恩格列净工艺研究

36中国处方药 第17卷 第8期·实验研究·1 恩格列净简介
恩格列净，化学名称为1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-（（S ）-四氢呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯，由德国勃林格殷格翰公司开发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂。

恩格列净主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物[1-2]。

欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局（FDA ）的批准，是继卡格列净和达格列净之后，又一个具有抑制SGLT2新作用机制的治疗
糖尿病新药。

制剂为薄膜包衣片剂（10 mg 和25 mg ），商品名：Jardiance [3-6]。

恩格列净是糖苷类结构，文献报道的合成策略均采用保护
的吡喃糖环与苷元偶联反应。

其中原研德国勃林格殷格翰公司2005年申请的制备工艺专利，以2-氯-5-溴苯甲酸（苷元部分）为起始原料，首先采用硅烷基保护酚羟基，再与硅烷基保护的吡喃葡萄糖（糖环部分）在低温条件下偶联并脱除硅烷基保护，最后再与光学纯的3-羟基四氢呋喃在碳酸铯作用下获得目标化合物恩格列净
[7-10]。

此工艺反应条件苛刻，需采用正丁基锂/超低温的偶联反应条件，对设备要求较高且不利于反应过程的控制。

在原研工艺路线的基础上，结合其他列净类化合物的合成工艺
，我们拟将偶联反应用格氏试剂替代正丁基锂以提高反应温度并有利于反应控制，同时考虑到恩格列净极性较大，其纯化比较困难，拟将粗品四个羟基先乙酰化，然后对乙酰化产物进行精制纯化，然后再水解乙酰基以得到高纯度目标产物，具体操作以（3S ）-3-[4-[（2-氯-5-碘苯基）甲基]苯氧基]四氢呋喃（苷元）和2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯（糖环）为起始原料，经格氏反应偶联，并在盐酸/甲醇作用下甲醚化，经还原反应后获得恩格列净粗品，再进一步经乙酰化保护、精制和脱保护步骤，制备高纯度的原料药恩格列净。

合成路线，见图1。

2 化合物制备
2.1 实验仪器Aglient1100 高效液相色谱仪；BRUKER AVANCE DRX-500核磁共振仪，内标TMS ； Bruker APEX IV 傅立叶变换回旋共振
质谱仪。

2.2 实验操作2.2.1（2S，3R，4S，5S，6R）-2-（4-氯-3-（4-（（（S）-四氢呋喃-3-基）氧基）苄基）苯基）-6-（羟甲基）
-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇（化合物3）的合成氮气保护下向干燥的1 000 ml 反应瓶中，加入四氢呋喃120 ml ，搅拌下加入化合物1（61.5 g ，148.3 mmol ），搅拌至全溶。

降温至-40℃～-30℃，控温滴加1.3M 异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液（171 ml ，222.5 mmol ），约1 h 滴完，保温搅拌1 h 。

TLC 监控反应至化合物1完全消耗，控制此温度下滴加化合物2（90.0 g ，192.8 mmol ）的正庚烷（130 ml ）溶液，约30 min 滴完，保持-30℃左右搅拌30 min ，缓慢升至5℃～10℃，保温搅拌2 h 。

TLC 监控反应完全。

反应液降温至-10℃左右，控制此温度下滴加浓盐酸
恩格列净工艺研究王永广，严轶东（北京润德康医药技术有限公司，北京 102628）
【摘要】目的 优化恩格列净的合成工艺以稳定高效获得质量合格的原料药。

方法 以来源充分且价格合理的（3S ）
-3-[4-[（2-氯-5-碘苯基）甲基]苯氧基]四氢呋喃（苷元）和2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯（糖环）
为起始原料，经偶联反应，甲醚化反应，还原反应得到恩格列净粗品，再经乙酰化反应、精制和脱保护步骤，制备高纯度的原料药恩格列净。

结果 该工艺条件下制备的化合物，
结构经1H-NMR 、LC-MS 确证为目标产物，液相纯度可达99.8%，最大单杂小于0.1%，总收率为41.0%。

结论 用格氏试剂代替正丁基锂作为偶联试剂有效提高反应温度，反应更易于控制，降低了对反应设备的要求；将粗品四个羟基先乙酰化，对乙酰化产物进行精制纯化，然后再水解乙酰基得到的产物纯度更高。

【关键词】恩格列净；甲醚化反应；乙酰化反应；偶联反应Study on the synthetic process of Empagliflozin WANG Yong-guang ， YAN Yi-dong. Beijing Run Dekang Medical Technology Co Ltd ， Beijing 102628， China.【Abstract】Objective Optimize the synthesis route of Empagliflozin to obtain high quality API. Methods The crude product was obtained by coupling
reaction ， methylated reaction ，reduction reaction with （3S ）-3-（4-（2-chloro-5-iodobenzyl ）phenoxy ）
tetrahydrofuran and 2，3，4，6-Tetrakis-O-trimethylsilyl-D-gluconolactone ， which are full and their price is reasonable as the starting material. Then obtained high purity product by Acetylation reaction ， refining steps ， deprotection reaction.Results The structure was confirmed by 1H-NMRand LC-MS. The purity is up to 99.8%， The largest impurity is less than 0.1%， the total yield is 41.0%. Conclusion Using Grignard reagent instead of N-butyllithium as coupling reagent can effectively increase the reaction
temperature ， make the reaction easier to control and reduce the requirement for reaction equipment. The four hydroxyl groups of crude product were acetylated first ， the acetylated product is refined and purified ， and then we can obtain higher purity end-product by hydrolyzing acetyl groups.【Key words】
Empagliflozin ； Methylated reaction ； Acetylation reaction ； Coupling reaction 图1：恩格列净的合成路线于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物[1-2]。

欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得
（FDA ）的批准，是继卡格列净和达格列净之后，又一个具有抑制SG
糖尿病新药。

制剂为薄膜包衣片剂（10mg 和25mg ），商品名：Jardian
恩格列净是糖苷类结构，文献报道的合成策略均采用保护的吡喃其中原研德国勃林格殷格翰公司2005年申请的制备工艺专利，以2-氯-为起始原料，首先采用硅烷基保护酚羟基，再与硅烷基保护的吡喃葡温条件下偶联并脱除硅烷基保护，最后再与光学纯的3-羟基四氢呋喃在标化合物恩格列净[7-10]。

此工艺反应条件苛刻，需采用正丁基锂/超低温设备要求较高且不利于反应过程的控制。

在原研工艺路线的基础上，结合其他列净类化合物的合成工艺，我氏试剂替代正丁基锂以提高反应温度并有利于反应控制，同时考虑到
纯化比较困难，拟将粗品四个羟基先乙酰化，然后对乙酰化产物进行精乙酰基以得到高纯度目标产物，具体操作以（3S ）-3-[4-[（2-氯-5-碘
氢呋喃（苷元）和2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯（糖环氏反应偶联，并在盐酸/甲醇作用下甲醚化，经还原反应后获得恩格列
乙酰化保护、精制和脱保护步骤，制备高纯度的原料药恩格列净。

合
1：恩格列净的合成路线
co-transporter 2，SGLT2）抑制剂。

恩格列净主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物[1-2]。

欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局（FDA ）的批准，是继卡格列净和达格列净之后，又一个具有抑制SGLT2新作用机制的治疗
糖尿病新药。

制剂为薄膜包衣片剂（10mg 和25mg ），商品名：Jardiance [3-6]。

恩格列净是糖苷类结构，文献报道的合成策略均采用保护的吡喃糖环与苷元偶联反应。

其中原研德国勃林格殷格翰公司2005年申请的制备工艺专利，以2-氯-5-溴苯甲酸（苷元部分）为起始原料，首先采用硅烷基保护酚羟基，再与硅烷基保护的吡喃葡萄糖（糖环部分）在低
温条件下偶联并脱除硅烷基保护，最后再与光学纯的3-羟基四氢呋喃在碳酸铯作用下获得目
标化合物恩格列净[7-10]。

此工艺反应条件苛刻，需采用正丁基锂/超低温的偶联反应条件，对设备要求较高且不利于反应过程的控制。

在原研工艺路线的基础上，结合其他列净类化合物的合成工艺，我们拟将偶联反应用格氏试剂替代正丁基锂以提高反应温度并有利于反应控制，同时考虑到恩格列净极性较大，其纯化比较困难，拟将粗品四个羟基先乙酰化，然后对乙酰化产物进行精制纯化，然后再水解乙酰基以得到高纯度目标产物，具体操作以（3S ）-3-[4-[（2-氯-5-碘苯基）甲基]苯氧基]四氢呋喃（苷元）和2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯（糖环）为起始原料，经格氏反应偶联，并在盐酸/甲醇作用下甲醚化，经还原反应后获得恩格列净粗品，再进一步经乙酰化保护、精制和脱保护步骤，制备高纯度的原料药恩格列净。

合成路线如下（见图1）：1：恩格列净的合成路线糖尿病新药。

制剂为薄膜包衣
恩格列净是糖苷类结构，
其中原研德国勃林格殷格翰公
为起始原料，首先采用硅烷基温条件下偶联并脱除硅烷基保标化合物恩格列净[7-10]。

此工设备要求较高且不利于反应过在原研工艺路线的基础上氏试剂替代正丁基锂以提高反纯化比较困难，拟将粗品四个乙酰基以得到高纯度目标产物氢呋喃（苷元）和2,3,4,6-四氏反应偶联，并在盐酸/甲醇乙酰化保护、精制和脱保护步-苄基]-苯，由德国勃林格殷格翰公司开发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucos co-transporter 2，SGLT2）抑制剂。

恩格列净主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖
于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物[1-2]。

欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局
（FDA ）的批准，是继卡格列净和达格列净之后，又一个具有抑制SGLT2新作用机制的治疗糖尿病新药。

制剂为薄膜包衣片剂（10mg 和25mg ），商品名：Jardiance [3-6]。

恩格列净是糖苷类结构，文献报道的合成策略均采用保护的吡喃糖环与苷元偶联反应其中原研德国勃林格殷格翰公司2005年申请的制备工艺专利，以2-氯-5-溴苯甲酸（苷元部分
为起始原料，首先采用硅烷基保护酚羟基，再与硅烷基保护的吡喃葡萄糖（糖环部分）在低
温条件下偶联并脱除硅烷基保护，最后再与光学纯的3-羟基四氢呋喃在碳酸铯作用下获得目标化合物恩格列净[7-10]。

此工艺反应条件苛刻，需采用正丁基锂/超低温的偶联反应条件，对设备要求较高且不利于反应过程的控制。

在原研工艺路线的基础上，结合其他列净类化合物的合成工艺，我们拟将偶联反应用格氏试剂替代正丁基锂以提高反应温度并有利于反应控制，同时考虑到恩格列净极性较大，其纯化比较困难，拟将粗品四个羟基先乙酰化，然后对乙酰化产物进行精制纯化，然后再水解乙酰基以得到高纯度目标产物，具体操作以（3S ）-3-[4-[（2-氯-5-碘苯基）甲基]苯氧基]四氢呋喃（苷元）和2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯（糖环）为起始原料，经格
氏反应偶联，并在盐酸/甲醇作用下甲醚化，经还原反应后获得恩格列净粗品，再进一步经乙酰化保护、精制和脱保护步骤，制备高纯度的原料药恩格列净。

合成路线如下（见图1）
1：恩格列净的合成路线
37 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.8·实验研究·
（50 ml）的甲醇（130 ml）溶液，约30 min滴完，缓慢升至室温（20℃～30℃）搅拌6 h。

TLC监控反应完全。

反应液降温至0℃左右，加入20%（w/w）氢氧化钠水溶液调pH＝7～8，混合物用正庚烷（100 ml×3）洗涤，后45℃～60℃减压浓缩除去低沸点溶剂，得油水混合物。

混合物用乙酸乙酯（200 ml×2）萃取，合并有机层。

有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥2.5 h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液45℃减压浓缩，得黄色固体（化合物3）54.1g，收率75.9%。

2.2.2（2S，3R，4S，5S，6R）-2-（4-氯-3-（4-（（（S）-四氢呋喃-3-基）氧基）苄基）苯基）-6-（羟甲基）四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇（化合物4）的合成
氮气保护下向干燥的1 000 ml反应釜中，加入二氯甲烷（300 ml），搅拌下依次加入化合物（54.0 g，112.3 mmol），乙腈（200 ml）和三乙基硅烷（39.2 g，336.9 mmol）。

降温至-35℃左右，并在此温度下滴加三氟化硼乙醚络合物（40.0 g）的二氯甲烷（40 ml）溶液，约30 min滴加完毕。

缓慢回温至0℃～10℃，保温反应3 h。

TLC检测反应完毕。

反应液控温约0℃，加入20%（w/w）氢氧化钠水溶液调pH ＝7～8，缓慢升温至室温（20℃～30℃），室温搅拌12 h，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤（50 ml），45℃鼓风干燥8 h，得到白色固体38.5 g，即化合物4，收率76.0%。

2.2.3（2R，3R，4R，5S，6R）-2-（乙酰基甲基）-6-（4-氯-3-（4-（（（S）-四氢呋喃-3-基）氧基）苄基）苯基）四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三乙酰酯（化合物5）的合成在1 000 ml的反应釜中加入四氢呋喃300 ml，室温搅拌，依次加入化合物4（38.0 g，84.3 mmol）、DMAP（56.2 g）和三乙胺（38.3 g，379.2 mmol），降温至-5℃～0℃，控温向反应液中滴加乙酸酐（34.4 g，337.2 mmol），约30 min滴加完毕，自然升温至室温反应1.5 h，TLC监控反应。

反应完毕，反应液降温至-5℃～0℃，滴加1N稀盐酸至混合液pH＝3～4，反应液用乙酸乙酯（100 ml×2次）萃取，合并有机层，水层弃去。

有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，再以无水硫酸钠干燥2 h，滤除干燥剂，用乙酸乙酯（50 ml）洗涤，滤液45℃减压浓缩，所得固体45℃鼓风干燥12 h，得白色固体45.1 g，即化合物5粗品，收率86.5%。

在1 000 ml反应釜中加入乙醇（500 ml），搅拌下加入化合物5粗品（45.0 g，72.7 mmol），加热至回流（75℃），保温30 min，后缓慢降温至室温（20℃～30℃），保温搅拌5 h，抽滤，用乙醇（200 ml）洗涤滤饼，抽干。

滤饼45℃鼓风干燥12h，得到白色固体42.8 g，收率95.0%。

2.2.4（2S，3R，4S，5S，6R）-2-（4-氯-3-（4-（（（S）-四氢呋喃-3-基）氧基）苄基）苯基）-6-（羟甲基）四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇（化合物6）的合成
向500 ml反应瓶中加入100 ml四氢呋喃，搅拌下依次加入化合物5精制品（42.8 g，69.1 mmol）、纯化水（200 ml）和氢氧化锂一水合物（20.0 g，345.7 mmol），控温35℃～40℃搅拌4 h。

TLC监控反应，反应完毕，反应液45℃减压浓缩除去大部分溶剂，降温至0℃～10℃，此温度下滴加1N稀盐酸至混合液pH ＝3～4，搅拌1 h，析出固体，抽滤，滤饼依次用纯化水（50 ml）、二氯甲烷（150 ml）洗涤，抽干，滤饼45℃鼓风干燥12 h，得到粗品29.3 g，收率94.0%。

在500 ml反应瓶中加入将100 ml乙醇和100 ml甲苯，搅拌下加入粗品（29.3 g，65 mmol），加热至回流（约70℃）搅拌至全溶，加入活性炭（3.0 g），加热回流搅拌30 min，过滤，滤液缓慢降温至室温（20℃～30℃）搅拌析晶5 h，抽滤，用乙醇（50 ml）洗涤滤饼，抽干。

滤饼65℃鼓风干燥12 h，得到白色固体即恩格列净原料药26.9 g，收率92.0%。

1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6），δ：7.35～7.37（m，1 H）， 7.32～7.33（m，1 H）， 7.22～7.24（m，1H）， 7.11（s，1H），7.09（s，1H），6.83（s，1H），6.81（s，1H），4.94～4.96（m，1 H），4.90～4.91（m，2 H），4.，78 ～4.79（m，1 H），4.39～4.41（m，1 H），4.00～ 4.02（m，1 H），3.94～ 3.99（m，2 H），3.84～3.87（m，1 H），3.78～3.83（m，1 H），3.74～3.75（m，1 H），3.71～3.73（m，1 H），3.67～3.70（m，1 H），3.42～3.47（m，1 H），3.24～ 3.28（m，1 H），3.20～ 3.23（m，1 H），3.14～3.19（m，1 H），3.08～3.13（m，1 H），2.14～2.21（m，1 H），1.90～1.95（m，1 H）。

ESI-MS m/z： 473.13360[M＋Na]＋。

3 总结与讨论
所选用的合成路线，其物料价格合理，偶联反应采用格氏试剂替代正丁基锂，反应温度等工艺参数均较易控制，且操作相对简便，通过乙酰化反应后再精制能有效去除杂质，总纯度达到99.8%以上，单杂小于0.1%，收率约为41.0%。

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