糖尿病的分类及应用

胰岛素类似物
• 利用重组 DNA技术，对人 胰岛素的氨基酸序列进行 修饰，具有与普通胰岛素 不同的结构、理化性质和 药动学特征
张友尚. 食品与药品. 2008;10 (1):1-4. 张石革, 梁建华.中国药业. 2005;14 (11):21-23.
不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别
S S
GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
肌肉注射
在医务人员的指导下进行
诺和灵® R 产品说明书
诺和灵® N，补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖
诺和灵® N ——中效低精蛋白锌胰岛素
起始作用时间：1.5小时 最大效应时间：4-12小时 作用持续时间：24小时
• 起始剂量
• 睡前0.2单位/公斤体重/天开始
• 剂量调整
• 根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量，每3－5天调整一次，根据血糖的水平每次调整 1－4个单位，直至空腹血糖达标 • 3个月后空腹血糖理想，但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案
追加分泌
基础分泌
24h 基础分泌量：24U， 进餐刺激：24U
《 糖尿病学》许曼音, 2004；64－65
正常人胰岛素分泌模式
800
胰岛素分泌 (pmol/min)
600
400
200
0 0600 1000 1400 1800 时间
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777
减小餐后血糖升高幅度 缩短血糖升高持续时间 抑制后期高胰岛素血症
什么是糖尿病？
糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍， 导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高 血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管 的长期损伤、功能缺陷和衰竭。
？
遗传
环境
β细胞胰岛 素分泌缺陷
血糖升高
？
外周组织胰岛 素抵抗
*诺和灵® R+诺和灵® N 强化治疗方案起始剂量
诺和灵® R产品说明书 潘长玉主译：Joslin糖尿病学 北京： 人民卫生处版社，2005.5.P684 2010中国2型糖尿病防治指南
诺和灵® R 拥有多种给药途径
皮下注射
胰岛素常规给药途径
静脉注射
主要用于糖尿病急性并发症、严重感染治疗 等糖尿病危象抢救，必须由医务人员操作
门冬胰岛素的解聚和吸收
峰时 = 40-50 min
门冬胰岛素 (诺和锐®)
皮下组织
毛细血管膜 峰时 = 80-120 min
常规人胰岛 素
Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.
预混胰岛素类似物--诺和锐®30
组成
双相混悬:
门冬胰岛素 30% 30% 可溶性人胰岛素
• 每日二次：0.2-0.4单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前
● 剂量调整
• 每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖，分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量
● 调整频率：
• 根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位
诺和灵® 50R产品说明书 2010中国2型糖尿病防治指南
胰岛素的分类及应用
胰岛素的结构
A链
1 5 S S S
S
GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
10
15 S S
21
B链
1 5
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys
空腹血糖介于6.1—7.0mmol/l之间
2.糖耐量低减(Impaired Glucose Tolerance IGT) OGTT2小时血糖介于7.8—11.1mmol/l之间
WHO血糖指标图示
FPG mmol/l 7.0 IFG IFG 5.6 NGT IGT IFG+IGT IFG+IGT DM
基因合成人胰岛素 猪 /牛动物胰岛素 1990s
1980s 1922
时间
什么是动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物？
动物胰岛素
也被称为普通胰岛素 最初是从动物的胰腺中提 取，常以猪或牛的胰脏为 原料，用分离、提取、结 晶、纯化等工序生产 1923 年末商品动物胰岛 素已广泛应用于临床
人胰岛素
运用基因工程 /DNA 重组 技术，通过使细菌和酵母 菌发酵来生产 1982 年重组 人 胰岛 素获 批上市在临床上应用
精蛋白结合结晶门冬胰岛素
中效胰岛素 (NPH)
长效胰岛素类似物 地特胰岛素（Detemir）
甘精胰岛素（Glargine）
地特胰岛素（detemir）
Tyr Thr Pro Lys Thr Lys A1 Gly Ile B29 A21
Phe
Phe
Gly
Arg
Glu
Gly Cys Val
Asn
10 30
15 25
Gly
20
Glu Arg Gly
Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe
胰岛素的生理作用
胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：
肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成
抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生
生理性胰岛素分泌的节律
诺和灵® R——短效中性可溶性人胰岛素
起始作用时间：0.5小时
最大效应时间：1.5-3.5小时 作用持续时间：7-8小时
•
起始剂量*
• 未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量0.5单位/kg • 正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变
•
剂量调整
• 早、午、晚餐前：均为全天总量的20% • 基础胰岛素：全天总量的40% • 3餐前30分钟注射，3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整1-4单位
血糖调节？
高血糖的症状
“三多，一少”
糖尿病的诊断标准
有糖尿病症状且随机血浆葡萄糖 ≥200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者 空腹血浆葡萄糖浓度≥ 126mg/dl（7.0mmol/L) 或 者 OGTT 2小时血浆葡萄糖浓度 ≥200mg/dl(11.1mmol/L) 注意：
除非显著高血糖伴明显症状，否则应在另一日重复试验 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系 空腹指无能量摄入至少8小时 随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG 应激状态（感染、创伤、手术等）后应复查血糖
三代——胰岛素类似物
速效——诺和锐（门冬胰岛素） 长效——诺和平（地特胰岛素） 预混——诺和锐30（门冬胰岛素 30） 预混——诺和锐50（门冬胰岛素 50）
胰岛素类似物：
—— 疗效，安全，及方便性的优势
诺和锐®（门冬胰岛素）
Pro Phe Gly Arg Tyr Phe Glu A21 Asn Cys
诺和灵® N产品说明书 2010中国2型糖尿病防治指南
诺和灵® 30R补充基础和餐时胰岛素， 兼顾空腹和餐后血糖
诺和灵® 30R——含30％短效中性可溶性人胰岛素及70％中效低精蛋白锌胰岛素
起始作用时间：0.5小时 最大效应时间：2-8小时 作用持续时间：24小时
● 起始剂量：
• • • 每日二次：0.2-0.4 单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前 每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖，分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量 根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位
2hr PPG mmol/l 7.8
11.1
胰岛素的发展历程
第1代胰岛素
动物胰岛素
补充外源性胰岛素 - 控制血糖
第2代胰岛素
人胰岛素
改善免疫原性 减少过敏反应
第3代胰岛素
胰岛素类似物
更好地模拟生理 更安全、更方便
基础胰岛素类似物地特胰岛素 预混胰岛素类似物双时相门冬胰岛素30 速效胰岛素类似物门冬胰岛素 2000s

快速分泌相后出现的缓慢 但持久的分泌峰,位于刺 激后30分钟左右
时间 ) Time (分钟 (mins)
《 糖尿病学》许曼音, 2004；64－65
1相（早相）胰岛素分泌的生理意义
抑制肝脏葡萄糖产生,减少肝糖输出 迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取 抑制胰高血糖素分泌 减少脂肪分解和游离脂肪酸释放
1
5 S S
10
15 S
21
S
Cys Gly
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val
1
B30
人胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 苏氨酸 丙氨酸 丙氨酸
5
A8
苏氨酸 苏氨酸 丙氨酸
ຫໍສະໝຸດ Baidu
10
A10
异亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸
同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方 便的胰岛素注射途径
也具备两者的缺点：
作用时间与进餐的配合 低血糖
生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂
•
生理胰岛素模式: 基础胰岛素 餐时相关的胰岛素峰值
•
可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不 能匹配
2200
0200
0600
胰岛素的分泌时相

第一时相：快速分泌相

静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌
100
80 60 40 20 0 0 30 60 90
血浆胰岛素 mU/L
细胞接受葡萄糖刺激,在 0.5-1.0分钟的潜伏期后,出 现快速分泌峰,持续5-10分 钟后下降
第一时相 第二时相

第二时相：延迟分泌相
-Asp Pro
Thr B30 Thr Lys B28
Gly
A1
gly Lie Val Glu Gln Cys
Cys Thr Ser
Ser Lie Cys
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu
Cys B1 Phe Val Asn Gln His Leu
Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly
DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2008
糖尿病前期--糖调节受损
糖调节受损（Impaired Glucose Regulation; IGR）
指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态
包括：
1.空腹葡萄糖调节受损(Impaired Fasting Glucose IFG)
•
中效胰岛素可以替代基础胰岛素但 是…存在变异性大，有峰值的缺点
生理胰岛素作用模式
可溶人胰岛素
•
可以模拟基础和餐时胰岛素分泌… 但这些加起来仍不能重新构建出生 理的胰岛素作用模式
NPH 双相人胰岛素 30R
胰岛素类似物
—— 胰岛素治疗史上的第二次飞跃
胰岛素的升级
二代——生物合成人胰岛素 短效——诺和灵R 中效——诺和灵N 预混——诺和灵30 预混——诺和灵50
Cys Tyr Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys
15
20
Glu Arg Gly
30
25
Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe
动物胰岛素的副作用
免疫反应 胰岛素耐药 血糖不稳定 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）
80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成 人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。
● 剂量调整
● 调整频率：
诺和灵® 30R产品说明书 2010中国2型糖尿病防治指南
诺和灵® 50R兼顾空腹和餐后血糖， 个体化治疗的多种选择
诺和灵® 50R——含50％短效中性可溶性人胰岛素及50%中效低精蛋白锌胰岛素
起始作用时间：0.5小时 最大效应时间：2-8小时 作用持续时间：24小时
● 起始剂量：
基因重组人胰岛素的出现
—胰岛素治疗史上的第一次飞跃
目前常用的人胰岛素制剂
餐时 短效人胰岛素 -例如诺和灵® R
基础 中效人胰岛素 － 例如诺和灵® N
预混制剂(基础+餐时） － 例如诺和灵®30R、
诺和灵50 R
以诺和灵为例：
诺和灵® R 诺和灵® N 诺和灵® 30R 诺和灵® 50R
诺和灵® R，补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖 诺和灵® R，补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖
人胰岛素制剂的不足
短效胰岛素 ——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配
血浆胰岛素浓度（pmol/L） 500 400 300
200
100 0
0
1
2
3
4
时间（小时）
中效人胰岛素的缺陷
中效胰岛素 为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖
预混人胰岛素
结合了短效和中效胰岛素的优点：