EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展

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EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

2021非小细胞肺癌术后EGFR-TKIs治疗研究进展(全文)

2021非小细胞肺癌术后EGFR-TKIs治疗研究进展（全文）手术被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗选择,然而只有25%～30%的患者能做根治性切除,5年生存率在从Ia期到IIIa期介于67%和23%之间,部分II期和III期NSCLC患者仍将死于疾病复发。

术后辅助治疗的目的就是消灭微转移,延缓复发。

目前术后辅助治疗的标准方案为以铂类为基础的两药化疗4周期。

表皮生长因子受体(EGFR)突变检测近年来不但被推荐用于指导患者选择表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗,而且也作为一种术后常规检查,尤其是在中国的NSCLC患者中。

伴有EGFR突变的晚期肺腺癌患者已被证实能从TKIs 的治疗中获益,TKIs也越来越多地作为术后辅助治的主要手段。

本文就近年来NSCLC术后EGFR-TKIs治疗的研究进展作如下综述。

01术后EGFR-TKIs治疗效果一些研究认为EGFR-TKIs靶向治疗在NSCLC术后的辅助治疗中无明显优势(表1)。

一项来自加拿大的试验BR19对完全切除的NSCLC患者按分期、组织学类型、性别、是否接受术后放疗和化疗进行随机分配(1∶1),使两组基线因素得到平衡,分别给予两组患者吉非替尼每日250 mg或安慰剂2年。

结果发现无病生存期(DFS)和总生存期(OS)均无获益,即使是在15名EGFR突变阳性的患者中仍得到相同结论,KRAS突变亚组分析结果甚至安慰剂组生存有更好的趋势。

因该试验提前终止,最终入组的患者仅达到试验预设样本量的40%,导致检验效能不足。

而且该研究未将EGFR突变进行分层,对化疗是否有益仍有争议的Ib期患者占总人数的51.7%,因此难以得到可靠的结论。

美国的Janjigian YY等回顾性分析了167例EGFR敏感突变的术后患者(Ib期占70%,II 期占15%,IIIa期占15%),结果显示TKIs治疗的患者2年DFS 有获益的趋势,而OS在两组间差异无统计学意义。

非小细胞肺癌EGFR_TKIs获得性耐药机制研究进展_张帆

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上皮间质转化在非小细胞肺癌E GFR-TKI耐药中的研究进展

ＴＯＧ３４０５、ＥＵＲＴＡＣ、ＬＵＸ．Ｌｕｎｇ３等多个前瞻陛随机对照研究均证实ＥＧＦＲ敏感突变是ＥＧＦＲ — ＴＫＩ治疗的惟一疗效预测因子，在决定一线治疗策略中具有重要作用．然而，大量的临床试验以及临床实践中发现，在ＥＧＦＲ突变的患者中，一线使用ＥＧＦＲ－ＴＫＩ的有效率在７０％左右，表明有大约３０％患者在初始治疗时对药物不敏感，存在内在性耐药（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｄｒｕｇ — ｒｅｓｉｓｔ－ａｎｃｅ），即原发性耐药；而在７０％有效的患者中，随着
突破．尤其是自２００４年ｌｙｎｃｈ等发现ＥＧＦＲ１９，２１外显子突变与ＥＧＦＲ — ＴＫＩ疗效相关，从此分子靶向药物
和ＲＯＳ一１重排的克唑替尼，针对ＫＬＦ－５一ＲＥＴ重排的
的模拟物ＡＢＴ－７３７、Ｂｃｌ－２的抑制剂和ＨＤＡＣ抑制剂
的机制研究拉开序幕，并成为非小细胞肺癌个体化治
疗的里程碑．随后ＩＰＡＳＳ、ＮＥＪ００２、ＯＰＩＴＭＡＬ、ＷＪ－
Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ在克服ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药的临床试验也正在进行中．然而，目前的临床实践中，ＥＧＦＲ — ＴＫＩ的耐药
ＥＧＦＲ．ＴＫＩ的原发性耐药密切相关 ¨ ｊ．

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及应对策略研究进展

节 p21
-RAS 信号传导通路。NF
1通过增加鸟苷三磷酸降
[]
T790M 原发性突变 7 。原发性 T790M 突变通常与
子的功能是通过限制正常细胞中的 RAS 活性而发生的。
突变。1 1% 的患者没有经过 EGFR-TKI 治疗之前就有
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道不良反应加大,而且总体生存率方面并没有显着改善
。
[
4]
奥希替尼是美国食品药品监督管理局唯一批准的第三代
EGFR 胞内酪氨酸激酶被 EGFR-TKI
抑制后,其他酪氨酸激酶受体形成异源二聚体, 代偿激活

不可逆性EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中获得性耐药机制的体外研究

不可逆性EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中获得性耐药机制的体外研究研究背景与目的:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的T790M突变是一代EGFR-TKIs最常见的获得性耐药机制,约占60%。

为了克服T790M突变所致的耐药,不可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)应运而生。

目前,不可逆性EGFR-TKIs主要包括二代EGFR-TKIs和三代EGFR-TKIs。

由于二代EGFR-TKIs在抑制T790M突变时对野生型EGFR作用过强,引发一系列剂量相关毒性,这限制了二代EGFR-TKIs在克服EGFR T790M耐药性突变中的应用。

而三代EGFR-TKIs可选择性针对EGFR敏感型突变及T790M突变,而对野生型EGFR无抑制作用。

不可逆性EGFR-TKIs可以抑制并且延缓EGFR T790M耐药性突变的发生,越来越多的循证医学证据表明第二、三代EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)疗效优越,这给我们带来了更多的一线治疗选择。

尽管如此,发生耐药却在所难免。

虽然目前已有对第二代、第三代EGFR-TKIs 的耐药机制的研究报道,但相比于一代EGFR-TKIs的耐药谱而言,这还远远不足。

对新一代EGFR-TKIs获得性耐药机制的研究,对于阐明耐药的分子机制以及指导耐药的后续治疗均具有重要意义。

本研究前期选取临床上最常见的三代、二代EGFR-TKIs:AZD9291以及阿法替尼,以EGFR 19外显子缺失的肺腺癌细胞系(HCC827)为亲本细胞,成功建立了AZD9291耐药细胞HCC827/AZDR及阿法替尼耐药细胞HCC827/AR,用来模拟AZD9291及阿法替尼初始治疗以后的耐药;在前期研究的基础上,本研究通过对耐药细胞反复鉴定,证明其耐药性与稳定性;进一步对其EGFR、下游通路、旁路途径进行初步探索,以期发现AZD9291以及阿法替尼潜在的获得性耐药机制,并找到能够克服耐药的解决办法。

非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药后治疗策略的研究进展

２广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁５３００１１【作者简介】高映浩（１９９１－），男，四川雅安人，医师，在读硕士研
究生，主要从事中西医结合内科学（肿瘤学）方向的研究工作。Ｅ－ｍａｉｌ：８２４９０１８６７＠ｑｑ．ｃｏｎ【通讯作者】侯恩存（１９６８－），男，山东菏泽人，主任医师，硕士生导师，主要从事中西医结合内科学（肿瘤学）方向的研究工作。Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｏｕｅｃ２００８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１８，２６（１４）：２２８５－２２８９
【指示性摘要】肺癌患者全世界每年新发病例约５０００００例，其中非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）约占４０００００例（约８０％），临床上ＮＳＣＬＣ的早期诊断比较困难，大约５０％的ＮＳＣＬＣ患者在诊断时已经出现了远处转移灶。针对这部分患者传统治疗模式是以放化疗为主的综合治疗，但有效率低，副作用大。随着医学分子生物学技术的发展，分子靶向治疗在晚期非小细胞肺癌中已成为重要的治疗手段被纳入ＮＣＣＮ指南。非小细胞肺癌最常见的肿瘤驱动基因是表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ），以这一驱动基因为靶点的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）在临床上以取得了肯定的疗效。但在ＥＧＦＲ－ＴＫＩ初始治疗９～１２个月后，出现酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）获得性耐药的患者占了绝大多数，解决耐药问题已成为目前研究热点。本文就近年来非小细胞肺ＥＧＦＲ－ＴＫＩ获得性耐药后治疗进展进行综述。【关键词】非小细胞肺癌；靶向治疗；ＥＧＦＲ－ＴＫＩ；获得性耐药【中图分类号】Ｒ７３４．２【文献标识码】ＡＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１８．１４．０３６【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１８）１４－２２８５－０５

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药机制的研究进展

ｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｎｊｉｎｇＧｅｎｅｒａｌＨｏｓ —
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨｏＵＸｉａｏｊｕｎ，Ｅ－ｍａｉｌ：Ｚｈｏｕｘｊｌ＠ｙａｈｏｏபைடு நூலகம்．ｃｏｍ．ｃａ
ｃｏｍｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅｎｏｖｅｌｃｏｎｃｅｐｔｆｏｒｍ０ｋｃｕｌａｒ — ｔａｒｇｅｔｅｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｅｐｉｄｅｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＧＦＲ－
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｍｅｄｉｃａｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｈａｓｂｅｉｎｇｒａｐｉｄｌｙｄｅｖｅｌｏｐｅｄａｎｄａｎｅｗｅｒａｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓ
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EGFR-TKI 分子靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展

关键词：非小细胞肺癌；分子靶向治疗；耐药机制；中医药中图分类号：R73 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.06.043 本文引用格式：王莹 , 朱玉龙 . EGFR-TKI 分子靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2019,19(06):91-92,95.
世界最新医学信息文摘 2019 年第 19 卷第 06 期
91
·综述·
EGFR-TKI 分子靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展
王莹，朱玉龙 *
（新疆医科大学第四临床医学院，新疆乌鲁木齐）
摘要：肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率及死亡率，其占据恶性肿瘤首位。目前肺癌的治疗方案主要以手术，放疗，化疗为主，
作者简介：王莹（1992-），女，硕士研究生，研究方向：呼吸系统疾病。
通讯作者 * ：朱玉龙，男，副教授，主任医师，硕士研究生导一步的维持治疗提供更好的方法，研究者通过 Meta 分析发现，化疗药物培美曲塞维持治疗组可提高患者疾病控制率，且研究结果提示培美曲塞对延缓疾病的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）都有极大改善 [7]；由此可见，临床治疗晚期 NSCLC 总以化疗为主，而辅以其他治疗，从而综合提高患者疾病治疗效果；NSCLC 对于放疗属于中度敏感的恶性肿瘤之一，它的治疗选择人群较为广泛，且并发症相对较少，被广大医者采用，放疗包括三维适形放射治疗、束流调强放射治疗和立体定向放射治疗三种 [8]，其不仅提高了肿瘤的控制率，延长了患者的生存期，也改善患者的生活质量；放化疗联合治疗，在众多研究中均得到一定程度的认同，不论是在延缓患者的无疾病生存期上，更体现在总生存期上，但临床工作中也发现放疗在带来收益的同时，也困扰着不少患者，放疗后患者会出现恶心、呕吐，食欲不振，疲乏，影响血象，更有引起放射性肺炎等的不良反应，而临床使用化疗时，也可出现恶心呕吐等不适，并可出现消化功能障碍，骨髓抑制，免疫功能低下等不适，在临床中寻求其他的治疗方法，以增强治疗肺癌效果，同时减轻放化疗带来的不良反应。

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制进展研究

Drug resistance of EGFR-TKI for non-small cell lung cancerJun LIU,Changli WANGCorrespondence to:Changli WANG;E-mail:Changliwangtj@Department of Lung Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China.AbstractThe incidence of lung cancer ranks the first among malignancies in China.Studies on molecular-targeted therapy withepidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs)have atracted more attention.However,many patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)manifest primary symptoms at the beginning of therapy;other patients develop drug resistance after they receive EGFR-TKI treatment for a period.This review describes the progress on drug resistance mechanisms of EGFR-TKIs at a molecular level and the significance of such inhibitors in clinical application.Keywords:non-small cell lung cancer,epidermal growth factor receptor,tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)作者单位：天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）通信作者：王长利changliwangtj@网络出版日期：2013-09-04网络出版地址：/kcms/detail/12.1099.R.20130904.1547.001.htmlEGFR-TKI 治疗非小细胞肺癌的耐药机制进展研究刘俊综述王长利审校摘要肺癌的发病率和死亡率已居我国恶性肿瘤的第一位。

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌继发性耐药的研究进展

临床肺科杂志
・
２０１４年ｌ０月第ｌ９卷第ｌ０期
１８８５
综
述・
ＥＧＦＲ．ＴＫＩ治疗非小细胞肺癌继发性耐药的研究进展
王洋江涛
肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，
组织分型中大约８５％为非小细胞肺癌（ｎｏｎ — ｓｍａｌｌ
ＥＧＦＲ－ＴＫＩ继发性耐药对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ敏感的患者，初期治疗往往获益
ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）。ＮＳＣＬＣ的早期诊断极为
困难，超过半数ＮＳＣＬＣ患者就诊时已经发生远处转
结合作用后形成二聚体，信号经过跨膜区传导，激活并磷酸化胞内酪氨酸激酶区，继而激活～系列下游
信号通路如，ＪＡＫ — ＳＴＡＴ、Ｒａｓ — Ｒａｆ－ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ — ｍＴＯＲ等。通过这种方式将胞外信号传人胞内，调
、
表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）
Ｔ７９０Ｍ突变，且浓度较低，而在继发耐药的患者
中，Ｔ７９０Ｍ突变发生率在５５％＿７０％。ＴＫＩ继发耐
ＥＧＦＲ是原癌基因ｃ．ｅｒｂＢ．１所表达的产物，它
药患者可能发生的二次突变，被称为“ 非Ｔ７９０Ｍ继

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药分子靶向研究进展

（ＮＳＣＬＣ）组织中常可检测到表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）的高表达，而ＥＧＦＲ与肿瘤血管生成、肿瘤细胞扩散及增殖有关，其突变可以增强ＮＳＣＬＣ对酪氨酸激酶抑￥Ｊ１￣Ｊｔ（ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）的敏感性。早期的以吉非替尼为代表的ＥＧＦＲ — ＴＫＩｓ借助于高敏感性用于治疗
ｈｅａｌｔｈａｎｄｌｉｆｅ．Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓ，ａｎｄＥＧＦＲｗａｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅ
ＮＳＣＬＣ患者效果均较为显著，一度成为治疗非小细胞肺癌的主要治疗药物。但经过长期的使用ＮＳＣＬＣ患者对ＥＧＦＲ — ＴＫＩｓ药物产生了耐药性表现．病情出现复发甚至恶化的情况因此，对于吉非替尼等ＥＧＦＲ — ＴＫＩｓ耐药性进行研究，以期通过靶向耐药
ｍｕｔａｔｉｏｎｃｏｕｌｄｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆＮＳＣＬＣｔｏｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＥａｒｌｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｈｅｌｐｏｆｔｈｅＥＧＦＲ— ＴＫＩｓｗｉｔｈｔｈｅｈｅｌｐｏｆＧａｏＭｉｎ ’ Ｓｓｅｎｓｉｂｉｌｉｔｙｉｓｍｏｒｅｒｅｍａｒｋａｂｌｅ，ｏｎｃｅｂｅｃａｍｅｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＢｕｔａｔｆｅｒａｌｏｎｇｐｅｒｉｏｄｏｆｕｓｅｏｆＥＧＦＲ－ＴＫＩｓｐａｔｉｅｎｔｓｏｎｔｈｅ

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药——小细胞肺癌转化的研究进展

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药——小细胞肺癌转化的研究进展张文秋;李永琦;吴荻【摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR TKIs)在治疗携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中已取得显著疗效,但是,耐药的产生几乎是不可避免的,常见的耐药机制包括T790M突变、cMET基因扩增等.目前已有文献报道EGFR-TKI耐药的机制之一为NSCLC转化为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),大约占3%-15%,是一种重要的少见耐药机制,并不为人们所深入了解.本文从"共同起源"和"转化时间节点"两个角度对其进行了归纳总结,重点探讨了其转化的可能机制,目前提出的两种可能转化机制分别为肿瘤异质性假说、NSCLC转化为SCLC假说,还涉及了许多分子水平的改变,如RB1基因缺失、P53基因失活、PTEN M264I基因突变等,同时对该种转化的发病特点、治疗策略等方面进行了归纳与总结.目前仍有许多问题需要进一步研究和解决.%The use of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) in the treatment of sensitive EGFR mutation in non-small cell lungcancer(NSCLC)has been proved significant curative effect.However,the ac-quisition of the drug resistance to EGFR-TKIs is almost inevitable, and common drug resistance mechanisms include T790M mutation,cMET amplification,etc.One of the rare resistance mechanisms of EGFR-TKIs isthe transformation from NSCLC into small cell lung cancer (SCLC), which account for about 3%-15%. It is an important rare drug resistance mechanism which is not well understood. Therefore, it is necessary toreview the present situation and the progress of the this drug resistance mechanism. This article summarizes these hypothesizes from two parts, which are respectively the "common origin" and"transformation time node". At present, two possible mechanisms of this kind of transformation has been proposed, which are respectively the hypothesis of the tumor heterogeneity and the hypothesis of the transformation from NSCLC into SCLC. This article also involves a lot of changes in the level of molecules,such as the lack of RB1 gene,the inactivation of P53 gene and the mutation of PTEN M264I gene,etc.At the same time,this article summarizes the characteristics,the diagnostic methods and the treatment strategy of this kind of transformation. There are still many problems which need further research and resolution.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2017(020)010【总页数】7页(P720-726)【关键词】肺肿瘤;表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂;耐药;机制;转化【作者】张文秋;李永琦;吴荻【作者单位】130021 长春,吉林大学第一附属医院肿瘤中心;130021 长春,吉林大学第一附属医院肿瘤中心;130021 长春,吉林大学第一附属医院肿瘤中心【正文语种】中文近年来，由于分子靶向药物对携带敏感突变基因的癌细胞存在精准性和敏感性，分子靶向治疗已逐渐在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗中占据重要地位，现已成为NSCLC的一线治疗方案[1,2]。

非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展

非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展摘要：肺癌是全世界范围内死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%。

目前的治疗策略集中到分子靶向治疗。

其中，表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）在NSCLC治疗方面取得突破性进展。

然而，即使是最初对EGFR-TKI反应良好的患者最终不可避免都会对其产生耐药。

对于EGFR-TKIs耐药机制的探索已成为国内外研究的热点，本文就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行了综述。

关键词：肺肿瘤；EGFR；EGFR酪氨酸激酶抑制剂；耐药【Abstract】Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide，with non-samll cell lung cancer（NSCLC）accounting for 80% of lungcancers.Therapeutic strategies for NSCLC have focused on the development of molecular targeted agents.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKIs）have achieved a great success in the trearment of NSCLC.However，almost all NSCLC patients with EGFR mutations who show response to EGFR-TKI ultimately develop resistence to EGFR-TKIs.The research about resistance mechanism of NSCLC to EGFR-TKIs is a hot one because of their excellent effects on improving overall and progression-free survival.Tha aim of this article was to summarize the development the resistance mechanisms.【key words】lung neoplasms；EGFR；EGFR-TKIs；Resintan1.前言肺癌是全球最常见并且死亡率最高的恶性肿瘤，其中约80%的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），靶向治疗已逐渐应用于NSCLC的一线治疗[1-3]。

EGFR - TKI治疗非小细胞肺癌新进展

EGFR - TKI治疗非小细胞肺癌新进展摘要】肺癌是我们国家最常见的恶性肿瘤，肺癌主要包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCLC)以及小细胞肺癌(mall cell lung cancer SCLC)，其中非小细胞肺癌（NSCLC）在临床上约占80%，五年的生存率小于20%。

非小细胞肺癌已经成为我国发病率及死亡率最高恶性肿瘤[1]，严重威胁患者身体健康。

既往早期的非小细胞主要通过手术治疗，无手术指针或拒绝手术的患者的患者主要通过放疗、化疗，然而仅使用放疗、化疗未使患者的无进展生存期及疾病缓解率得到很好的改善。

最近人们发现人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变体，近十年来对于EGFR突变敏感的非小细胞肺癌（NSCLC）患者用 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKI）来治疗，取得好的治疗效果[2] ，本文对 NSCLC 用EGFR-TKI靶向治疗新进展进行综述,希望能给临床治疗提供一点参考。

【关键字】非小细胞肺癌；EGFR -TKI；新进展；治疗效果 EGFR-TIK治疗非小细胞肺癌取得了一定的进展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( ePidermal growth factor recePtor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs) Gefitinib 由FAD在2003年批准用于治疗晚期NSCLC[3]，EGFR-TKI过抑制酪氨酸酶磷酸化使肿瘤生长被抑制，使晚期NSCLC患者无进展生存期 ( Progress-free survival, PFS) 得以延长[4-5]。

晚期EGFR敏感突变类型 NSCLC 患者用EGFR-TKIs 治疗，疗效显著在多项临床实验中被证实[6-7] 近年来EGFR 靶向治疗NSCLC极其受重视，EGFR-TKIs 靶向药物作为一线和二线治疗被临床中运用。

EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究

EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究关键字：肺癌、靶向治疗、EGFR-TKIs、靶向耐药1.引言肺癌严重威胁着人类的健康，是肿瘤致死的头号杀手。

近年来随着检测技术发展，可以识别肿瘤基因的变化，产生了支持个体化的靶向治疗。

在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）患者中，表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)基因突变概率最高。

EGFR广泛分布于哺乳动物细胞表面，在细胞生长、分化、增殖等过程中具有重要作用，其突变会异常激活酪氨酸激酶(TK) ，导致细胞生物学行为失控，最终形成肺癌【1】。

2. EGFR-TKIs治疗现状表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗EGFR突变的肺癌取得了较好疗效。

但部分患者在首次服药时便出现耐药，另一部分患者在服药不久后出现耐药，且耐药的出现不可避免，这表明尚有更复杂的耐药机制。

1.EGFR-TKIs耐药机制首次使用EGFR-TKI 治疗无反应称为原发性耐药，其主要原因包括存在与药敏突变不同的其他EGFR突变点、K-RAS 基因突变、患者自身的因素等。

获得性耐药是指EGFR 基因检测阳性突变患者曾接受过 EGFR-TKIs单药治疗并且获得良好的临床效果，但在至少继续规律治疗1个月后出现病情的进展【2】。

以下重点介绍获得性耐药机制。

3.1二次点突变主要是T790M突变，此类患者多见于不吸烟的肺腺癌患者，也存在其他少见的突变如: T854A及D761Y突变等。

研究发现T790M是由EGFR相关基因的缺失引起突变，多为服用一代EGFR-TKI 药物治疗后，EGFR基因20号外显子第790号位点出现了C与T交换的现象氨基酸发生改变，产生位阻现象，使EGFR与一代EGFR-TKIs药物之间无法正常结合，然而EGFR与ATP之间的结合没有明显变化，对相关激酶磷酸化的影响也有限，可引起其下游相关信号通路的变化，从而产生了获得性耐药【3】。

EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展杜丽丽;陆志伟【摘要】随着人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变的发现及其酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的应用,一系列研究结果显示晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)尤其是EGFR基因突变阳性患者能获得显著临床疗效.随着分子检测技术不断发展和研究不断深入,新的EGFR-TKI层出不穷,本综述将2017年EGFR-TKI药物研究进展做一概述.【期刊名称】《科技视界》【年(卷),期】2018(000)009【总页数】4页(P14-17)【关键词】表皮生长因子受体;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;晚期;非小细胞肺癌【作者】杜丽丽;陆志伟【作者单位】皖南医学院弋矶山医院呼吸内科,安徽芜湖 241000;皖南医学院弋矶山医院呼吸内科,安徽芜湖 241000【正文语种】中文【中图分类】J905肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%以上，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等。

大部分非小细胞肺癌在确诊时已处于晚期而丧失手术机会。

在癌驱动基因发现以前，以铂类为基础的双药方案是晚期非小细胞肺癌的主要治疗方案；其能在一定程度上改善总生存期（OS），但大多数晚期 NSCLC的 OS不超过 1年[1]。

随着癌驱动基因的发现，包括EGFR基因突变、棘皮动物微管蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合突变等，以及相应的分子靶向药物的问世彻底改变了治疗的形势。

EGFR是跨细胞膜酪氨酸激酶受体中HER/ErbB家族成员之一，控制着跨膜信号通路的结果，从而影响细胞增殖、血管生成和细胞凋亡的功能；而在包括NSCLC在内的恶性肿瘤细胞内EGFR活性失控表现为基因扩增、表达上调和突变，EGFR抑制剂能够抑制、下调EGFR的活性。

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药预测生物标志物研究进展

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药预测生物标志物研究进展田艳花【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2012(25)5【摘要】随着对肿瘤发病机制及其生物学行为的深入研究,分子靶向治疗成为目前治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最具前景的研究领域.其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)可延长患者无进展生存期并明显提高患者生活质量,然而耐药已成为影响该类药物临床应用的最大障碍.因此对EGFR-TKI耐药机制的研究已成为关注的热点.现已发现其耐药可能与受体突变、细胞内信号转导相关蛋白、EGFR以外的TK受体介导的通路活化等有关.文中就NSCLC对EGFR-TKI耐药机制的最新研究进展进行综述.%With deeper insights into the pathogenesis and biological behavior of cancer, molecular targeted therapy has become a most promising area in the studies of non-small cell lung cancer ( NSCLC ). The epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ( EGFR-TKI ) can significantly improve the quality of life and prolong progression-free survival of the patient, but the resis tance to EGFR-TKI has emerged as the biggest obstacle to its application. Accordingly, the mechanism of EGFR-TKI resistance is becoming the focus of attention in this field. Recent studies show that EGFR-TKI resistance may be associated with the mutation of receptors, intracellular signal transduction related proteins, and other than EGFR-TKI receptor-mediatedpathway. This article updates the mechanisms of the resistance of NSCLC to EGFR-TKI.【总页数】4页(P536-539)【作者】田艳花【作者单位】350025,福州,福建医科大学临床学院,南京军区福州总医院,肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药后治疗策略的研究进展 [J], 高映浩;侯恩存;甘川2.长链非编码RNA在非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药中的研究进展 [J], 李树斌;于鸿;张耿月3.EGFR突变晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKIs耐药后免疫治疗的研究进展 [J], 石然;周倩;刘利;何敬东4.EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药性及耐药后治疗方案的研究进展 [J], 张梦茹;曹德东;戈伟5.第三代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的耐药机制及应对策略研究进展 [J], 何婧怡;吴芳;胡春宏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

EGFR-TKI在非小细胞肺癌中耐药机制的研究进展

EGFR-TKI在非小细胞肺癌中耐药机制的研究进展刘慧慧;王孟昭;胡克;徐燕;马满姣;钟巍;赵静;李龙芸;王华竹【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(16)10【摘要】目前，肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占全部肺癌的80%左右，而NSCLC患者中有很大一部分在确诊时已经处于晚期。

因此，对于晚期NSCLC的治疗也越来越受到人们的重视。

虽然晚期NSCLC的标准治疗为含铂双药联合化疗，但是化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用十分有限，因此寻求新的治疗方式迫在眉睫。

随着对肺癌发病机制及其生物学行为的深入研究，分子靶向治疗已成为治疗晚期NSCLC最具前景的研究领域。

其中表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在晚期NSCLC治疗方面取得了突破性进展，其代表药物为吉非替尼和厄洛替尼，这两种EGFR-TKIs已在全世界范围内得到认可并被广泛用于晚期NSCLC的治疗，尤其是对于EGFR敏感突变者。

然而，经过一段时间（中位时间为6个月-12个月）的治疗后，大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药，其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药。

由于EGFR-TKIs在改善晚期NSCLC患者总生存期和无进展生存期方面的突出作用，对于EGFR-TKIs耐药机制的探索已成为国内外研究的热点。

该文章就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行了综述。

%Nowadays, lung cancer is the malignant tumor of the highest morbidity and mortality over the world, and non-small cell lung cancer (NSCLC) makes up about 80%. hTere is a great many NSCLC patients havebeen in advanced stage when diagnosed. As a result, people pay more attention to curing advanced NSCLC. hTe standard treatment to advanced NSCLC is platinum-based combined chemotherapy. However, chemotherapy drugs usually have limited effects on improving the survival of the patients. hTen exploring new therapies is extremely urgent to us. Now, molecular targeted therapy has been the most promising research area for the treatment of NSCLC with researches going deep into pathogenesis and biological behavior of lung cancer. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have achieved a great suc-cess in the treatment of advanced NSCLC. hTeir representatives are erlotinib and geiftinib. hTe two drugs have been widely used to treat advanced NSCLCs worldwide, especially for the patients with EGFR activating mutations. However, atfer a period of treatment (median time is 6 to 12 months), most patients will develop drug resistance to EGFR-TKIs. Intense research in these NSCLCs has identiifed two major mechanisms of resistance to TKIs:primary and acquired resistances. hTe research about resistance mechanism of NSCLC to EGFR-TKIs is a hot one because of their excellent effects on improving overall and progression-free survival. hTe aim of this article was to summarize the development of the resistance mechanisms.【总页数】6页(P535-540)【作者】刘慧慧;王孟昭;胡克;徐燕;马满姣;钟巍;赵静;李龙芸;王华竹【作者单位】100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院放疗科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院北京协和医院呼吸内科【正文语种】中文【相关文献】1.非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展 [J], 段晓阳;史健2.非小细胞肺癌分子靶向治疗中EGFR-TKI的耐药机制研究进展 [J], 李媛3.EGFR-TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展 [J], 钟文杰;陆红红4.非小细胞肺癌EGFR-TKIs及其获得性耐药机制的研究进展 [J], 潘跃银5.第三代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的耐药机制及应对策略研究进展 [J], 何婧怡;吴芳;胡春宏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

EGFR-TKIs耐药的研究进展

EGFR-TKIs耐药的研究进展摘要：在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）中，EGFR-TKIs （epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors）使患者得到了明显的生存获益，改变了肺癌治疗管理模式的发展。

然而在EGFR-TKIs治疗一段时间后耐药的出现是不可避免的，给患者的治疗带来巨大挑战。

本文通过介绍EGFR-TKIs 耐药机制及NGS在耐药后的检测应用，为成功地实施非小细胞肺癌患者治疗个体化医疗预防肿瘤进展延长患者生存指明研究方向。

关键词 EGFR、EGFR-TKIs、耐药机制、非小细胞肺癌肺癌是世界最常见和死亡率最高的恶性肿瘤。

驱动基因的发现彻底改变了对NSCLC患者的临床管理。

但耐药同样是不可避免的，而耐药的出现导致治疗瓶颈并限制了药物发挥更大的疗效。

EGFR-TKIs的耐药机制可能被分为“靶点”或“脱靶”。

当药物的主要靶点改变时发生靶点耐药，限制药物对靶点活性的抑制能力。

通过激活与驱动致癌基因平行或下游的侧支信号传导发生脱靶耐药。

此外，组织学转化和肿瘤微环境（the Tumor Microenvironment,TME）的相互作用可能与耐药性有关。

1 靶点耐药靶点耐药是靶向药物针对的某个基因发生耐药突变，其中最常见的就是靶点致癌基因的二次突变，包括促进TKI耐药的第二位点突变和较少见的靶点致癌基因的扩增或缺失。

1.1 第二位点突变点突变是指DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对取代引起的突变。

而在原有EGFR突变的基础上发生了第二次的点突变称为第二位点突变，如T790M突变。

靶向药物的第二次点突变阻碍靶向药物抑制剂的疗效从而发生耐药。

激酶结构域的结构部分，如三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）结合位点对催化激酶活性至关重要[1]，这也导致了对第一和第二代EGFR-TKIs耐药。

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２１７
的改变和损伤靶点的修复增强；④细胞凋亡抑制
１原发性耐药
１．１肿瘤细胞的因素在女性、非吸烟、肺腺癌患者中，ＥＧＦＲ突变
和细胞周期停滞［８】。故药物转运蛋白在多药耐药性中起了主要的作用。
２．２２．２．１
ＥＧＦＲ非依赖性的突变２０外显子的突变２０号外显子７９０位Ｔ
ａｔ
率高．其对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的有效率高达８０％。故
有关［引。表达突变体ＥＧＦＲｖⅢ的患者往往对Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ和Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ耐药。ＥＧＦＲ细胞内的受体结
ｐｏｓｉｔｉｏｎ
７９０（Ｔ７９０Ｍ））突
Ｋｏｓａｋａ２００６
变的患者占５０％以上。在Ｔａｋａｙｕｋｉ
年［９ｊ研究的１４例获得性耐药的患者中有７例检
测出Ｔ７９０Ｍ。故其认为，Ｔ７９０Ｍ的突变与ＥＧＦＲ．
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）在非小
细胞肺癌中的作用也逐渐受到肯定。然而在临床中，有些患者对ＥＧＦＲ．ＴＫｌ的治疗并不敏感或对该类药物产生耐药，故对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药机制的探索成为国内外研究的热点．本文现就ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药机制的研究进展进行综述。关键词：非小细胞肺癌；分子靶向治疗：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；耐药中图分类号：Ｒ７３文献标识码：Ａ文章编号：１６７２．３５５４（２００９）３Ｓ一０２１６—０４
由细胞膜外排，其中，ＡＢＣＧ２蛋白的突变可以将
ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ泵出细胞外．从而降低肿瘤细胞中的有效
胞内ＶＥＧＦ表达增高。ＥＦＧＲ抑制剂能够通过抑制
ＥＧＦＲ活化从而下调肿瘤诱导ＶＥＧＦ介导的血管
药物浓度从而产生对ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ的耐药。研究中发现［，］当肿瘤细胞长期暴露在ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ中，ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ可使ＡＢＣＧ２和ＡＢＣ转运Ｐ蛋白失活，从而产生ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ的耐药。其具体机制可能是：①药物转运蛋白的活化．将细胞内药物排出胞外；②降低药物活化或是增强细胞内药物解毒作用：③药物靶点
ＥＧＦＲ的表达程度及ＥＧＦＲ相关胞内通路的活性程度与ＥＧＦＲ．ＴＫＩ治疗的有效性密切相关［引。因
突变为Ｍ（Ｔ７９０Ｍ，ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
ｐｏｓｉｔｉｏｎ
７９０）是肿
瘤对ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ和ｅｆｌｏｔｉｎｉｂ获得性耐药的重要原因［８］。在对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药的患者进行检测时，发现有１７９０Ｍ（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
ＴＫＩ耐药的产生有关．但此项研究发现Ｔ７９０Ｍ突
变与Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ有效性的持续时间无关，且在有Ｔ７９０Ｍ突变的个体中没有检测到ＫＲＡＳ基因的突变。此研究还发现有Ｔ７９０Ｍ突变的患者多为女性、非吸烟且有ＥＧＦＲ缺失突变的患者。其他研究 …在证明Ｔ７９０Ｍ突变与ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药相关的同
时还发现，Ｔ７９０Ｍ突变主要发生于苏氨酸被甲硫氨酸置换。对Ｔ７９０Ｍ突变与ＥＧＦＲ—ＴＫＩ耐药相关
的下游分子扩增。近来有研究表明Ｎｏ］，Ｔ７５０Ｍ突
内的氨基酸取代。而ＥＦＧＲ第２０个外显子的另一
种基因突变使其对吉非替尼与厄洛替尼耐药，吉非替尼及厄洛替尼由于突变形成了空间位阻而无法
与ＴＫ区结合，这就大大地降低了药物的敏感性。
１．２患者自身的因素
变及Ｃ—ＭＥＴ基因的扩增．不仅与ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的耐药产生有关，还与非小细胞肺癌的不良预后有关。
ＥＧＦＲ依赖的突变：
细胞内，ＥＧＦＲ自分泌通路能够部分调控多种血管
生成的生长因子，其中包括ＶＥＧＦ与ｂＦＧＦ。Ｂｏｌｌ
Ｍ
研究表明属于ＡＴＰ结合盒式转运蛋白（ＡＴＰ
ｂｉｎｄｉｎｇ
ｃａｓｓｅｔｔｅ（ＡＢＣ））的药泵激活可导致药物经
于２００１年的体外研究发现…］，ＥＧＦＲ的活化能够
引起结肠癌、前列腺癌、神经胶质瘤及头颈部癌细
合区主要是酪氨酸激酶（ＴＫ）系统，对吉非替尼治疗敏感的患者体内ＥＦＧＲ的突变主要在ＴＫ结构
域的第１９个外显子的框架缺失和第２１个外显子
的机制推测如下［９］：①Ｔ７９０Ｍ突变在ＥＧＦＲ—ＴＫＩ治疗前就存在。在治疗的过程中突变的Ｔ７５０Ｍ扩增：＠Ｔ７９０Ｍ突变与其他获得性耐药机制共存如细胞内摄作用；③Ｔ７９０Ｍ突变使ＥＧＦＲ信号通路
生成。肿瘤血管发生调控的改变可能是ＥＧＦＲ抑制剂产生耐药的一个重要机制。Ｃｏｎｃｅｔｔａ
Ｔｕｃｃｉｌｌｏ［１２】
在裸鼠体内诱导出对ＭＡｂ与ＴＫＩ都耐药的ＧＥＯ结肠癌细胞株以及Ａ５４９肺腺癌细胞，ＥＧＦＲ与
ＶＥＧＦＲ双受体抑制剂ＺＤ６４７４能有效抑制ＧＥＯ
万方数据
２１８
中山大学学报（医学科学版）
化，活化的受体募集信号复合体并活化下游信号
转导蛋白．从而调节肿瘤细胞的生长、侵袭、转化、存活、血管生成及转移。ＥＧＦＲ在许多恶性肿瘤中过高表达…。近年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ。ＥＧＦＲ．ＴＫＩ）为靶点的肿
剂ＳＣ一２３６可以更明显的降低ＶＥＧＦ的浓度及抑
制ＧＥＯ及Ａ５４９肿瘤细胞的生长。且在此项实验中，耐药株与亲本株细胞蛋白分析结果显示，两者ＥＧＦＲ及其主要特异配体的表达量没有明显差异．只是前者环氧合酶２（ＣＯＸ．２）与ＶＥＧＦ的表达分别是亲本敏感株的５倍和１０倍。上述研究已经说明ＥＧＦＲ抑制剂的获得性耐药有可能不是由ＥＧＦＲ表达的缺失或功能的改变引起。而可能是由于ＶＥＧＦ的表达增强所致。２．２．３胞内ＥＧＦＲ下游信号蛋白非依赖性或组成性活化ＥＧＦＲ．ＴＫＩ常见的耐药机制还有ＥＧＦＲ下游信号通路非依赖于ＥＧＦＲ的持续性活化．包括ＳＴＡＴ系统、Ｐ１３Ｋ、以及丝裂原活化蛋白激酶系统。其中最具有代表性的是Ｐ１３Ｋ。研究发现ｍ】Ｐ１３Ｋ组成性活化的原因有：相关基因的直接扩增、下游效应蛋白的过度表达（比如Ａｋｔ蛋白），以
ａｔ
此，ＥＧＦＲ基因的低表达或ＥＧＦＲ基因突变将是ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药的一个可能的机制。ＥＧＦＲ存在细胞外配体结合区和细胞内受体结合区。细胞外配体结合区的突变即ＥＧＦＲ突变体Ⅲ（ＥＧＦＲｖｍ），该胞外区第２到第７个外显子之间存在一个框架缺失，突变的受体无法与配体结合从而导致ＥＧＦＲ胞内组成性活化，并降低ＥＧＦＲｖⅢ磷酸化．其多与长期使用Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
肺癌是最常见恶性肿瘤之一。其中约８０％为非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ
ｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ，
瘤治疗——分子靶向治疗的研究，成为了肿瘤治
疗研究的热点．即通过与ＡｒＩ＇Ｐ或底物竞争性结合胞外的配体结合位点。阻断ＥＧＦＲ分子内酪氨酸的自身磷酸化及酪氨酸激酶活化，抑制ＥＧＦＲ激活．阻止下游信号转导．从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成、抑制浸润和转移。其中以吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）和厄洛替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）为代表［引。但是，在临床中，有些患者对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ的治疗并不敏感，或对该类药物最终产生耐药。总结现有对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药机制的研究，ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药可分为原发性耐药和获得性耐药【４］，获得性耐药又可分为ＥＧＦＲ依赖性的耐药及ＥＧＦＲ非依赖性的耐药［ｓ１。笔者将其总结如图１所示，并以此图为基础逐一对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药机制近年的研究进展进行综述：
第３０卷第３ｓ期２００９年６月
ＪＯＵＲＮＡＬ
中山大学学报（医学科学版）
ＯＦＳＵＮＹＡＴ－ＳＥＮ
Hale Waihona Puke Ｖ０１．３０Ｎｏ．３Ｓ
ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＭＥＤＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ）
Ｊｕｎ．２００９
ＥＧＦＲ．ＴＫＩ治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展
金慧综述．罗红鹤’审校
摘要：近年来，随着医学分子生物学的发展，分子靶向治疗作为恶性肿瘤治疗的新手段，正日益受着临床工作者们的重视。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
第３０卷
及Ａ５４９肿瘤细胞的生长。且ＣＯＸ一２选择性抑制
且ＧＢＭ耐药株胞内Ｐ１３ＫＡｋｔ通路在使用ＡＧｌ４８７处理后并未受到明显抑制。进一步研究发现．ＡＧｌ４８７并不能抑制耐药株抗凋亡效应蛋白Ａｋｔ的磷酸化与活化。联合使用特异的ＩＧＦ１Ｒ抑制剂后．ＥＧＦＲ抑制剂对耐药株显示出较强的生长抑制作用。最新研究［１７］不仅证明ＩＧＦ与ＥＧＦＲ—ＴＫＩ耐药性有关，还进一步证实，将ＩＧＦ受体抑制剂与ＥＧＦＲ．ＴＫＩ联合使用．可以有效对抗ＥＧＦＲ．ＴＫＩ获得性耐药的产生。表皮生长因子受体的异常表达和活化在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。使ＥＧＦＲ成为肿瘤治疗的理想靶位。目前针对ＥＧＦＲ靶向治疗已成为继手术、放疗、化疗后治疗非小细胞肺癌的又一重要手段。不同ＥＧＦＲ分子抑制剂已在临床研究中取得令人鼓舞的疗效．一些ＥＧＦＲ．ＴＫＩ的药物也为肺癌患者．尤其是晚期失去手术机会的肺癌患者带来了新的生存希望。然而，临床使用ＥＧＦＲ．ＴＫＩ的过程中，我们发现有些患者对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ的治疗并不敏感．或对该类药物最终产生耐药。因此对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药机制进行研究，可较好地选择ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的治疗对象。如现有研究发现ＥＭＰ．１的表达与吉非替尼的无效有关，故ＥＭＰ一１可作为吉非替尼临床耐药的生物学预测指标［埔］。此外，在对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ的耐药机制的研究中。我们还可以试图克服ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药的产生。从而使耐药患者重获治疗希望。笔者在对近年来ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药机制的研究总结中发现．我们可以试图从以下几方面克服ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药的产生：①由于ＥＧＦＲ．ＴＫＩ的耐药机制的产生与胞内ＥＧＦＲ下游信号蛋白非依赖性或组成性活化有关。可通过抑制下游信号通路来对抗耐药，如对ＳＴＡＴ、Ｐ１３激酶的抑制及丝裂原活化蛋白激酶的抑制。试验证明ＣＬ．３８７、７８５可以有效地对抗由Ｔ７５０Ｍ突变
２．２．４