符合2010版GMP的无菌管理ppt课件
GMP(2010年修订)培训——第9章
GMP（2010年修订）——第九章 生产管理
第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。
第二百一十三条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容： （一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。
（十六）工艺规程 为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产 处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数 和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。
GMP（2010年修订）——第十四章 附则
（十七）供应商 指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生 产商、经销商等。 （十八）回收 在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合 相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 （十九）计算机化系统 用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输 入、电子处理和信息输出。 （二十）交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。
GMP（2010年修订）——第九章 生产管理
第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性 和有效性。
GMP（2010年修订）——第九章 生产管理
第三节
生产操作
第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批 遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待 用状态。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识， 确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
2010版GMP实施指南无菌药品----无菌区着装和更衣确认
2010版GMP实施指南无菌药品----无菌区着装和更衣确认《药品生产质量管理规范》2010 版：第三十四条任何进入生产区的人员均应按规定更衣。
工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。
药品生产质量管理规范2010 版附录1：无菌药品第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。
第二十四条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。
各洁净区的着装要求规定如下：D 级洁净区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。
应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。
应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。
C 级洁净区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。
应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。
工作服应不脱落纤维或微粒。
A/B 级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。
应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。
工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。
第二十五条个人外衣不得带入通向B级或C 级洁净区的更衣室。
每位员工每次进入A/B 级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。
操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。
第二十六条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。
应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。
【背景介绍】洁净室内操作人员快步行走时发菌量远大于静止时的发菌量；咳嗽会增加发菌量，而打一次喷嚏会大大增加发菌量；穿衣也会使发菌量大大增加。
无菌操作前及无菌操作全过程中，操作人员的活动应注意避免衣着遭受不必要的污染。
GMP(2010年修订)——附录1：无菌药品
附录1：无菌药品
第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时 应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处 环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的 完整性。 解读：隔离操作器使用前应当经过密封性检查/确认、灭菌等。
第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测， 包括经常进行必要的检漏试验。
B级
C级 D级
1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。
注： （1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D 级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
D级
注：
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器 须暴露数秒后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密 闭系统中配制等状况。
附录1：无菌药品
洁净度级别 B+A 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖 (2)等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
附录1：无菌药品
洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：
洁净度级别 A级 B级 C级 D级 ＜1 10 100 200 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （90mm）cfu /4小时(2 ) 表面微生物 接触（55mm） cfu /碟 ＜1 5 25 50 ＜1 5 —— —— 5指手套 cfu /手套
2010版GMP培训1上课讲义
主要变化项目
第五节 校准 第九十条 应按照操作规程和校准计划定
期对生产和检验用衡器、量具、仪表、 记录和控制设备以及仪器进行校准和 检查，并保存相关记录。应特别注意 校准的量程范围涵盖实际生产和检验 的使用范围。 第九十二条 超出校准合格标准的衡器、 量具、仪表、记录和控制的设备以及 仪器不得使用。 第九十三条 如在生产、包装、仓储过程 中使用自动或电子设备的，应按操作 规程定期进行校准和检查，确保其操 31
• 在质量管理的理论/实践方面制药行业均 落后于其他行业
– 已上市的产品是安全和有效的
– 但是质量成本很高
– 常常事后反应，而不是将质量进行设计/预
防
9
我国GMP修订的出发点
• 加强对弄虚作假行为的制约 • 加强与药品注册、上市后监管的联系
– 药品放行 – 物料的来源和质量标准 – 产品的处方和工艺 – 药品召回
第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不 得对药品或容器造成污染。与药品直接 接触的润滑剂应尽可能使用食用级。
第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、 维护、发放及报废应制定相应操作规程， 设专人专柜保管，并有相应记录。
28
主要变化项目
第三节 维护与维修
第八十条应制订设备的预防性维护计划和 操作规程，设备的维护和维修应有相 应的记录。
• 检验方法与质量标准
–检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、 检测范围、稳定性、通用性、粗放度、
–方法验证 –过程控制项目、范围
GMP认证中常遇到的问题？
• 工程 –设备、设施需求不明确 –盲目设计 –遗留问题
• 文件/资料 –缺乏 –遗失 –系统代的产品 • 利润降低/ 竞争激烈/ 低成本资源 • 关注效率高，有效的组织 • 过程精细化
2010版GMP培训 PPT课件
机构与人员
人员培训
人员卫生
17
第三章 机构与人员----关键人员
企业负责人
生产负责人
质量负责人
质量受权人
企业负责人是药品 质 量 的 主要 责 任人 ， 全面负责企业日常 管理。为确保企业 实现质量目标并按 照本规范要求生产 药品，企业负责人 应当负责提供必要 的 资 源 ，合 理 计划 、 组织和协调，保证 质量管理部门独立 履行其职责。
生产管理负责人应 当至少具有药学或 相关专业本科学历 （或中级专业技术 职称或执业药师资 格），具有至少三 年从事药品生产和 质量管理的实践经 验，其中至少有一 年的药品生产管理 经验，接受过与所 生产产品相关的专 业知识培训。
质量管理负责人应 当至少具有药学或 相关专业本科学历 （或中级专业技术 职称或执业药师资 格），具有至少五 年从事药品生产和 质量管理的实践经 验，其中至少一年 的药品质量管理经 验，接受过与所生 产产品相关的专业 知识培训。
质量受权人应当至 少具有药学或相关 专业本科学历（或 中级专业技术职称 或执业药师资格）， 具有至少五年从事 药品生产和质量管 理的实践经验，从 事过药品生产过程 控制和质量检验工 作。
18
第三章 机构与人员----培训
受培训人员：所有人员。 培训内容：GMP理论和实践的培训、相应岗 位的职责、技能的培训。
质量风险管理介入点：整入产品的生命周期 质量风险管理的方式：前瞻、回顾。 质量风险管理的二个原则：
质量风险评估应以科学知识为基础，并最终联系到 对患者的保护； 对质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及 形成的文件应当与存在风险的级别相适应
16
第三章 机构与人员
组织机构
关键人员
2010新版GMP附录—无菌药品
无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查工程的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方M。
GMP与无菌操作(培训课件之十)
无菌操作验证测试与评价
空气采样与微生物测试 方生状 态。
无菌操作设备与工具的 验证
验证无菌操作设备和工具的有 效性，以确保操作的可靠性。
产品检测与评价
对最终产品进行检测和评价， 确保产品符合质量标准。
GMP与无菌操作的实际应用
制药、医疗器械等行业实践案例
探索制药、医疗器械等行业中成功应用GMP 与无菌操作的案例。
成功的GMP与无菌操作策略分享
分享成功应用GMP与无菌操作的关键策略和 经验。
提高GMP与无菌操作的挑战与解决方案
探讨在实践中提高GMP与无菌操作的挑战，并提出相应的解决方案。
GMP与无菌操作(培训课 件之十)
本课件将详细介绍GMP与无菌操作的重要性、规章制度、验证测试与评价、 实际应用以及挑战与解决方案。
GMP与无菌操作简介
GMP，即Good Manufacturing Practice（良好生产规范）是确保药品、医疗器械等生产过程的质量 和安全性的制度。无菌操作是在纯净环境下进行的操作，以防止微生物的污染。
GMP与无菌操作的规章制度
GMP的定义与原则
GMP定义了从原材料采购到产品交付的全过 程质量管理原则。
无菌操作环境的验证与监控
验证和监控无菌操作环境有助于确保操作的 有效性。
纯净区域的要求与设计
纯净区域的设计与维护对无菌操作至关重要。
操作人员的培训与资质
培训和确保操作人员具备必要的知识和技能 是保证无菌操作质量的关键。
GMP与无菌操作(培训课件之十)
无菌操作的重要性
总结词
无菌操作对于保证产品质量、安全性和有效性至关重要，特别是在制药和医疗领 域。
详细描述
无菌操作是保证产品质量的重要环节，特别是在制药和医疗领域。微生物污染可 以导致产品变质、疗效降低甚至引发安全事故。因此，遵循无菌操作原则是确保 产品质量、安全性和有效性的必要条件。
无菌操作的实施方法
• 总结词：实施无菌操作需要采取一系列严格的操作规程和质量控制措施 ，包括但不限于环境监控、设备清洁与消毒、物料控制等。
• 详细描述：为确保无菌操作的有效实施，需要采取一系列严格的措施。首先，需要对生产环境进行监控，确保其洁净度 和微生物限度符合标准。其次，对设备和工具进行彻底的清洁和消毒，防止微生物滋生。此外，对物料进行严格的控制 和管理，确保其质量和安全性。在操作过程中，应采取一系列防护措施，如穿戴无菌服、戴口罩和手套等，以降低微生 物污染的风险。同时，应定期对无菌操作过程进行审计和检查，及时发现和纠正问题，确保无菌操作的持续有效性和产 品质量的安全可靠。
意识和技术水Leabharlann 。04GMP与无菌操作的关联
GMP对无菌操作的要求
03
严格的生产环境
操作规程的制定
人员培训与资质
GMP要求无菌操作的环境必须严格控制 ，包括空气洁净度、湿度、温度等参数， 以确保产品不受污染。
GMP要求企业制定无菌操作规程，明确 各项操作的标准和要求，确保操作的规范 性和准确性。
GMP强调对无菌操作人员的专业培训和 资质认证，确保他们具备必要的技能和知 识，能够胜任无菌操作工作。
无菌操作对GMP的贡献
01
保证产品质量
无菌操作可以最大限度地减少 产品在生产过程中的污染风险
，从而保证产品质量。
2010年版GMP洁净度级别及监测课件
ISO 14644-1
• ISO 为全球各国标准化团体（ISO 会员团体）的联合会。其国际标准工作一般是由 ISO 各技术委 员会执行。 ISO14644-1是指空气洁净度等级划分。
• 占用状态 ：有空态、静态和动态。 • 粒子:用于空气洁净度分级的固体或液体物，其粒径阈值（低限）范围在 0.1μm-0.5μm，并呈累积
• （七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬 浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
• （八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要 求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。
• （九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成 不良影响。
• 其监测的方法参照的是GB16292/1996 （《医药工业洁净室（区）悬浮粒子测试方法》）， GB16294/1996（《医药工业洁净室（区）沉降菌测试方法》）。
• 《洁净室（区）尘粒数监测程序》：静态测试时操作人员不超过2人。动态测试不限。测量前，首 先确认空调系统正常运行30分钟后，温度（18-26℃）、相对湿度（45%-65%之间）、压差符合规 定后方可进行测量。采样点均匀布置在离地面0.8m高度的水平面上，且避开回风口，测试人员在采 样口下风侧。测量：每个房间均测试2个点，每点测量3次
不作规定 不作规定
• （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子 的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别 为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子 的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可 参照ISO14644-1。
GMP(修订)――附录1无菌药品PPT课件
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进 行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏 尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级 洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及 任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许 灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
解读：1、无菌药品应最大限度地防止污染； 2、人员的技能、培训和工作态度； 3、无菌药品生产必须按经验证的方法和规程进行； 4、产品质量不能依赖于最终处理可检验。关键是在于生产过程控
制。
附录1：无菌药品
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
附录1：无菌药品
第二章 原则
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其 工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远 程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基 模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
中国GMP2010年修订版(精华整理版)
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP 的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
2010版GMP培训
新版药品GMP的主要变化 ---GMP规范正文章节
2010版GMP 第一章 总则
98版GMP
第一章 总则 第十四章 附则
第二章 质量管 第十章 质量管
理
理
第三章 机构与 人员
第四章 厂房与 设施
第二章 机构与 人员
第六章 卫生
第三章 厂房与 设施
第五章 设备 第四章 设备
对比结果
比原规范增加2条，有关附则中关 于GMP基本原则与通则的内容 调整到总则中
新版GMP的主要特点--两个关注
➢ 非常关注药品生产企业质量管理体系的建立和完 善,并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理和 质量控制更高的内涵和责任;增加相关内容如:变更 控制、偏差管理、稳定性考察计划、纠正和预防 措施（CAPA）、OOS处理、供应商管理、质量风 险管理等内容，从而使新版GMP的内容更加充实 和完善
2008?
新版GMP质量系统建立
➢ 欧盟和新版中国GMP都建立了质量系统要求, 包括了确立相应质量目标，应用从药品注册到整 个药品生产工艺的安全，成效和质量控制。欧盟 和新版中国GMP引入了相同的质量保证概念。美 国GMP并没有建立质量系统的需求，但是通过对 21CFR Parts 210和211的解读能够体现质量系统概 念。
比原规范增加9条，明确了质量控 制和质量保证的职责。提出了 质量风险概念
将原规范有关第六章人员卫生管 理条款调整到本章节中
比原规范增加10条，独立明确了 每个区域的要求，
比原规范增加23条，明确了各阶 段对设备的要求
新版药品GMP的主要变化 ---GMP规范正文章节
第六章 物料与产品 第五章 物料 第七章 确认与验证 第七章 验证
2010版GMP培训
新版GMP解读(无菌制剂)医学PPT课件
4
无菌制剂附录—原则
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气 锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当 用正压气流保护并监测压差。 第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必 须在洁净区内分区域（级别及监测
偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时， 由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 ≥5.0μ m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似 的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
13
《药品生产质量管理规范》版解读 （无菌制剂）
1
无菌制剂变化
主要变化
级别的变化 监测方式的变化 对无菌控制（干热、湿热、过滤）要求提高 细化模拟灌装要求 强化无菌操作要求
人员着装及更衣
增加隔离技术及吹灌封技术要求
2
无菌制剂附录—范围
第一章 范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无 菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以 及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
3
无菌制剂附录—原则
第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定 用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种 微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受 的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因 素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并 经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它 质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理 或成品检验（包括无菌检查）。
GMP与无菌操作相关要求知识培训ppt课件
无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例
100级
10000级
无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例来自“A”级“B”级
关键点
操作者不能进入“A”级别区域。
环境监测
环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域
灭菌方法
灭菌：杀灭所有微生物 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 121℃ 30min，115℃ 30min 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌
洁净度级别的标准 非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
洁净度级别的标准
WHO GMP
美国209E
美国 习惯分类
ISO/TC （209）
EEC GMP
中国新版GMP
A
M3.5
100
ISO 5
A
A
B
M3.5
100
ISO 5
B
B
C
M4.5
10 000
ISO 7
GMP2010版GMP的变化与重点 PPT
什么是GMP？
《药品生产质量管理规范》 GMP是Good Manufacturing Practice
For Drugs的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规
范化的条件和方法来保证生产优良药品 的一整套科学管理方法。
GMP的重要性
认证——未达到GMP要求的企业，不得 从事药品的生产。
再认证——不符合GMP要求的，由药品 监督管理部门监督企业进行整改，整改 期间收回《药品GMP证书》，不得从事 药品的生产、销售。
实施GMP的目的
保证药品质量
药品生产过程最易 发生的质量风险是 什么呢？
阻止
阻止 阻止
污 染！ 混 淆！ 人为差错！
大家应该也有点累了，稍作休息
大家有疑问的，可以询问和交流
本章修订目的及思路
GMP的基本要求：
确保不同剂型和产品生 厂房的布局和设计应:
产操作适应性所必须注 意的几个方面：
最小化错误风险
选址
易于有效清洁
设计
易于保养维护
建造
免交叉污染和灰尘堆积
改造 维护
避免对产品质量产生副作用
人流、物流、工艺流程确保符 合逻辑
本章修订目的及思路
第七章 验证与确认
确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可到达预期结果的一系列活动
新概念的提出；
确认、验证状态维护、验证主计划
验证寿命周期的控制；
DQ-IQ-OQ-PQ
验证技术要求的提出；
设备验证、工艺验证、清洁验证
第八章 文件
文件管理的范围增加；
增加记录和电子管理的要求
文件管理系统的严谨性控制；
强调：
设计、建造、维护保养、特定区域； 除无菌药品外，其他产品的厂房设施基本不需要进行改造； 生产区共线生产的风险评估； 非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材
2010版GMP实施指南(无菌)
14.6过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。
按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。
很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。
达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。
定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。
【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体和气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。
当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。
无菌药品的概念无菌药品洁净环境监测GMP培训讲义课件
无菌药品洁净环境的监 测
LOGO
Page 7
环境监测的概 念
1、A级洁净区 无菌药品的生产和检验悬的A浮级粒洁子净区提供的是一个相对无菌环境，只能
通过微生物计数（监测沉、浮游菌和表面微生物）来证明A级环境中 活的微生物数量。 （是定量的，不是定性的（即相对无菌，不是绝对无菌））。
2、环境监测的概率
3 如：A级区5微米的标准; 20个/立方米;
最小采样量=20个÷20个/立方米=1立方米
LOGO
Page 21
便携式粒子计数 器
LOGO
Page 22
悬浮粒子连续动态监测原理 （等动力采样或等速度采样 ）
LOGO
Page 23
悬浮粒子连续动态时时监控
LOGO
Page 24
微生物监测项 目
沉降菌
3
相应的5级\7级\8级相对应；FDA对无菌药品洁净环境均采用
100\1000\10000\100000四个等级与ISO相应的5级\7级\8级相对应
GMP(中国、欧盟、WHO)对无菌药品洁净环境的监测分别有“静态”和“动态”
4
两种标准（D级悬浮粒子没有动态标准），且规定从“动态”恢复到“静态”的
世界限度（15～20分钟后自净）；而FDA对无菌药品洁净环境监测仅有“动态”
不等于
1批无菌药品无菌检验合格≠ 此批无菌药品的无菌性合格
LOGO
Page 5
无菌检 验
局限性
LOGO
取样数量的局限性，但又不可能100%取样 无菌用的培养基灵敏度，硫乙、改良馬丁
检验人员的水平的局限性
检验环境的局限性，目前药典要求万级背景下的100 级
生产人员的水平的局限性
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
非最终灭菌产品
包装完整性
2018/11/21
最终灭菌产品的灭菌工艺
灭菌工艺设计
灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响 灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的 物理化学特性 应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性 通过确认和验证
2018/11/21
-8-
F0值与不同灭菌温度下的灭菌率
下排式蒸汽灭菌柜
温度计 压力表
热蒸汽在上
冷空气在下 蒸汽挤空气
蒸汽进
蒸 汽 档 板
空气
排放
2018/11/21 -16-压 力 设 定 腔 室 压 力 设 定 腔 室 真 空 设 定
夹 套
残存的空气越少，温度 和压力的线性关系越好
-2-
无菌药品的分类
最终灭菌产品：采用最终灭菌工艺，对完 成密封包装的产品进行灭菌 非最终灭菌产品：采用无菌生产工艺，即 将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生 产的方式组装成成品 两类产品有不同工艺流程，因而有不同的 风险因素，进而有不同的风险控制要求和 措施
-3-
2018/11/21
最终灭菌产品生产工艺流程图
过滤 0.22μm
过 滤 清洗+燧道灭 无菌灌装 菌 和 冻干 容器 清洗 密封件
2018/11/21
放行
A 级区 B 级区
灭菌
清洗+灭菌
加塞轧盖/密 封 -5-
一般控制 区
最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异
最终灭菌工艺
无菌生产工艺
产品、容器和密封件分别进 行灭菌，然后进行灌封 在无菌环境下进行装配（灌 装和密封） 无菌保证水平取决于各组件 灭菌的充分性和无菌装配过 程被污染的概率 对各个组成部分的灭菌工艺 和无菌操作过程需要进行严 格验证和监控
0.501 0.794 1.000 1.25 1.59
℃灭菌0.008分钟，即Fo值为0.008 分钟 105℃灭菌40分钟时，Fo约为 1 分钟，能使D值为1分钟的芽孢数 量下降1个对数单位 F0=灭菌时间Ｘ灭菌率
案例：灭菌工艺对设备的要求
某产品的灭菌工艺 121℃，8≤F0
≤12， 实际120.5℃以上保持8分钟
低，不必每批监控污染菌
类别
最终灭菌工 艺，无菌保 证值≥6
高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过 滤器，应有原料微生物标准 很高，必须采用除菌过滤，每批监控过滤 前污染菌，监控每批灌装区的环境 非最终灭菌 工艺（无菌 生产工艺） 无菌保证值 ≥3
2018/11/21
-12-
灭菌设备
混合蒸汽灭菌柜 下排式蒸汽灭菌柜 脉动真空蒸汽灭菌柜 喷淋式灭菌柜 水浴式灭菌柜 隧道式洗瓶灭菌柜工作原理
否
能否采用F0≥8的湿热灭菌， 以达到SAL≤10-6 否 能否对药液除菌过滤 否 无菌原料，无菌配制 无菌灌封
2018/11/21 -11-
是 121℃，15分钟 湿热灭菌 采用F0≥8的湿热灭菌，以 达到SAL≤10-6 药液除菌过滤及无菌灌封
是
是
灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系
灭菌工艺 灭菌前微生物风险与控制要求 过度杀灭 F0≥12 残存概率 F0≥8 F0<8
潜在风险：灭菌程序的F0值范围小 若温度分布为±1℃，则下限F0为6.3＋ 升降温的F0值 后果：污染风险大，稳定性风险大 措施：应选用热分布差异小的灭菌设备， 以确保高度可靠地达到F0值合格标准。
-10-
2018/11/21
灭菌工艺的选择－欧盟灭菌工艺决策树
能否121℃，15分钟 湿热灭菌
符合2010版 GMP的无菌管 理
2018/11/21
新GMP和附录一的基本原则
建立涵盖影响药品质量的所有因素的质量 体系 最大限度地降低药品污染、交叉污染、混 淆、差错等质量风险 无菌药品质量管理的特殊性是最大限度地 降低微生物、微粒和热源污染风险 质量风险管理是质量管理的基本方法
2018/11/21
2018/11/21
-13-
灭菌设备核心关注点
足够的热均匀性 防止二次污染的设计 设备工作稳定可靠
2018/11/21
-14-
混合蒸汽灭菌柜
风 机
混合汽体灭菌柜
隔 板
顶上用一风扇，使灭菌
均匀
热 交 换 器 热 交 换 器
无风扇时，灭菌容易不
均匀
2018/11/21
-15-
密封圈
水 环 泵
地 漏
2018/11/21
-17-
旋转喷淋灭菌柜
纯化水或注射用水作传
热介质-过热水灭菌
加热时开工业蒸汽
工 业 蒸 汽
冷却时，可用冷冻水或
自来水冷却
产品转动，受热均匀 软袋灭菌时，用过热水
气 动 阀 A
气 动 阀 B
0 . 4 5 μ 钛 滤 器 A
灭 菌 腔 室
验 证 接 口
手 动 阀 B
气 动 阀 C
P t1 0 0 接 温 控 仪
P t1 0 0 接 记 录 仪
过 滤 阀 A 手 动 阀 C
纯 蒸 汽
补 气
气 动 阀 D
0 . 4 5 μ 钛 滤 器 B 过 滤 阀 B 气 动 阀 E 地 漏
灭菌温度 ℃ 100 105 112 115 灭菌率L 0.008 0.025 0.126 0.251
灭菌率：为达到相同的灭菌效
果，任一温度下灭菌1分钟，相当 于在121℃下的灭菌时间
100℃灭菌时1分钟，相当于121
116
118 120 121 122 123
2018/11/21 -9-
0.316
-6-
尽量降低灭菌前产品（药 液、容器和密封件）的微 生物污染水平 产品密封后进行最终灭菌 无菌保证的关键工艺 灭菌F0越低，对灭菌前污 染水平的控制要求越高 在洁净环境下进行灌装和 密封
不同的工艺－不同的风险－不同的措施
2018/11/21
主要无菌风险与控制方法
最终灭菌产品
灭菌工艺及其管理 灭菌前微生物控制 除菌过滤 设备、容器、工具、洁净服的灭菌 无菌环境的维护和监控 无菌生产工艺验证
原料 WFI 氮气 清洗 容器 密封件
2018/11/21
称量 0.22μm 配液
目检 贴签 外包装 质检
过滤 0.22μm
过滤
灌装 放行
A级区 C级区 一般控制 区
清洗 灭菌
加塞轧盖/密 封 灭菌
-4-
无菌灌装产品生产工艺流程图
原料 WFI 氮气 0.22μm 称量 配液 除菌过滤 质检 目检 贴签 外包装