核苷(酸)类似物应答不完全慢性乙型肝炎患者HBV多聚酶区耐药基因分析
慢性乙型肝炎的治疗现状
!()*+!慢性乙型肝炎的治疗现状陈学福，张东敬，罗晓丹，陈 仁广东省人民医院（广东省医学科学院）感染科，广州５１００８０摘要：ＨＢＶ感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题，慢性ＨＢＶ感染的抗病毒治疗是关键，抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。
已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷（酸）类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。
然而，抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈，其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。
目前治疗方法的局限性在于抑制ＨＢＶ复制，但不能清除病毒，ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｇ血清学清除率低。
研发以功能性治愈为目标的新型药物，并评价与现有药物的协同、联合等作用是ＨＢＶ治疗和发展的重要方向。
关键词：乙型肝炎，慢性；核苷（酸）类药物；干扰素α；治疗学中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１０１１－０５ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢＣＨＥＮＸｕｅｆｕ，ＺＨＡＮＧＤｏｎｇｊｉｎｇ，ＬＵＯＸｉａｏｄａｎ，ＣＨＥＮＲｅｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ＆ＧｕａｎｇｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｉｓｓｕｅ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｐｌａｙｓａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅ，ａｎｄｔｈｅｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｆｉｎｅｄｂｙｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ａｓｔｈｅｔｗｏｔｙｐｅｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｍａｒｋｅｔｉｎｇ，ｂｏｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｉｄｅａｌｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ．ＴｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｏｆｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｔｈａｔｉｔｃａｎｉｎｈｉｂｉｔＨＢＶｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｃａｎｎｏｔｃｌｅａｒｔｈｅｖｉｒｕｓ，ｗｉｔｈｌｏｗｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｌｅａｒａｎｃｅｒａｔｅｓｏｆＨＢｅＡｇａｎｄＨＢｓＡｇ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｇｏａｌｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｉｓｔｉｎｇｄｒｕｇｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＨＢＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｎｕｃｌｅｏ（ｔ）ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．００４收稿日期：２０２１－０３－２５；修回日期：２０２０－０３－２５基金项目：广东省中医药局科研项目（２０１８１００７）作者简介：陈学福（１９６９—），女，主任医师，主要从事病毒性肝炎的研究通信作者：陈仁，ｃｒｌｍｃｚｘ＠１６３．ｃｏｍ 防治ＨＢＶ感染已成为全球公共卫生问题［１］。
核苷类药物治疗慢性乙型肝炎进展
核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的进展大量研究证实,病毒持续复制而导致肝脏炎症坏死是慢性乙型肝炎发生发展的关键因素,因此,抗病毒治疗是阻断疾病进展,控制传染性,提高生活质量的最重要手段。
我国已出台的《慢性乙型肝炎防治指南》重点强调了抗病毒治疗的重要性,“抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗”[1]。
目前抗病毒药物主要包括α干扰素(常规或长效干扰素)和核苷类似物。
近年核苷类似物研究发展迅速。
国内外已批准的用于抗乙肝病毒(hbv)治疗的核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。
还有多种核苷类似物正在进行各期临床试验,更多新药有望在近年上市。
本文就核苷类似物药物研究进展综述如下。
拉米夫定(lam)lam治疗慢性乙型肝炎及hbv相关的肝脏疾病已经积累了较丰富的经验,在抑制hbv复制、控制病情进展、改善预后等方面效果明确,但其长期治疗所致的耐药性变异发生率高,疗程2年耐药变异达38%，5年可达65%[2]，对部分患者效果不佳。
该药目前在我国仍然有较大的应用价值,尤其对失代偿性肝炎,肝硬化,预防应用免疫抑制剂或细胞毒药物后乙型肝炎发作,以及预防肝移植后乙肝复发等有很好的效果[3]。
阿德福韦酯(adv)阿德福韦酯是无环嘌呤核苷类似物，adv对肝功能代偿的hbeag 阳性和阴性患者、lam耐药者等具有良好的抗病毒效果,且耐药发生率低。
在hbeag阳性慢乙肝患者中,144周治疗仅2例(3.1%)出现耐药;治疗hbeag阴性慢乙肝患者,192周累计耐药发生率为18%,因此更适合用于长期治疗[4，5]。
由于延长阿德福韦酯疗程耐药率不高，病毒能持续抑制，所以阿德福韦成为hbeag阴性慢性乙型肝炎患者治疗的首选[6]。
peters等报告[7],应用adv治疗604例lam耐药患者,平均年龄54岁,男性占81%,hbeag阴性慢乙肝占85%,49%存在肝硬化。
51%改用adv,其余49%加用adv(lam不停)。
结合基因型耐药突变检测与表型耐药分析探索乙肝病毒耐药的新认识
结合基因型耐药突变检测与表型耐药分析探索乙肝病毒耐药的新认识徐东平;刘妍【摘要】核苷(酸)类似物是临床上治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染最常用的药物,但长期应用可引发病毒耐药,导致治疗失败.基因变异检测及表型耐药分析是发现和鉴定HBV耐药的基本方法,前者主要是应用基因测序或线性反向探针杂交等方法,检出已知的病毒耐药相关突变,后者则是在体外细胞水平确定携带有变异基因的HBV毒株对病毒复制力及核苷(酸)类药物敏感性的影响,是鉴定复杂与特殊HBV耐药变异的基本手段.我们通过技术创新,建立了敏感、特异、经济、高效的HBV基因型检测方法,进而建立了可靠的HBV复制力和表型耐药分析方法,广泛应用于临床样本分析,实现了对HBV耐药的早期发现及对新的非典型HBV耐药相关突变株的鉴定. 我们近期在核苷(酸)类似物耐药和应答不佳的患者中检测到多种特殊和复杂HBV耐药相关突变,并结合临床资料,进一步对代表性变异株进行病毒复制力和表型耐药分析,取得了多项重要发现:①从大样本中检出和鉴定了多种多重耐药HBV 变异株,并发现联合用药可协同抑制多重耐药HBV变异株的体外复制；②HBV rtL229替换可作为补偿变异,恢复拉米夫定耐药变异株rtM204I的病毒复制力；③rtM204Q是一种新的拉米夫定耐药相关突变；④r tAl81C+rtL180M+rtM204V与恩替卡韦耐药相关；⑤同一耐药患者血清HBV虽检出耐药变异,但外周血单个核淋巴细胞(PBMCs)中的HBV cccDNA仍以原始野生株为优势种群,提示PBMCs为体内HBV野生株的“存储库”,参与HBV肝外感染 . 上述发现对深入揭示HBV耐药变异的临床特点和发生机制,辅助临床合理制定并优化抗病毒治疗方案具有重要作用.%This work was supported by the National Twelfth Five-Year Special Grand Project for Infectious Diseases(2012ZX10004S03), the National Natural Science Foundation (81171617), and the Twelfth Five-Year Clinical High-tech Project of Military Hospital (2010gxjs009)rn[Abstract] Nucleoside and nucleotide analogs are most commonly-used agents in the treatment of hepatitis B virus (HBV) infection. However, long-term use of nucleoside/nucleotide analogs may induce HBV drug resistance, thereby leading to treatment failure. The genotyping and phenotyping are two basic methods for detection and identification of HBV drug resistance. Genotyping is used to detect well-known drug-resistant mutations mainly through DNA sequencing and reverse hybridization line probe. Phenotyping is an essential tool to identify "novel" and complex resistant mutations, based on comparison of HBV replication capacity and drug susceptibility between variants and wild-type counterparts. We have developed sensitive, specific, high cost-effectiveness assay for HBV genotypic resistance detection, thus developing reliable assays for analyses of HBV replication capacity and phenotypic resistance. These assays have been widely-applied in clinic, realizing early finding of classical drug-resistant mutations and identification of unusual drug-resistant mutations. In our recent studies, we detected some unusual and complex HBV mutations in the patients with resistance and without good response to nucleos(t)ide analogs. In combination with clinical information and phenotyping of replication capacity and drug susceptibility, we have acquired novel findings as follows, (l) Detected and identified several multidrug-resistant HBV strains by screening of a large number of patients; and multidrug-resistant HBVstrains could be synergistically suppressed by combined use of anti-HBV agents. (2) It was found that HBV rt229 substitutions could be a compensatory mutation to increase replication capacity of lamivudine-resistant rtM204I mutant. (3) rtM204Q,was found as a novel lamivudine-resistance-associated mutation. (4) rtA181C+rtL180M+rtM204V was found to be associated with entecavir resistance. (S) It was found that in the same patient with drug-resistant HBV strains in sera, wild-type HBV strains were predominant in cccDNA of their peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), suggesting that PBMCs might be a storage pool of wild-type HBV associated with extra-hepatic HBV infection mechanism. These findings are important for a better understanding of clinical features and underlying mechanism of HBV drug-resistant mutations, capacitating clinicians to optimize antiviral schedule.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2012(037)006【总页数】4页(P535-538)【关键词】肝炎病毒,乙型;突变;抗药性,病毒;表型【作者】徐东平;刘妍【作者单位】100039北京解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室;100039北京解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室【正文语种】中文【中图分类】R512.62徐东平，医学博士，研究员，博士生导师。
2020年执业药师继续教育答案之核苷(酸)类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展
2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展选择题（共10 题，每题10 分）1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（）A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生，D .改善生活质量及延长生存时间2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（）A .药物导致肾小管线粒体毒性B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤C .药物导致肾小球损伤D .药物导致3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（）A .拉米夫定B .阿德福韦C .替诺福韦二吡呋酯（TDF）D .丙酚替诺福韦（TAF）4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（）A .阿德福韦B .恩替卡韦C .替诺福韦二吡呋酯（TDF）D .丙酚替诺福韦（TAF）5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（）A .阿德福韦B .恩替卡韦C .替诺福韦二吡呋酯（TDF）D .丙酚替诺福韦（TAF）6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（）A .阿德福韦B .替比夫定C .恩替卡韦D .丙酚替诺福韦（TAF）7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（）A .拉米夫定B .替比夫定C .恩替卡韦D .替诺福韦二吡呋酯（TF）8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（）A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物B .TAF的血浆稳定性比TDF低C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送D .相比TDF，降低TFV的循环水平9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（）A .阿德福韦B .恩替卡韦C .替诺福韦二吡呋酯（TDF）D .丙酚替诺福韦（TAF）10 . （单选题）TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。
HBV耐药基因突变检测
HBV耐药基因突变检测项目简介：HBV是一种经血液传播的嗜肝DNA病毒，是导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要因素。
抗病毒治疗是最常见的乙肝治疗方式。
国内外公认的抗病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类药物两类。
核苷（酸）类药物因口服方便、毒副作用少、病毒载量下降较快而受到广泛关注。
长期服用核苷（酸）类药物易产生耐药。
在用药过程中，患者体内HBV DNA及谷丙转氨酶（ALT）逐渐下降，继而达到一个平稳期，患者病情减轻。
此时，HBV很难被完全清除，而是处于一个低复制非活动时期。
随着用药时间的延长，对药物敏感的野生株数量下降，具有耐药突变的变异株因对药物不敏感，而得以不断复制、增加，从而导致HBV DNA及ALT重新上升，使得肝炎复发。
耐药发生的直接后果即为药物疗效的降低和丧失，具体表现为肝炎复发、肝病急性加重、肝硬化，甚至出现肝衰竭。
乙型肝炎病毒耐药是指在核苷酸类似物作用下，药物靶乙型肝炎病毒 P 基因中的某些位点发生改变，导致这种药物对乙型肝炎病毒的抑制作用下降或消失。
自拉米夫定上市以来，目前经美国FDA 批准先后上市的核苷酸类似物有阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。
这些药物作用下出现的病毒耐药均与乙型肝炎病毒 P 基因变异有关。
如拉米夫定耐药相关突变位点为D 区M204V/ I、B 区L180M，阿德福韦相关突变位点为D 区N236T、B 区A181V，替比夫定为M204I，L180M，病毒只需要1 个上述位点突变就可发生对这些药物耐药。
而对恩替卡韦耐药必须建立在拉米夫定耐药基础上(L180M +M204I/V)，同时出现Al84G 或S202I 或M250V 突变。
随着用药时间推移，各类核苷酸类似物发生耐药的几率是不尽相同的。
其中拉米夫定几率最高，而恩替卡韦由于具有较高耐药基因屏障，所以产生耐药的几率最低，在用药后的4 年内都维持在1.1%。
因此通过检测HBV耐药基因突变点有助于判断治疗的效果、制定个体化抗病毒治疗方案。
核苷类药物抗乙肝病毒耐药性研究现状
为病毒核肝细胞的特殊受体结合 ， 脱壳 后 病毒穿入细胞质 ， 其穿透 和脱壳 的机制 尚 不清楚 ， 能和细 胞膜融 合无关 ， 可 或许 为 受体介导的 内吞 引作 用 。第 １个 关键 步 骤为 病 毒 基 因 松 弛 环 状 Ｄ Ａ 转 变 为 Ｎ ｃｃ Ｎ ｃＤ Ａ及转 录为病 毒的微 型染 色体 ， 主 要依 靠 宿 主 的 酶 ， 以此 为 模 版 转 录为 所 并
～
核 苷 类 药 物 慢 性 乙 型 肝 炎
联 合 用 药
３个 月 ， Ｈ Ｖ—Ｄ Ａ载 量 下 降后再 待 Ｂ Ｎ
ｄ ｉ １ ． ９ ９ ｊ ｓｎ ０ ７ — ６ ４ ｏ： ０ ３ ６ ／ ．ｉ ．１ ０ ｓ １ｘ
２ １ ．７ ０４ ０ ０ ２ ．０
以 Ａ Ｖ单药治疗 。Ｌ Ｄ出现基因型耐药 Ｄ Ｖ
换 用阿德福 韦或 替诺福 韦可 能是 最佳选
择。
合酶 基 因 的 点 突 变 （ 别 是 Ａ１１ 和 分 ８Ｖ
Ｎ ３ Ｔ ， 疗 Ｈ ｅ ｇ阴性 慢 性 乙 型 肝 炎 ２６ ） 治 ＢＡ
替 比夫 定抗 Ｈ Ｖ 的联合 应 用 ：０７ Ｂ ２ ０
年 亚太 地 区 肝病 学会 （ Ｐ Ｓ ） 出 ， 比 ＡＡ Ｌ指 替 夫定 与 Ｌ Ｄ相 比， 有 更 低 的耐 药 率 。 Ｖ 具 ２ ４周 时 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ检 测 不 到 的 Ｈ ｅ ｇ阳 Ｂ Ｎ ＢＡ 性 或 阴性 患 者 ，０ 周 时 病 毒 耐 药 率 分 别 １ ４
阿德 福 韦 酯 抗 Ｈ Ｖ 的 联 合 应 用 ： Ｂ Ａ Ｖ 治疗 ５年 的 基 因 型 耐 药 、 型 耐 药 Ｄ 表
和 临 床 耐 药 分 别 为 ２ ％ 、６ 、ｌ 。 出 ９ １ ％ １％
抗 乙肝病毒核苷类 药物分为三类 ， 即 Ｌ一 核苷 （ 拉米夫 定 、 比夫定 、 替 克拉夫定
核苷(酸)类似物联合中药治疗HBV-P基因序列耐药变异研究
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ ｏ ｆＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ ｌ ａ Ｄ ｒ ｕ ｇＵ ｓ ｅ 。 Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ３， Ｖ ｏ ｉ ． ６ Ｎ ｏ ． ２ Ｂ
・
论 著
・
核苷 （ 酸） 类 似 物 联 合 中药 治疗 Ｈ Ｂ Ｖ ห้องสมุดไป่ตู้基 因序 列
耐 药 变 异 研 究
陈星 浩 ， 宋洁 ， 石 玉珍 ， 肖仁飞 ， 唐 蒙轩 ， 谭 小芸 ， 付新 昆
【 摘 要】 目的 观察拉米夫定 （ Ｌ Ａ Ｍ ） 联合 扶正化 瘀胶囊 对 Ｈ Ｂ Ｖ — Ｄ Ｎ Ａ多 聚酶的 Ｈ Ｂ Ｖ — Ｐ基 因区（ Ｙ Ｍ Ｄ Ｄ ） 变异 率的影响 。方 法 将慢性 乙型肝 炎患者 ８ Ｏ例随机分 为治疗组 和对照组各 ４ ｏ例 ， 治疗组患者给予 Ｌ Ａ Ｍ 联合扶 正化瘀 胶囊治疗 ， 对照组单用 Ｌ Ａ Ｍ治疗 ， 疗 程均为 １ ８个月 ， 比较 ２组患者 Ａ Ｌ Ｔ水平 、 Ｈ ｂ ｅ Ａ ｇ阴转率 、 Ｈ ｂ ｅ Ａ ｇ ／ 抗Ｈ ｂ ｅ血 清转换 率、 ＨＢ Ｖ — Ｄ Ｎ Ａ阴转率和 Ｙ ＭＤ Ｄ变异 率。结果 治疗组治疗 ６个月时 Ａ Ｌ Ｔ高于治疗前 ， 治疗 １ ２ 、 ｌ ８个月时 Ａ Ｌ Ｔ水平低 于治疗前 治疗 ６ ． ９个月时 Ａ Ｌ Ｔ水平高 于对 照组 ； 对照组各 时间点 Ａ Ｌ Ｔ水平 均低 于治疗前 ， 差 异均有统计学意义 （ Ｐ＜
Ｄ Ｎ Ａ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍｅ ｒ ｓｅ ａ Ｙ ＭＤ Ｄ ｍ ｕ ｔ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ ｒ ａ ｔ ｅ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ ８ ０ ｃ ａ ｓ ｅ ｓ ｏ ｆ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｃ ｈ ｏ ｒ ｎ ｉ ｃ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ ｂ（ Ｃ ＨＢ ）ｗ ｅ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｌ ｙ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ
乙肝抗病毒，核苷（酸）类药物怎么选
79基层医生·互动交流乙肝抗病毒，核苷（酸）类药物怎么选□成都市龙泉驿区第一人民医院（四川大学华西医院龙泉医院） 邓如兵在我国，乙型肝炎病毒（HBV）感染曾是引发慢性肝病的最常见原因，随着新生儿疫苗接种和母婴阻断等预防措施的广泛应用，我国HBV的患病率呈下降趋势，但目前我国仍有HBV感染者约7000万，其中慢性乙型病毒性肝炎患者约2000万～3000万。
而在我国的肝硬化与肝癌患者中，经乙肝恶化发展来的比例约为30%～45%。
可见，积极治疗乙肝是避免其发展成肝硬化与肝癌的重要途径。
根据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐，乙肝病毒脱氧核糖核酸（H B V -D N A ）阳性、丙氨酸转氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染患者，如果满足以下条件之一，就应该进行抗病毒治疗：①年龄＞30岁，且有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌家族史；②年龄＞30岁，无肝硬化或肝癌家族史，但行肝纤维化无创评估或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化。
现阶段，临床上针对转氨酶持续正常的慢性乙型肝炎患者的治疗药物较为有限，主要包括干扰素、核苷（酸）类似物、保肝类药物等。
其中，核苷（酸）类似物在进入身体后，可转化为三磷酸核苷类似物，并与机体天然的脱氧三磷酸核苷竞争性结合到H B V 聚合酶上，以发挥抗病毒作用。
该类药物具有方便、安全的特点，且可以有效降低患者发生肝纤维化和肝硬化的风险。
目前，我国批准使用的此类药物具有强效病毒抑制性及高乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清学转换率双特点，如患者在初始治疗时就选择本药，可获得更高HBV-DNA 抑制率和HBeAg血清学转换率，从而缩短用药周期，提高远期疗效。
但据国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，替比夫定可引起肌肉骨骼系统的损害，主要表现为肌痛、肌酸激酶增高、关节痛、横纹肌溶解。
阿德福韦酯这是一种无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的阿德福韦二磷酸盐，通过与HBV-DNA聚合酶自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，并整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，来达到抑制HBV-DNA复制的效果，但它不能完全清除体内的乙肝病毒，所以治疗中间不能随意停药。
母婴阻断中抗乙型肝炎病毒药物核苷（酸）类似物的治疗进展
ｔｈｅｕｓｅｏｆＨＤＡＣｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＨＤＡＣＩｓ）ｃａｎｉｎｔｅｒｆｅｒｅｗｉｔｈＡＬＩ／ＡＲＤＳｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＩｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｗｅｄｅｓｃｒｉｂｅａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｔｈｅｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＡＬＩ／ＡＲＤＳｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙＨＤＡＣｓａｎｄＨＤＡＣＩｓｉｎｄｅｔａｉｌ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＨＤＡＣｓ ｔａｒｇｅ ｔｅｄａｇｅｎｔｓａｎｄｉｎｄｉｃａｔｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒｆｕｔｕｒｅｓｔｕｄｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ；ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ；ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｅｓ；ａｌｖｅｏｌａｒｆｌｕｉｄｃｌｅａｒａｎｃｅ；ｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ ｍｅｎｔ网络出版时间：２０２３－１２－０１１０：５０：１８ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３１１３０．１３１８．０１０母婴阻断中抗乙型肝炎病毒药物核苷（酸）类似物的治疗进展郑洲松１，黄 燕２，黄泽炳２（１．中南大学湘雅医学院附属株洲医院，湖南株洲 ４１２００７；２．中南大学湘雅医院感染病科，病毒性肝炎湖南省重点实验室，国家老年疾病临床医学研究中心，湖南长沙 ４１０００８）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１００４１文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１２－２２２１－０４中国图书分类号：Ｒ３４２ ５；Ｒ３７３ ２１；Ｒ７２５ １２６ ２；Ｒ９７７；Ｒ９７８ ７摘要：母婴传播是乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）传播的主要途径之一，也是ＨＢＶ感染后慢性化的主要原因，因此，阻断ＨＢＶ母婴传播对于降低慢性乙型肝炎发病率尤为重要。
影响乙肝患者抗病毒药物疗效的药物及检测因素
影响乙肝患者抗病毒药物疗效的药物及检测因素目前，口服核苷（酸）类似物（NAs）的抗病毒治疗已成为慢性乙型肝炎（CHB）最经济实惠、方便有效的治疗标配。
由于影响疗效发挥的因素众多，其中首先应该排除的是药物和检测因素。
1.NAs类抗HBV药物的不足之处：目前可供抗HBV治疗的药物仅有干扰素和NAs两类，前者由于需要注射给药，价格较高，且药物需低温保存，有流感样不良反应、白细胞下降等因素影响到患者的使用，而后者服用方便，不良反应轻微可控，可满足CHB长期给药的要求。
拉米夫定上市后，又有阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦等相继问世，抗病毒强度亦随之相应增加。
目前以恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦被国内外指南列为首选药物使用。
但由于这些药物均作用于HBV的转录过程，仅能对病毒起抑制作用，因此肝细胞中仍然可能有HBVDNA的持续潜存。
研究显示，HBeAg阳性者，按照亚太的乙肝防治指南推荐的停药标准，停药后第6、12、18月后的乙肝复发率分别为0、7%、15%，累计的病毒学复发率高达38%、41%、60%，停药至复发的中位平均时间为7.2个月，而HBeAg阴性的患者停药后的第3、6、9、12个月复发率分别为31.1%、48.9%、66.7%、73.3%。
中国报道达到指南标准停药72周后，随访有29.7%的患者复发。
2. 药物因素对疗效的影响：主要有NAs抗病毒药物的基因屏障，抗病毒的效力、剂量、化学结构等，能够直接影响到HBV DNA的阴转和治疗效果的发挥。
所谓“基因屏障”，是指能够引起HBV原发性耐药所需要的基因位点突变个数，基因屏障越高，所需要的突变的位点越多，发生耐药的风险越低，反之亦然。
NAs抑制HBV DNA复制的能力是防止耐药的关键之一，抗病毒能力较弱者，选择性压力较强，耐药基因屏障低，可较快选择出耐药突变株，如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定；而抗病毒能力强的药物则耐药基因屏障高，能快速完全地抑制病毒复制，选择性压力反而相应降低，就是说临床如果初始治疗就应用抗病毒作用强的药物重拳出击，很快把病毒复制给停止，病毒发生基因突变也就不会那么容易出现。
核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBV基因耐药变异影响因素分析
Ｔ Ｂ Ｉ Ｌ及 药物 （ 包括 拉米 夫定 、 阿德 福韦酯 、 恩替卡 韦 、 拉 米夫 定＋阿德福 韦酯联 合治疗 ） 。 结果 分 析结果 显示 ， 年龄 、 血清 Ｈ Ｂ Ｖ Ｄ Ｎ Ａ水平、 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ （ 一） 和核 苷（ 酸） 类 似物种类 是影响病毒 聚合酶基 因区突变 的相关 因素 。 结论 年龄＞ ４ ０岁且 ＨＢ ｅ Ａ ｇ （ 一 ） 的血清高病毒载量的慢性 乙肝患者 ， 在临床上病毒耐药发生率较高 。 对 于核 苷（ 酸） 初 治的慢性 乙肝 患者 ， 恩替卡韦单药治 疗 与拉米 夫定＋阿德福韦酯联合治疗耐药发生率相似 ， 显著低于拉米 夫定单药和阿德福韦酯单药治疗 。
赵 攀， 戴久增 ， 柳芳芳， 姚增涛， 李 乐， 辛绍杰， 徐 东平
［ 摘 要】 目的 研究核苷 （ 酸） 类似物抗 Ｈ Ｂ Ｖ治疗 中病毒聚合酶基因区耐药突变的相关因素。方法 从我院行 Ｈ Ｂ Ｖ聚合 酶基因区序列测定 的患者 中， 选择持续单一或联合应用核 苷（ 酸） 类似物 治疗 的慢性乙型肝炎 （ 乙肝 ） 和乙肝肝硬化患者 ， 分析 其宿 主 、 病毒 和药物等对 Ｈ Ｂ Ｖ基 因耐药变异 的影响 ， 包括性别 、 年龄、 诊断、 Ｈ Ｂ Ｖ基 因型 、 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ ， ＨＢ Ｖ Ｄ Ｎ Ａ水平 、 Ａ Ｌ Ｔ 、 Ａ Ｓ Ｔ 、
Ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ Ｆ ａ ｉ ｌ ｕ ｒ ｅ Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ａ ｎ ｄ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ， ３ ０ ２ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ Ｌ Ａ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ３ ９ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
传染病信息
２ ０ １ ３年 ０ ４月 ３ ０ Ｅ ｔ 第２ ６卷
抗结核治疗中核苷类似物抗乙肝患者肝功能的影响及药学服务的临床意义
抗结核治疗中核苷类似物抗乙肝患者肝功能的影响及药学服务的临床意义摘要目的: 探讨抗结核治疗中核苷类似物抗乙肝患者肝功能的影响及药学服务的临床意义。
方法：将院收治的住院患者随机分为治疗组与对照组，对照组采用则按常规方案治疗。
治疗组患者采用抗病毒（核苷类似物＋2HREZ/4HR＋护肝），治疗中临床药师参与患者治疗全过程，并进行干预；比较分析两组患者的肝功能、HBV DNA及预后情况。
结果: 乙肝患者治疗组各项指标均有明显改善，与对照组减轻肝功能损害，降低停药率比较差异统计学意义（p<0.05），患者用药依从性显著改善优于对照组，差异有统计学意义(P<O．05)。
结论: 抗结核治疗过程中应用核苷类似物安全有效，可减少肝损害的发生率，降低停药率，提高肺结核患者的治愈率。
既实现了医药护理的协作，又体现了对患者的医学人文关怀，应在临床推广应用。
[关键词] 抗结核；核苷类似物；乙肝；肝功能；药学服务；近年来，随着全球经济的高速发展，人类健康面临各种疾病的威胁正逐渐增加，疾病给人类健康和社会发展带来了沉重的负担，患者的生活质量也得不到保证。
现结文献对临床中经常遇到肺结核并慢性HBV携带者, 抗结核化疗中的同时应用核苷类似物抗病毒治疗安全有效，可减少肝损害的发生率，提高肺结核患者的治愈率。
通过临床药师参与治疗方案的选择以及干预，减少并发症的发生，提高患者生活质量等的影响。
现将报告如下。
1材料与方法1.1 一般资料:本组病人均为2012年10月～2014年10月本院住院患者，其诊断标准符合《结核病临床诊疗指南》制定的结核病诊断标准。
慢性HBV携带者：2005年中华医学会肝病学分会及感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[1.2] 。
1.初治肺结核病人合并慢性HBV携带者2.治疗前肝功、腹部B超正常、HBV-DNA阳性。
随机分为两组，入选治疗组22例，男12例，女10例，年龄16～62岁；对照组20例，男11例，女9例，年龄18～65岁。
1740例慢性乙型肝炎患者替诺福韦酯耐药可能相关突变分析_梁兆玲
核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者的疗效已得到肯定，但对ＨＢＶｃｃｃＤＮＡ无直接作用，须长期使用，易引起ＨＢＶ产生耐药突变［１］。
目前临床使用的核苷（酸）类似物有拉米夫定（ＬＡＭ）、阿德福韦（ＡＤＶ）、恩替卡韦（ＥＴＶ）和替比夫定（ＬｄＴ）。
由于这些药物的长期广泛使用，特别是早期ＬＡＭ单药使用引起的耐药率较高，患者对其他核苷类药物的耐药基因屏障下降，换用或加用其他抗ＨＢＶ核苷（酸）类似物后有少数患者会产生新的耐药或交叉耐药，给治疗带来困难［２］。
２００１年１０月美国食品和药品管理局批准核苷酸类似物替诺福韦酯（ＴＤＦ）用于治疗ＨＩＶ感染［３］，在治疗ＨＩＶ／ＨＢＶ混合感染患者中发现对ＨＢＶ具有较强抑制作用，且对野生株、ＬＡＭ和ＡＤＶ单一位点耐药突变株均有较强抑制作用［４－７］。
目前ＴＤＦ作为抗ＨＢＶ治疗药物已进行了ＩＩＩ期临床试验，显示出该药治疗ＣＨＢ疗效显著［８－９］，预计ＴＤＦ将会被批准作为抗ＨＢＶ药物上市，并很快进入我国。
目前对ＴＤＦ治疗ＣＨＢ是否也可引起ＨＢＶ耐药突变备受关注，但有关研究资料还十分有限，有报道Ａ１９４Ｔ可能与ＴＤＦ临床耐药相关［１０］，体外药通信作者：徐东平，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｕｄｏｎｇｐｉｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ基金项目：国家重点基础研究发展计划（９７３计划）课题（２００７ＣＢ５１２８０３）1740例慢性乙型肝炎患者替诺福韦酯耐药可能相关突变分析梁兆玲刘妍苏何玲孟玉华罗莉蓉王静戴久增姚增涛徐东平解放军传染病研究所北京100039摘要目的通过大样本测序分析慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者ＨＢＶ反转录酶（ｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ＲＴ）序列，明确与替诺福韦酯（ＴＤＦ）耐药可能相关的突变在我国患者未使用该药前的检出状况，预测ＴＤＦ在我国临床的应用前景。
方法收集１７４０例ＣＨＢ患者血清，提取血清中ＨＢＶＤＮＡ，采用巢式ＰＣＲ方法扩增ＨＢＶＲＴ基因，对ＰＣＲ产物进行ＤＮＡ测序，ＮＴＩ软件比对结果。
核苷类似物
• 2005年3月31日，美国FDA 批准百时美施 贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司了恩替 卡韦（entecavir）．
• 现有乙肝抗病毒药物中，核苷类药物初治 患者4年的耐药发生率分别为： 拉米夫定 71%， 阿德福韦 18%， 恩替卡韦<1%。
N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008
拉米夫定
【别名】贺普丁, 拉米夫定 【外文名】Lamivuቤተ መጻሕፍቲ ባይዱine， Heptodin
贺维力(阿德福韦酯Hepsera)
• 葛兰素史克公司出品的最新抗乙肝 病毒新药 （贺维力 片剂） • 制造商 葛兰素史 • 性状 本品为类白色片
恩替卡韦
• 是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒 复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,由BristolMyers Squibb 公司研究开发, 用于治疗乙型 肝炎。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷 类似物更有效。动物模型和人体临床研究 结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝 炎病毒复制,降低血清病毒DNA 水平的作用, 对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效, 且未 见明显的不良反应和线粒体毒性。
N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008
N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008
Serological signs of emergence of a drug-resistant mutant
Alan Kay, Fabien Zoulim. Virus Research 127 (2007) 164–176
• 1、干扰素类，使用最早，最有经验的药物，但目 前仍然不断有新品种推出，如长效干扰素等， • 2、核苷类似物，目前最流行，已经有两个品种通 过FDA，仍然不断有很多品种在做2/3期临床试验。 • 3、胸腺肽类药物，尽管有争议，结果十分不一致， 也请大家谈谈体会。 • 4、其它手段：RNAi，反译寡核苷酸，治疗性疫 苗，细胞因子，小分子特异HBV抑制剂等。
新型核苷(酸)类似物与慢性乙型肝炎治疗
性者治 疗 ２ ４周 ， Ｖ Ｄ Ａ 下 降 幅 度 分 别 为 ６ ９ ｏ，及 ＨＢ Ｎ ． ７ ｌｇ 。 ４ ８ ｇ 拷 贝／ ， Ｂ Ｎ ．４ｌ ｌ ｏｏ ｍＪＨ Ｖ Ｄ Ａ阴转 率 （＜ ３０拷 贝／ １ 分别 ０ ｍ）
为 ４ ％及 １％ ［ｂ。显示 Ｅ Ｖ有较 强 的抗 ＨＢ ５ ３ １］ ３ Ｔ Ｖ活性 ， 疗效 优于 Ｌ Ｍ及 Ａ Ｖ Ａ Ｄ 。 Ｅ 与 Ｌ Ｍ有 一定 的交 叉耐药 性 ， 对 Ｅ Ｖ耐药 者应 Ⅳ Ａ 但 Ｔ 用 Ａ Ｖ、Ｄ Ｄ Ｔ Ｆ治疗 仍敏 感 』 Ｔ “ 。Ｅ Ｖ用于 核苷类 初治 患者 耐 药变异发生率很低 （ 用药 ２— ３年均 ＜ １ ） 因此是 乙型肝 ％ ， 炎长期治疗 的可选 药物 ， 长期应 用 （２ 且 １０周 ） 可获得 ＨＢＡ ｓｇ
核昔 （ ） 似物 主要有下列几种（ １ 。 酸 类 表 ）
一
慢性乙型肝炎 是一 种进展性 疾病 ， 资料显示 ， ６岁 有 在
以前受感染 的人 群 中约 ２ ％ 在成 年 时发 展成 肝 硬 化 和肝 ５
癌。 。ＨＢ Ｖ的持续存在和不断复 制是导致病 情进展 的根本
原 因， 因此抗 ＨＢ Ｖ是治疗慢性 乙型肝 炎的关键 。目前 ， 于 用
性 中心内的一个 高度 保守 的氨 基酸序 列 ， Ｌ Ｍ 的作 用 位 是 Ａ 点 。当 Ｙ Ｄ基 序 变异 为 Ｙ Ｄ ／ Ｉ Ｄ（ｔ ２ ４ ／ ） 序 ， ＭＤ Ｖ Ｄ ＹＤ ｒ ０Ｖ Ｉ 基 Ｍ
ｍｇｄ或 Ｌ Ｍ １０ｍｇｄ治疗 ２ ／ Ａ ０ ／ ４周 ， 分别有 ８ ． ％ 及 ５ ．％ ３７ ７５
生 旦 笠 鲞 箍 ！ Ｏｉ Ｊ 期 ｌ ｎ
Ｇｎ ｄ ｃＤ （ ｅｒ￣ Ｅ ｉ ｎ ｉ Ｉｅ ｉ Ｈ ｃ ｔ ｔ ｔ ｓ ｔ ｃ ｄｉ ｃ ｏ
乙型肝炎病毒耐药突变基因的检测与分析
乙型肝炎病毒耐药突变基因的检测与分析姜清明【摘要】目的检测该院2013年-2015年乙型肝炎患者基因分布及病毒耐药基因突变情况及相关性和临床意义.方法采用荧光定量和基因芯片技术检测240例乙型肝炎患者乙肝病毒(HBV)基因型和对拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定药物突变基因型.结果 240例乙型肝炎患者中,HBV基因型包括:B型61.3％(147/240)、C型25.0％(60/240)、B和C混合型5.4％ (13/240)、其他型8.3％(20/240),未检出D型.182例未出现耐药,拉米夫定耐药突变44例,阿德福韦出现耐药突变者7例,恩替卡韦出现耐药突变者6例,替比夫定出现耐药突变者为1例.M204V以及M204I是两种常见的拉米夫定耐药突变情况,在阿德福韦耐药突变中以N236T±A181位碱基替换相对常见;T184位碱基替换是恩替卡韦耐药突变的典型代表;M204I是替比夫定耐药突变的主要表现.部分从来没有采用核苷酸等药物治疗者也有可能被检测出耐药突变情况.44例出现拉米夫定耐药的基因型中,180M 及其混合突变型占86.4％(38/44),C型HBV基因突变占61.4％(27/44),且主要为180M耐药突变型(24/27).结论检测乙型肝炎病毒耐药突变基因,可以帮助医学工作者确定患者是否存在耐药性,从而选择恰当的抗病毒方法对其进行治疗.【期刊名称】《中国医学工程》【年(卷),期】2017(025)002【总页数】3页(P84-86)【关键词】肝炎病毒;乙型;耐药;突变基因【作者】姜清明【作者单位】广东省粤北第二人民医院检验科,广东韶关512231【正文语种】中文【中图分类】R512.62乙型肝炎简称乙肝，作为全球性关注的公共卫生问题，严重威胁到人类健康，据报道，慢性乙型肝炎病毒携带者全球多达3.6亿人，在中国，乙肝病毒携带者占三分之一。
乙型肝炎可成为肝硬化、肝癌和肝衰竭的诱因，严重者甚至可引发死亡。
核苷和核苷酸类药物对慢性乙型肝炎患者肾小球滤过率及血肌酐水平的影响 徐勇
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ㊀Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｆ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｓ （ ｔ ） ｉ ｄ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｏ ｇ ｕ ｅ ｓ （ Ｎ Ａ ｓ ）ｏ ｎｔ ｈ ｅ ｅ ｓ ｔ ｉ ｍ ａ ｔ ｅ ｄｇ ｌ ｏ ｍ ｅ ｒ ｕ ｌ ａ ｒ ｆ ｉ ｌ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｒ ａ ｔ ｅ （ ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ）ａ ｎ ｄ
２ 周后 Ａ Ｄ Ｖ组与 Ｌ Ｄ Ｔ组 ｅ Ｇ Ｆ Ｒ水平的分布比较差异有统计学意义（ ＝ ２ １ ． ０ ３ ９ ， Ｐ＜ ０ ． ０ ０ １ ） ， 其中 Ｌ Ｄ Ｔ组中有 ７ ７ ． ７ ８ ％（ ７ ／ ９ ） 的患者 χ － １ ２ － １ ２ ｅ Ｇ Ｆ Ｒ水平转为≥９ ０ｍ ｌ ·ｍ ｉ ｎ ·１ ． ７ ３ｍ－ ， Ａ Ｄ Ｖ组中有 ２ ３ ． ８ １ ％（ １ ０ ／ ４ ２ ） 的患者 ｅ Ｇ Ｆ Ｒ水平转为 ＜ ９ ０ｍ ｌ ·ｍ ｉ ｎ ·１ ． ７ ３ｍ－ 。结论㊀
Ｘ ＵＹ ｏ ｎ ｇ ，Ｆ ｅ ｎ ｇＪ ｉ ｈ ｏ ｎ ｇ ．（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｕ ｓ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ，Ｔ ｏ ｎ ｇ ｃ ｈ ｅ ｎ ｇＰ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ ᶄ ｓ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｘ ｉ ａ ｎ ｎ ｉ ｎ ｇ ，Ｈ ｕ ｂ ｅ ｉ ４ ３ ７ ４ ０ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
２ 检验， 计数资料组间比较采用 χ 检验。结果㊀Ｅ Ｔ Ｖ组治疗 ５ ２ 、 １ ０ ４周后 Ｓ ｃ ｒ 、 ｅ Ｇ Ｆ Ｒ变化均不明显， 与基线相比差异无统计学意义（ Ｐ
值均 ＞ ０ ． ０ ５ ） ； 与基线水平相比， Ａ Ｄ Ｖ组治疗 ５ ２ 、 １ ０ ４周的 Ｓ ｃ ｒ 水平升高， ｅ Ｇ Ｆ Ｒ水平降低， 差异均有统计学意义（ Ｚ值分别为 － ３ ０ ２ ０ 、 － ３ ． ４ ５ ６ 、 － ４ ． ６ ２ ３ 、 － ４ ． ８ ３ １ ， Ｐ值分别为 ０ ． ０ １ ８ 、 ０ ． ０ ０ ８ 、 ０ ． ０ ０ ４ 、 ＜ ０ ． ０ ０ １ ） ； Ｌ Ｄ Ｔ组治疗 ５ ２ 、 １ ０ ４周的 Ｓ ｃ ｒ 水平较基线降低， ｅ Ｇ Ｆ Ｒ较基线 Ｚ值分别为 － ５ ． ５ ９ ６ 、 － ５ ． ６ ８ ７ 、 － ５ ． ３ ３ ５ 、 － ５ ． １ ６ ２ ， Ｐ值分别为 ０ ． ０ ０ ７ 、 ０ ． ０ ０ ３ 、 ０ ． ０ ０ ２ 、 ＜ ０ ． ０ ０ １ ） 。治疗 １ ０ ４ 升高， 差异均有统计学意义（
乙肝病毒感染论文恩替卡韦论文：恩替卡韦的临床应用特点及评价
乙肝病毒感染论文恩替卡韦论文：恩替卡韦的临床应用特点及评价【摘要】乙肝病毒感染的有效治疗方法一直是临床上倍受关注的课题，许多学者都致力于研发有效的抗乙肝病毒的药物，恩替卡韦是近年来临床上应用于治疗乙肝病毒感染的新型药物，属于核苷类似物，能有效对乙肝病毒进行抑制，使用方便，毒副作用小，患者很少出现不良反应，耐受性高，本文就恩替卡韦的临床应用进展进行探讨，并评价其临床应用的安全性。
【关键词】乙肝病毒感染恩替卡韦核苷类似物临床应用进展我国属于慢性乙型肝炎（chb）的高发地区，约1.2亿人口受乙肝病毒感染，hbsag检测为阳性，其中确立为慢性乙型肝炎（chb）的患者接近0.3亿［1,2］。
乙型肝炎病毒（hbv）通常以血液、围产期感染及性接触等为主要的传播途径，受到感染后约10%会发展成为慢性肝炎［3］。
而约25%的慢性乙型肝炎患者会随着病情的加重，最终走向肝硬化甚至肝癌，因此，乙肝病毒感染的有效治疗方法一直是临床上倍受关注的课题，许多学者都致力于研发有效的抗乙肝病毒的药物，恩替卡韦是近年来临床上应用于治疗乙肝病毒感染的新型药物，属于核苷类似物［4］，能有效对乙肝病毒进行抑制，使用方便，毒副作用小，患者很少出现不良反应，耐受性高［5］，本文就恩替卡韦的临床应用进展进行探讨，并评价其临床应用的安全性。
1 恩替卡韦的药理机制恩替卡韦（etv）又称恩替卡韦水合物或恩替卡韦一水合物，是目前最新研发的一种抗乙肝病毒一线治疗药物，属于环戊酰鸟苷类似物［6］。
主要是针对乙肝病毒（hbv）的多聚酶起明显的抑制作用。
恩替卡韦作用于人体后，通过磷酸化的作用生成带有活性的三磷酸盐，而三磷酸盐一般能维持在细胞内长达15小时的半衰期。
恩替卡韦能够通过结合hbv的多聚酶，与其天然底物的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷进行竞争抑制，最终生成恩替卡韦三磷酸盐，有效地对多聚酶（逆转录酶）病毒的三种细胞活性进行抑制，恩替卡韦三磷酸盐抑制乙肝病毒的dna多聚酶的抑制常数(ki)是0.0012μm ［7,8］，主要体现在：启动hbv的多聚酶；合成其dna的正链；形成前基因组中的mrna逆转录负链。
核苷类似物联合序贯干扰素治疗慢性乙肝后停药的安全性思路构建
核苷类似物联合序贯干扰素治疗慢性乙肝后停药的安全性思路构建摘要：目的：核苷类似物联合序贯干扰素在慢性乙肝治疗中的价值研究。
方法：随机抽取我院接收的慢性乙肝患者82例，时间2019年1月至2022年2月间，随机分为对照组和观察组，分别予以核苷类似物、核苷类似物+序贯干扰素，对比两组临床疗效、治疗前后ALT变化、HBV-DNA及病毒反弹发生率、肝纤维化监测。
结果：观察组治疗效果高于对照组，且治疗后ALT、HBV-DNA低于对照组，观察组病毒反弹、肝纤维化反弹发生率低于对照组，差异有统计学意义P＜0.05。
结论：慢性乙肝应用核苷类似物联合序贯干扰素治疗效果明显，可改善其肝功能抑制病毒复制，且停药后安全性较高，值得借鉴。
关键词：慢性乙肝；核苷类似物；序贯干扰素；停药安全性慢性乙肝为临床常见病，是因乙型病毒肝炎导致的病史在半年以上的慢性肝损伤，可通过血液、性生活及母婴垂直传播，患者会有较多表现，如腹胀、纳差、肝区疼痛、乏力等，若不能及时予以相应的治疗会并发肝硬化、肝功能失代偿甚至是肝癌，严重危及患者的生命安全，所以及时发现并展开相应治疗很关键。
临床对慢性乙肝患者采用核苷类似物治疗，虽有一定作用但单纯应用该药物整体疗效欠佳，且治疗后病情也易反复），相关显示将核苷类似物联合序贯干扰素应用于慢性乙肝患者的治疗中效果显著，且具有较好的安全性[1]。
本文主要对2019年1月至2022年2月将接收的82例慢性乙肝患者进行研究，观察分析核苷类似物、核苷类似物+序贯干扰素在患者中的应用效果。
1、临床资料1.1一般资料选取我院2019年1月至2022年2月间接收的82例慢性乙肝患者，随机分为两组，各41例。
对照组男女分别25例、16例，年龄22-49岁，平均（25.6±2.4）岁，病程0.8-3.2年，平均（1.9±0.5）年；观察组男女分别24例、17例，年龄23-49岁，平均（25.3±2.2）岁，病程0.9-3.2年，平均（1.8±0.6）年，两组一般资料对比无差异P＞0.05，具有可比性。
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Ｅ Ｔ Ｖ是 一 种 具 有 极 强 的 抗 病 毒 能 力 的 核 苷 （ 酸） 类似物， 较少发生耐药变异。对于核苷（ 酸） 类 药物初治患者， Ｅ Ｔ Ｖ耐药罕见， 经 １～ ３年治疗， 累计 耐药 率 小 于 １ ％， 满 ４年 的 累 计 耐 药 率 仍 低 于
６ ７ ］ １ ％［ 。本研究中的 Ｅ Ｔ Ｖ初治患者经检测均未发
３ ］ Ａ Ｄ Ｖ＋Ｌ Ａ Ｍ 联 合 治 疗 方 案 的 患 者［ 。本 研 究 中
Ｌ Ａ Ｍ 初治的 １ ７例患者发生 Ｙ Ｍ Ｄ Ｄ变异或病毒学突 破后， 经Ｅ Ｔ Ｖ或 Ｌ ｄ Ｔ或 Ｌ Ａ Ｍ加 Ａ Ｄ Ｖ序贯及联合治 ３例均发现有 ２个以上位点变异， 其中伴有 疗者 １ ４个位点变异的 ２例均为 Ｌ Ａ Ｍ 初治疗效不佳后序 贯应用 Ａ Ｄ Ｖ治疗的患者。发生位点变异的患者中 有 ４例经及时采用 Ｌ Ａ Ｍ或 Ｌ ｄ Ｔ＋Ａ Ｄ Ｖ联合治疗， ｒ ｔ Ｍ ２ ０ ４ Ｉ ／ Ｖ变 异 消 失。 上 述 结 果 提 示， 序贯应用 Ｌ Ａ Ｍ和 Ａ Ｄ Ｖ易导致多位点变异。因此， 当病毒学 应答不充分而需调整治疗方案时， 应参照路线图的
０ ０ ９年 １ ２月第 ２卷第 ６期 Ｃ ｈ ｉ ｎＪ Ｃ ｌ ｉ ｎＩ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ Ｄ ｉ ｓ ，Ｄ ｅ ｃ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ ０ ９ ， Ｖ ｏ ｌ ． ２ ， Ｎ ｏ ． ６ 中华临床感染病杂志 ２
·３ ５ ３ ·
·临床实验研究·
核苷（ 酸） 类似物应答不完全慢性乙型 肝炎患者 Ｈ Ｂ Ｖ多聚酶区耐药基因分析
０ ０ ５年西安会议修订的《 慢性乙型肝炎防 诊断符合 ２
１ ］ ， 排除 Ｈ Ａ Ｖ 、 Ｈ Ｃ Ｖ 、 Ｈ Ｄ Ｖ 、 Ｈ Ｅ Ｖ 、 治指南》 中的标准 ［
Ｈ Ｇ Ｖ及 Ｈ Ｉ Ｖ等重叠感染。 １ ． ２ 分组情况 １ ． ２ ． １ Ｅ Ｔ Ｖ 初 治 患 者 ４例， 初始疗程为 １ ２～ 中位数 １ ４个月） 。治疗前 Ａ Ｌ Ｔ中位数为 １ ６个月（
男１ ６例， 女 ５例， 年龄 ２ １～ ５ ２岁， 平均（ ３ ７± ２ ） 岁。 Ｃ Ｈ Ｂ轻度 １例， 中度 １ ７例， 肝硬化失代偿期 ３例。
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ７ ６ ０ ／ ｃ ｍ ａ ． ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ ２ ３ ９ ７ ． ２ ０ ０ ９ ． ０ ６ ． ０ １ ０ 作者单位： ３ １ ６ ０ ０ ０浙江省舟山市中医骨伤联合医院肝病科 通信作者： 徐朝峰， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｚ ｓ ｘ ｕ ５ ５ ０ ８ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ
８ １ ２ ２ ． ５Ｕ／ Ｌ ， Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ中位数为 １ ． ２× １ ０ 拷贝 ／ ｍ Ｌ ；
治疗后 Ａ Ｌ Ｔ中位数为 ５ ７ ． ５Ｕ／ Ｌ ， Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ中位数
４ 为１ ． ９ × １ ０ 拷贝 ／ ｍ Ｌ 。２例继续采用 Ｅ Ｔ Ｖ治疗， ２例
改为替比夫定（ Ｌ ｄ Ｔ ） 加阿德福韦酯（ Ａ Ｄ Ｖ ） 联合治疗。 核苷（ 酸） 类似物的应用开启了慢性乙型肝炎 （ Ｃ Ｈ Ｂ ） 治疗新的里程碑， 使大多数久治不愈 Ｃ Ｈ Ｂ患 者的病情得到了有效的控制。然而， 随着核苷（ 酸） 类似物疗程的延长， 病毒变异和耐药成为临床棘手 Ｅ Ｔ Ｖ ） 的问 题。笔 者 对 初 次 治 疗 应 用 恩 替 卡 韦 （ １ ２ 个月以上， 或拉米夫定（ Ｌ Ａ Ｍ） 初治失败后加用或 改用其他核苷（ 酸） 类似物序贯或联合治疗病毒学应 １例患者的 Ｈ Ｂ Ｖ 多聚酶区（ Ｐ区） 的耐 答不充分的 ２ 药基因进行了研究和分析， 以期进一步了解和研究核 Ｂ Ｖ变异和耐药的相关问题， 为 苷（ 酸） 类似物治疗 Ｈ 探索减少 Ｈ Ｂ Ｖ变异和耐药的有效方法提供依据。 １ 对象与方法 １ ． １ 病例来源 选择 ２ ０ ０ ８年 ６月—２ ０ ０ ９年 ６月在 舟山市 中 医 骨 伤 联 合 医 院 就 诊 的 初 次 治 疗 应 用 Ｅ Ｔ Ｖ１ ２月以上， 或Ｌ Ａ Ｍ 初治失败（ 疗程 １ ２个月以 上） 后加用或改用其他核苷（ 酸） 类药物序贯或联合 治疗（ 疗程 １ ２个月以上） 病毒学应答不充分（ Ｈ Ｂ Ｖ
·３ ５ ４ ·
０ ０ ９年 １ ２月第 ２卷第 ６期 Ｃ ｈ ｉ ｎＪ Ｃ ｌ ｉ ｎＩ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ Ｄ ｉ ｓ ，Ｄ ｅ ｃ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ ０ ９ ， Ｖ ｏ ｌ ． ２ ， Ｎ ｏ ． ６ 中华临床感染病杂志 ２
限公司产品， Ｈ Ｂ ＶＹ Ｍ Ｄ Ｄ检测试剂为艾康生物技术 （ 杭州） 有限公司产品。以上均由杭州迪安医学检 验中心负责检测。肝功能用美国贝克曼全自动生化 分析仪及其原装试剂检测。 １ ． ４ 数据处理方法 用 Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ１ １ ． ５版软件进行数 据处理和分析。 ２ 结果 ２ ． １ Ｈ Ｂ ＶＰ区常见耐药位点变异情况 １ ７例 Ｌ Ａ Ｍ 初治患者中， １例 患 者 检 测 出 Ａ １ ９ ４ Ｔ单 位 点 变 异， １ ３ 例患者检测出 ２ 个或 ２ 个以上位点变异， 其中出现 ３ 个位点变异的患者 ３例， ４个位点变异的患者２ 例， Ａ Ｍ和 Ａ Ｄ Ｖ的患者。Ｌ Ａ Ｍ 初治患者 均为序贯应用 Ｌ 中有 ２ 例出现 Ａ １ ９ ４ Ｔ变异（ 图１ ） 。在各变异位点中， ｒ ｔ Ｍ ２ ０ ４ Ｉ ／ Ｖ最为常见， 变异率为 ２ ８ ． ６ ％～ １ ０ ０ ％。４例 Ｅ Ｔ Ｖ初治患者均未检测出位点变异。（ 表１ ）
３ ５ ０ ～ １ ０ 拷贝 ／ ｍ Ｌ ） 的Ｃ Ｈ Ｂ患者 ２ １例， 其中 Ｄ Ｎ Ａ为 １
１ ． ２ ． ２ Ｌ Ａ Ｍ 初治患者 １ ７例， 初治疗程 １ ２～ ６ １个 月（ 中位数 ２ ４ 个月） 。治疗前 Ａ Ｌ Ｔ中位数为 １ ３ ４Ｕ ／ Ｌ ，
７ Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ中位数为 １ ． ０× １ ０ 拷贝 ／ ｍ Ｌ ； 治疗后 Ａ Ｌ Ｔ
２ ］ 灵敏度高和自动化等特点 ［ 。焦磷酸测序显示， 在
Ｈ Ｂ ＶＰ区的 １ ０个位点， 本组 ４例 Ｅ Ｔ Ｖ初治病例均 Ａ Ｍ 初治后发生 ｒ ｔ Ｍ ２ ０ ４ Ｖ／ Ｉ 变异 未发现变异， 而经 Ｌ 的患者， 虽经 Ｅ Ｔ Ｖ 、 Ｌ ｄ Ｔ 、 Ａ Ｄ Ｖ ， 以及 Ｌ Ａ Ｍ加 Ａ Ｄ Ｖ序 贯或联合治疗， 多数患者的病毒学应答仍不完全， １ ３例均有 ２个或 ２个以上位点变异。提示对治疗 ３～ ６个月） 病毒学应答不 前病毒载量高、 治疗初期（ 完全的病例宜及早调整治疗方案， 加用不交叉耐药 的药物联合抗病毒治疗。 有研究显示， 对于 Ｌ Ａ Ｍ 耐药的 Ｃ Ｈ Ｂ患者， 序贯 单用 Ａ Ｄ Ｖ治疗后 Ａ Ｄ Ｖ耐药的发生率明显高于采用
注： （ ａ ）女， ３ ６岁， Ｌ Ａ Ｍ和 Ａ Ｄ Ｖ序贯治疗 ３ ２个月， ２ ０ ０ ８年 １ ０月 ２ ４日发现 Ａ １ ９ ４ Ｔ位点变异， 变异率为 ３ ６ ． ９ ％， 同时伴 Ｍ ２ ０ ４ Ｉ 变 异， 变异率为 １ ０ ０ ％； （ ｂ ）男， ２ ７岁， Ｌ Ａ Ｍ、 干扰 素、 Ｅ Ｔ Ｖ和 Ａ Ｄ Ｖ 序贯或联合治疗 ４ ９个月， ２ ０ ０ ８年 １ １月 ７日发现 Ａ １ ９ ４ Ｔ位点变 异， 变异率为 ５ ８ ％ 图１ 焦磷酸测序法示 Ａ １ ９ ４ Ｔ位点变异
中位 数 为 ５ ５ Ｕ／ Ｌ ， Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ中位数为 ２ ． ８×
５ 拷贝 ／ ｍ Ｌ 。 １ ４例发现 Ｙ Ｍ Ｄ Ｄ变异， 其中 Ｙ Ｖ Ｄ Ｄ变 １ ０
异 ６例， Ｙ Ｉ Ｄ Ｄ 变 异 ６例， 双 变 异 ２例。 ３例 出 现 Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ反弹（ 未进行 Ｙ Ｍ Ｄ Ｄ变异检验） 。３例改 Ｔ Ｖ治疗（ ０ ． ５ｍ ｇ ／ ｄ ） ； ４例采用 Ｌ Ａ Ｍ加 Ａ Ｄ Ｖ长 用Ｅ 期联合治疗， 疗程 １ ２～ ２ ５个月， 中位数为 １ ６个月； １ ０例采用 Ｌ Ａ Ｍ加 Ａ Ｄ Ｖ联合治疗 ３个月后再单用 Ａ Ｄ Ｖ治疗， 疗程 １ ６～ ３ ２个月， 中位数为 ２ ８个月， 其 中 ２例后又改用 Ｌ ｄ Ｔ加 Ａ Ｄ Ｖ联合治疗， 疗程分别为 １ １和 １ ３个月。 １ ． ３ 实验室检测 用焦磷酸测序法检测 Ｈ Ｂ ＶＰ区 ０个耐药位点： Ｉ １ ６ ９Ｔ （ Ｅ Ｔ Ｖ耐药相关） 、 Ｖ １ ７ ３ Ｌ 的１ ［ Ｌ Ａ Ｍ 和恩曲他滨（ Ｆ Ｔ Ｃ ） 耐药相关］ 、 Ｌ １ ８ ０ Ｍ（ Ｌ Ａ Ｍ、 Ｌ ｄ Ｔ 、 Ｆ Ｔ Ｃ和 Ｅ Ｔ Ｖ耐药相关） 、 Ａ １ ８ １ Ｔ Ｎ （ Ａ Ｄ Ｖ耐药相 关） 、 Ｔ １ ８ ４ Ｇ／ Ｓ ／ Ａ／ Ｃ （ Ｅ Ｔ Ｖ耐药相关） 、 Ａ １ ９ ４ Ｔ［ 替诺 Ｔ Ｄ Ｆ ） 耐药相关］ 、 Ｓ ２ ０ ２ Ｇ／ Ｉ （ Ｅ Ｔ Ｖ耐药相关） 、 福韦（ Ｍ ２ ０ ４ Ｖ／ Ｉ （ 即Ｙ Ｍ Ｄ Ｄ突变， Ｌ Ａ Ｍ、 Ｌ ｄ Ｔ 、 Ｆ Ｔ Ｃ和 Ｅ Ｔ Ｖ耐 Ｎ ２ ３ ６ Ｔ （ Ａ Ｄ Ｖ耐药相关） 、 Ｍ ２ ５ ０ Ｖ （ Ｅ Ｔ Ｖ耐 药相关） 、 药相关） 。Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ定量和 Ｈ Ｂ ＶＹ Ｍ Ｄ Ｄ变异均用 荧光定量 Ｐ Ｃ Ｒ方法检测， 检测仪器为瑞士罗氏公司 生产的 Ｌ ｉ ｇ ｈ ｔ பைடு நூலகம் ｙ ｃ ｌ ｅ ｒ ４ ８ ０实 时 荧 光 定 量 Ｐ Ｃ Ｒ 系 统； Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ检测试剂为上海复星医药（ 集团） 股份有
徐朝峰
【 关键 词】 肝 炎， 乙 型， 慢 性； 肝 炎 病 毒， 乙 型； 核苷 多聚酶区； 耐药基因 （ 酸） 类似物； Ｄ ｒ ｕ ｇ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ａ ｔ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓＢｖ ｉ ｒ ｕ ｓｐ ｏ ｌ ｙ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅｒ ｅ ｇ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓＢ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓｗ ｈ ｏ ｈ ａ ｄ ｉ ｎ ｃ ｏ ｍｐ ｌ ｅ ｔ ｅ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ｓ ｔ ｏｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｓ ｉ ｄ ｅａ ｎ ａ ｌ ｏ ｇ ｕ ｅ ｓ Ｘ ＵＣ ｈ ａ ｏ ｆ ｅ ｎ ｇ ． 【 Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ 】 Ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓＢ ； Ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓＢ ｖ ｉ ｒ ｕ ｓ ； Ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｓ ｉ ｄ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｏ ｇ ｕ ｅ ｓ ； Ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ｒ ｅ ｇ ｉ ｏ ｎ ； Ｄ ｒ ｕ ｇ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ｇ ｅ ｎ ｅ 【 Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ’ｓａ ｄ ｄ ｒ ｅ ｓ ｓ 】 Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔｏ ｆＬ ｉ ｖ ｅ ｒＤ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ， Ｚ ｈ ｏ ｕ ｓ ｈ ａ ｎＵ ｎ ｉ ｏ ｎＨ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌｏ ｆＴ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌＣ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅＭ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅｆ ｏ ｒ ，Ｚ ｈ ｏ ｕ ｓ ｈ ａ ｎ３ １ ６ ０ ０ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｂ ｏ ｎ ｅ Ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ：ｚ ｓ ｘ ｕ ５ ５ ０ ８ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ