存信号改变。
• 自噬也是肿瘤细胞逃避凋亡的一 种重要机制，其可利用自噬在营 养缺乏和缺氧的状况下得以存活。
持续的 血管生成
促进肿瘤的 炎症
组织浸润和 转移
主要生物学特性(一)：持续的增殖信号
癌细胞可自行合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。
癌细胞可通过多种替代方式获得维持增殖信号的能力：
• 产生生长因子配体 • 发送信号刺激肿瘤相关的基质内正常细胞 • 提高癌细胞表面的受体蛋白水平使受体信号转导失调 • 改变受体分子的结构 • 体细胞突变激活其他下游途径，如 NSCLC中的EGFR突变，黑
• 肿瘤生物学特性很大程度取决于遗传不稳定性，遗传不稳定性会随着肿瘤的进展而加强。 • 广泛的遗传和表型变异不仅存在于肿瘤之间（肿瘤间异质性），还存在于个体内部（肿瘤内异质性）
肿瘤间异质性
亚克隆1
肿瘤内异质性
细胞间遗传和非遗传
亚克隆2
亚克隆3
克隆异质性
异质性
注：亚克隆群体可以混合（亚克隆1和2）或在空间上分离（亚克隆3），并在整个病程中是动态变化的；遗 传不稳定性可加剧细胞间遗传异质性，并可能促进肿瘤亚克隆的出现。
大型血管化肿瘤
免疫抑制性微环境和转移潜能
ຫໍສະໝຸດ BaiduJászai J, Schmidt MHH.Cells. 2019 Sep 18;8(9). pii: E1102.
主要生物学特性(三)：免疫逃逸
生理条件下，抗原被识别并呈递给CD4 + T细 胞，从而进一步激活CD8 + T细胞。 T细胞活 化导致CTLA-4和PD-1上调，以防止免疫反应 过度活化。
• 血管生成 或“血管生成开关”启动，以确保肿瘤呈指数增 长。 起始于血管周围脱离和血管扩张，随后是血管芽生， 新血管形成和成熟，以及血管周围细胞募集。
• 只要肿瘤生长，血管就会持续形成，血管专门为肿瘤的低 氧和坏死区域提供必需的营养和氧气。
正常细胞 癌细胞 分裂细胞
附周细胞的血管 凋亡，坏死细胞
Bergers G, Benjamin LE.Nat Rev Cancer. 2003 Jun;3(6):401-10.
10、缺氧肿瘤分泌的IL-6和 IL-8可能促进“自我种植”
转移瘤
4、缺氧介导血管内侵入
（MMPs,PLAUR,CTSs和VEGF）
5、HIF-1а保护循环肿瘤细胞免于失巢 凋亡（NTRK2,MTA1,ITGs和微小血栓）
6、缺氧调节肿瘤细胞与内皮细胞的粘附 （SELE,VCAM1,ICAM1和ITGs）和外渗（ANGPTL4,MMPs和 VEGF）
➢ 遗传不稳定性可对肿瘤进展产生重大影响，不仅导致特定通路的功能失调，而且对 肿瘤转移和对治疗的反应也有影响。
➢ 在抗癌治疗压力下，遗传不稳定性和肿瘤亚克隆结构会随着时间而进一步变化。
1.Burrell RA,et al.Nature. 2013 Sep 19;501(7467):338-45. 2.Reis AH,et al.Tumour Biol. 2016 Oct;37(10):13029-13038. 3.Fares J,et al.Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 12;5:28.
小结
• 恶性肿瘤生物学特性包括无限增殖信号、持续新生血管生成、免疫逃逸、侵袭 与转移、遗传不稳定等。
• 肿瘤缺氧组织会通过血管生成因子如VEGF，促进新生血管形成。 • 缺氧和VEGF异常会导致免疫抑制性肿瘤微环境，使肿瘤细胞处于免疫逃逸，从
而导致癌变和肿瘤进展。 • 在肿瘤侵袭与转移的过程中，缺氧几乎可影响其每个步骤。 • 肿瘤细胞存在异质性，遗传不稳定性会随着疾病进展处于不断变化中，并会促
主要生物学特性(四)：侵袭与转移
1、缺氧诱导EMT
（SNAI,TWIST1,WNT,Notch, NFκB,TGFβ和RTKs）
2、缺氧促进浸润
（ITGsI,MET,GPI,CD44, MMPs,MTA1和PDPN）
3、TAMs位于缺氧区域，并引 导EGFR+肿瘤细胞侵入血管
11、在肿瘤干细胞中，HIFs促 进干性（OCT4）
主要生物学特性(二)：持续的血管生成
缺氧和VEGF是“angiogenic switch” 的关键！ 缺氧肿瘤细胞通过血管生成因子如VEGF，启动“血管生成开关” 。
血管生成前增生
宿主组织 缺氧肿瘤细胞 水肿/低间质性PH
小肿瘤
缺氧会触发VEGF驱动的血管出芽
血管/内皮细胞 尖端细胞 周细胞
Treg，调节性T细胞 TAM,肿瘤相关巨噬细胞 TEM,表达Tie2的单核细胞
• 化疗主要是通过诱导细胞凋亡实 现，抵抗细胞凋亡在肿瘤耐药中 起重要作用。
对生长信号不敏感
• 癌细胞除了诱导和维持正性生 长刺激信号外，还必须避开负 调控细胞增殖的强大程序，这 些程序大部分依赖于抑癌基因。
• 两个典型的肿瘤抑制因子编码 RB和TP53蛋白，控制着决定细 胞增殖，或激活衰老和凋亡的 程序。
使肿瘤快速适应和进展 • 遗传不稳定性也会在抗癌治疗压力下不断变化增强