基底细胞癌与肿瘤转移抑制基因Kai1的研究现状

基底细胞癌与肿瘤转移抑制基因Kai1的研究现状杜金锋△(综述),郭瑞珍*(审校)(遵义医学院珠海校区病理学教研室,广东珠海519041)中图分类号:R739. 5文献标识码:A文章编:1006-2084(2009)02-0203-04 摘要:基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。

与其他恶性肿瘤比较而言,它具有生长缓慢、对局部组织破坏性、侵袭性很强及几乎不发生转移的生物学特征。

Kai1基因是1995年发现的一种肿瘤抑制基因,近年研究认为该基因与多种肿瘤的转移有关。

目前, BCC的生物学特征是人们研究的热点和重点,Kail基因与BCC的发生、发展、生物学特征的相关性研究尚未见报道。

关键词:基底细胞癌;肿瘤转移;Kail基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)又称为基底细胞上皮瘤、侵蚀性溃疡,由KroPecher于1903年首次报道,是源自表皮或其附属器的皮肤恶性肿瘤,为最常见的皮肤恶性肿瘤之一。

较其他恶性肿瘤而言,BCC生长缓慢、对局部组织破坏性、侵袭性很强,但是却极少发生转移,目前,其生物学特征是人们研究的热点和重点。

Kai1基因是1995年发现的一种新的肿瘤抑制基因[1],而且与多种肿瘤的转移有关。

本文从BCC的临床、分子生物学研究现状以及Kai1的研究现状等方面予以综述。

1BCC的临床研究现状1.1流行病学BCC的发病在全球处于逐年上升的趋势。

2001年,Clark[2]报道美国每年新发的BCC为80万人;发病率为0. 146%~0. 317%,病死率为0. 05%。

1999年, Thissen等[3]报道, BCC在澳大利亚发病率高达1%。

在欧洲,英国BCC发病率在14年间(1978~1991)增长了335%[4]。

在亚洲,中国香港地区华人中发病率在1990和1999年分别是0. 32/10万和0. 92/10万[5],增长了187. 5%。

约旦地区发病率在1992和2000年分别为6. 3/10万和8. 8/10万,增长了39. 7%[6]。

BCC的发病有着明显的地区、人种、肤色差异。

浅色人种特别是白皮肤、蓝眼睛和金发等白种人发病率较高,是非白种人的45倍多,而在黑种人罕见。

BCC好发于老年男性,高发年龄为50~75岁,平均发病年龄为60~70岁,根据不同人群而略有差异[5, 6];病程最短1个月,最长28年,平均5. 26年。

近年年轻女性发病率有增高的趋势。

BCC常发于皮肤曝光区, 70%~90%发生于头面部。

面部好发于鼻两侧、鼻唇沟、内外毗等处,可以引起局部的外貌损害;各地的流行病学调查均提示鼻及鼻周是发病率最高的部位[7]。

近年发现,躯干及肢体的发病率开始上升。

1.2临床病理学特征BCC在真皮内有边界明显的瘤细胞群;细胞间无间桥,界限不清,胞质少;胞核较大,呈圆形、卵圆形或长梭形,嗜碱性,染色较深可有核仁,大小形状及着色程度一致。

瘤细胞群周围结缔组织增生,最外层细胞高柱状呈栅栏状排列。

BCC间质含有黏蛋白,在制作切片时间质收缩,使间质与肿瘤团块边缘呈裂隙状分离,称之为收缩间隙。

瘤块周围基质内常见淋巴细胞、浆细胞浸润。

BCC在病理组织学上具有多种分型以及向多个方向分化的特点,一般可分为分化型与未分化型两大类。

未分化型可表现为实性型、色素型、纤维化型或硬斑状、浅表型。

实性型可见多少不一、形态不同的癌肿团块埋在真皮内;色素型瘤细胞间有较多黑色素;纤维化型或硬斑状型具有显著的结缔组织增生,结缔组织成条束地包绕瘤细胞群;浅表型在表皮下有较多短小的花蕾状瘤细胞团。

分化型可出现向毛发结构分化的角化型BCC,向皮脂腺分化的囊肿型BCC,向大汗腺分化的腺样BCC等。

病理诊断时要注意与低分化鳞癌、恶性黑色素瘤、硬癌、毛发上皮瘤、汗腺瘤等相鉴别。

1.3临床治疗BCC的临床治疗分为两大类:手术和非手术疗法。

1.3.1手术疗法早期手术彻底切除是治疗BCC的首选方案。

应用Mohs显微外科手术可以达到高治愈率的同时最大限度地保护了正常组织,且肿瘤切除与组织修补可以同一天进行,对于原发肿瘤的治愈率可达99%,对于复发肿瘤的治愈率也在95%以上[8]。

其他手术治疗包括外科刮除术、电干燥疗法及冷冻术、二氧化碳激光治疗等。

1.3.2非手术疗法放射治疗一般用于老年患者,病损较大而不适宜接受手术治疗时, 5年治愈率约为90%。

光动力疗法对浅表BCC的治愈率可达87%以上,并且可以反复治疗,属于无创治疗,特别适合年老体弱以及一些特殊解剖部位的治疗[9]。

药物治疗局部应用5%咪喹莫特霜,可根除表浅的BCC;注射重组的a-2b干扰素也能达到同样的效果。

其他非手术治疗包还括局部5-氟尿嘧啶治疗、化疗、姑息疗法及维生素A治疗等。

1.4预防避免紫外线照射是主要的预防措施,特别是儿童和青少年。

防护性着装包括宽沿帽、长袖衫、裤子、太阳镜。

对于高危人群,如浅肤色及免疫抑制人群,采取防护措施是最重要的。

使用遮光剂是有效的保护措,它通过吸收或反射紫外线的方法达到防晒目的,建议使用防晒指数30或者更高的遮光剂。

2BCC分子生物学研究现状2.1病因学研究现状肿瘤的发生、发展是多因素、多步骤、多阶段和多基因改变的过程,癌基因和抑癌基因是受累最多的两大类型,各种关键基因的改变是人类肿瘤形成和发展的基础。

既往的研究表明,BCC中有多种癌基因、抑癌基因及凋亡调控基因的表达异常,如c-fos、p53、p16、PTCH、Fas/FsL、Bc1-2等[10-12]。

近几年,与BCC发生、发展相关的研究也很多。

Hutchin等[13]研究认为,Hedgehog信号通路中Hedgehog基因、Patched基因、Smoothened 基因及Gli基因等的突变使Hedgehog信号通路目的基因GL12、WNT、HIP等的持续激活在BCC的发生、发展中起关键性作用。

Hedgehog信号通路与细胞生长分化密切相关,既在胚胎发育中起重要作,又与肿瘤发生、发展有密切关系。

张观宇等[14]采用免疫组织化学SP 法检测60例BCC患者中血管内皮生长因子和细胞增殖核抗原的表达,结果BCC组织中血管内皮生长因子和细胞增殖核抗原的表达显著高于正常皮肤(P<0. 01),表明血管内皮生长因子和细胞增殖核抗原异常表达与BCC的发生、发展密切相关。

血管内皮生长因子能促进瘤体组织血管新生,加速肿瘤的生长;还可以通过自身分泌途径作用并促进肿瘤细胞的增殖。

细胞增殖核抗原表达阳性说明该细胞正处于增殖状态,G1期细胞增殖核抗原量开始增加, S期达到高峰。

王良君等[15]应用免疫组织化学SABC法对39例眼睑BCC中研究时发现, nm23-H1和核因子κB p65在正常视网膜及眼睑组织细胞中呈阴性表达,在眼睑BCC中呈阳性表达,肿瘤组织细胞中与正常组织细胞中的表达差异有显著性(P<0. 05)。

显示, nm23-H1和核因子κB p65蛋白的异常表达与BCC的发生有关。

nm23蛋白的改变,能使微管聚合异常引起减数分裂时纺锤体异常,导致染色体非整倍性的形成,进而促进肿瘤发展;核因子κB是一种多向调节功能的转录因子,广泛参与许多基因的转录调控。

另外,孙立等[16]用免疫组织化学SP法研究端粒酶调节基因TRAP在BCC中的表达情况,结果TRAP在BCC的表达高于正常皮肤P<001);表明,TRAP的异常高表达也可能与BCC的发生有关;TRAP是一种调节端粒酶活性的转录因子,在具有分化能力的细胞核中表达。

2.2转移相关机制研究转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征之一,涉及肿瘤细胞与宿主间一系列复杂、多步骤、相互作用的过程;任何一种恶性肿瘤都具有侵袭转移潜能,而其侵袭转移潜能的高低受多方面因素的影响。

BCC和鳞状细胞癌同属于非黑素性瘤,同源于表皮的皮肤恶性肿瘤;临床上鳞状细胞癌很容易发生侵袭和转移,而BCC虽有侵袭性生长的特性但极少发生转移,国外报道转移率为0. 0028%~0. 5%[17]。

部分学者对BCC以局部侵袭生长为主而极少转移的现象做了研究。

肿瘤转移抑制基因nm23包括3个亚型,分别为nm23-HI、nm23-H2和nm23-H3。

nm23能抑制肿瘤细胞微管系统的聚合,使微管蛋白上的GTP转换为GDP,导致肿瘤细胞微管系统解聚,从而抑制肿瘤细胞移动。

其中nm23-H1与肿瘤转移表型关系密切。

Kanitakis等[18]应用免疫组织化学研究各种皮肤肿瘤时发现, nm23-H1蛋白产物在BCC中表达最强,而在鳞状细胞癌中表达最低,与BCC生长缓慢、局部侵润、极少转移和鳞状细胞癌生长快、较易转移的生物学行为相一致,提示nm23-H1基因对抑制BCC的转移起了一定作用。

Tada等[19]应用免疫荧光技术对桥粒芯糖蛋白(Dsg)和盘状球蛋白在不同皮肤肿瘤中的表达进行研究时认为, BCC侵袭生长的能力可能与Dsg有关,而转移能力的低下可能是E钙黏蛋白参与了阻止肿瘤细胞从原发灶中逃逸的机制有关。

国内外研究发现, BCC瘤细胞均不表达CD44及CD44v6,提示BCC肿瘤细胞不能与基质中透明质酸相结合,限制了瘤细胞向基质游离生长,因此BCC临床表现以局部浸润生长为主,基本上不发生远处转移[20, 21]。

张新萍等[22]研究一氧化氮合酶在BCC中的表达时发现, 40例BCC中只有17例内皮型一氧化氮合酶(eNOS)呈阳性表达,阳性率为42. 50%,且均在瘤细胞的胞质着色,血管内皮细胞着色不均匀。

eNOS产生的NO可增加肿瘤血管通透性、扩张血管;促进肿瘤的生长与转移。

提示, eNOS 低表达与BCC极少发生转移的生物学特性有关。

3肿瘤转移抑制基因Kai1的研究现状Kai1基因是Dong等[1]在1995年研究前列腺癌时首先发现一种新的肿瘤抑制基因,曾一度被认为是前列腺癌的的特异性转移抑制基因。

近些年的研究认为该基因与多种肿瘤的转移有关,如前列腺癌、肺癌、胰腺癌等。

3.1Kai1基因的分子生物学及抑制转移作用Kai1基因是穿膜四超家族成员之一,属于肿瘤转移抑制基因,其结构为细胞膜糖蛋白,主要影响细胞间及细胞与细胞外基质间的信号转导,参与细胞增生的调节。

该基因长约80 kb,包括8 kb的5′端、10个外显子、9个内含子和第10外显子后8 kb的3′端。

它的显著特点之一是第1内含子较长,达29 kb,几乎相当于其他内含子之和。

最大的外显子10,长度超过750 bp,其大部分构成Kai1 cDNA的3′端非编码区。

由于其编码产物与CD82完全相同,故又称Kai1/CD82基因。

Kai1主要参与调节细胞间的黏附,使肿瘤细胞不易脱离原发灶而抑制肿瘤转移。

Kai1可通过Src激酶介导的细胞内信号转导途径促进细胞的同质性黏附,抑制肿瘤的转移;Kai1也可通过调节整合素家族与细胞外基质的黏附,使得肿瘤细胞不能与细胞外基质黏附,抑制肿瘤转移。