胃肠胰神经内分泌肿瘤核素诊断及治疗
胃肠／肝胆胰神经内分泌肿瘤分类和分级标准及鉴别诊断
胃神经鞘瘤的低放大 率特征。 A和B，外周淋巴袖 带偶尔生发中心 C、淋巴细胞浸润包 裹在肿瘤内的平滑肌 成分。 D、肿瘤以浸润的方 式累及固有肌。
胃神经鞘瘤影像学
胃神经鞘瘤好发生于胃体小弯侧，呈边界清楚的类圆形肿块， 可凸向腔内、凸向腔外或胃壁间生长，CT呈等或稍低密度， 增强后渐进强化，延迟期强化明显。部分凸向腔内病灶可伴 溃疡，但囊变、出血很少见。
68岁、男性， 发现胃占位1周
胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间叶
源性肿瘤，为独立起源于胃肠道间质卡哈尔(Cajal) 细胞的肿瘤，恶性多于良性，坏死和囊变常见，病灶 通常CT密度不均匀，动脉期强化明显，门静脉期强化 减低，强化不均匀。好发于中老年，平均年龄为5060岁。最常见的症状是腹胀和黑便。早期常无明显症 状，常因肿瘤出现坏死、溃破、出血或因为肿块压迫 产生疼痛、消化道梗阻时才发现。
影像学表现
NET（G1、G2）胃肠壁息肉样肿块、局限不规则增厚；腔内型、 腔外型、腔内外型；呈等或稍低密度，多密度不均匀，可囊变， 钙化少见；增强扫描早期病灶明显强化，延时期强化程度逐渐 减低，均可伴周围间隙侵犯；局部淋巴结转移，肝转移、骨转 移。 大多数病变恶性程度与强化程度呈反比，NET（G3）、PDNEC与 常见病理类型胃癌影像学鉴别困难，上消化道近心侧早期显著 强化，下消化道灌注缓慢，呈渐进性强化。 肿瘤分级和肿瘤转移没有相关性。
NET的组织学。 （A）低回肠末端分化良好的 NET 的低功率视野，其具有 深 浸润性浸润性假腺和肿瘤细 胞巢，通过固有肌层进入浆 膜下层。 （B）胃高分化的 NET 形成 息肉状粘膜块。 肿瘤细胞累 及粘膜和粘膜下层而无浸 润性深度浸润 （C）分化良好的 NET，具有 玫瑰花状的生长模式。 （D）在巢的外围具有突出 的胞浆内颗粒的玫瑰花结形 成。 （E）肿瘤细胞以巢状和带状 生长模式生长
胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗
GEP-NET是一个进展性的疾病
未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的 GEP-NET患者
未 进 展 的 患 者 比 例
至肿瘤进展的中位时间（TTP）
6个月 [ 95%
CI： 3.7-9.4 ]
时间（月）
Arnold R, Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.
欧美人群NET发病率
欧美人群NET发病率大约在2.5-5人/10万人
1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.
Ki63–20 % 2–20 (10 HPF)
>20 % >20 (10 HPF)
<2 (10 HPF)
核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数； Ki-67蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长 速度，高Ki-67指数提示预后不良。
神经内分泌肿瘤总览
根据胚胎起源，神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤概述
NET更为人熟知的名称是 “类癌（Carcinoid）”。1907年 Oberndorfer提出类癌的概念，认为这是一种罕见的、生长 缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌”的名称暗示其具有良性 肿瘤的特质。事实上，所有的NET都具有恶性潜能，通常可 转移到肝脏。 2000年WHO建议逐渐废除“类癌”一词。由于已被长期广泛 使用，目前仍允许作为第二诊断。
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南引言：胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是一类由胰腺内分泌细胞起源的肿瘤。
其临床表现、预后和治疗方法与普通胰腺癌有很大差异。
为了规范化PNETs的诊疗过程，中国胰腺学会在胰腺神经内分泌肿瘤领域的专家基础上，制定了中国胰腺神经内分泌肿瘤的诊疗指南。
该指南将为医生和患者提供诊断、分型、治疗、监测和临床跟踪等方面的全面指导。
1.诊断1.1病史及体格检查：详细询问患者相关病史，进行身体检查，及时发现和排除其他疾病。
1.2影像学检查：包括超声、CT、MRI、PET-CT等。
以CT为首选，结合其他影像学检查，协助明确病灶位置、大小和有无远处转移。
1.3组织学检查：术前活检或手术切除标本病理学检查，根据病理类型确定PNETs的分级和分期。
2.分型2.1 WHO分类：按照World Health Organization (WHO)的分类标准，将PNETs分为功能性和非功能性肿瘤。
2.2 NETs分级：使用“胰腺神经内分泌肿瘤分级系统”（Chinese Pancreatic Neuroendocrine Tumors Grading System, CNgS）对PNETs进行分级。
根据病灶的组织学评分和增殖指数，分为G1、G2和G33.治疗3.1外科手术：3.1.1可切除PNETs：对于可切除的PNETs，外科手术是治疗的首选。
包括胰头十二指肠切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等。
3.1.2不可切除PNETs：对于不可切除的PNETs，可以考虑姑息手术、胰腺癌栓塞、不同形式的射频或微波治疗等。
3.2药物治疗：3.2.1临床期激素治疗：对于功能性PNETs，如胰岛素瘤和胰高血糖素瘤，激素治疗可以有针对性地控制病情。
3.2.2 非功能性PNETs的靶向药物治疗：根据分子标志物检测结果，选择合适的靶向药物治疗，如Everolimus、Sunitinib等。
4.术后治疗4.1功能性PNETs：根据术前进展和手术边界情况决定术后的激素治疗。
2020《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》解读(全文)
2020《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》解读（全文）近30年来，神经内分泌肿瘤的发病率增长迅速，明显高于其他肿瘤。
但是相比其他肿瘤的规范化诊治的发展，神经内分泌肿瘤的诊治仍然存在许多不尽如人意的地方。
消化系统是神经内分泌肿瘤的高发部位，其中以直肠占比最高，其次为胃、胰腺、小肠等。
并且大部分患者是在内科或消化内科首次就诊。
消化专业医生对于消化系统神经内分泌肿瘤的早期诊治责无旁贷。
2014年，中华医学会消化病学分会胃肠激素学组制定了《胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议》，这是国内消化专业的第一个神经内分泌肿瘤的专家共识，为国内内科诊治神经内分泌肿瘤提供了重要的参考。
2020年，学组组织多学科专家（内科、外科、病理、影像、核医学）共同制定发布了《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识》，进一步推动了国内医生对于神经内分泌肿瘤的认识和规范诊治。
一、神经内分泌肿瘤生存率高，需提高认识实现早期诊断神经内分泌肿瘤因非特异性症状而容易导致延误诊断。
据估计，从出现症状到确诊时间长达5~7年。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的总的5年生存率为30%~90%，而27%患者在诊断时已经发生远处转移，23%已出现局部扩散。
李景南教授认为，神经内分泌肿瘤的生存率较其他实体肿瘤高，但是往往诊断历时太长，导致生存率下降，因此提高认识、实现早期诊断对于提高生存率至关重要。
二、认识神经内分泌肿瘤，首先先了解其临床症状李景南教授强调，神经内分泌肿瘤多表现为非特异性症状，而且不同部位及类型表现不同。
根据是否分泌相关激素，分为功能性和无功能性肿瘤，功能性肿瘤临床表现与分泌的肽类激素有关，表现为相关的综合征，极少数可以分泌多种激素从而会导致更不典型的临床症状。
无功能肿瘤多出现肿瘤压迫或转移的症状。
表功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤相关激素和临床特征不同部位神经内分泌肿瘤具有不同的症状特征，详见下图目前很多内镜医生已经关注到直肠内分泌肿瘤，但是相同直径大小的直肠神经内分泌肿瘤较早癌转移率低，因此所要采取的内镜下治疗完全不同，临床需要首先做好签别诊断。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗研究进展
受 体（ Ｓ Ｒ） ＳＴ 高表达 ， 年来应 用核 素标记 的 ＳＴ类 药物作 近 Ｓ
为转移性 的神经 内分 泌靶 向治疗取得 了一定的进展 ， 放射性 核素靶 向治疗 （ Ｒ ｒ 已成 为 Ｇ ＰＮ Ｔ ＰＴ ） Ｅ － Ｅ ｓ的重要 手段 Ｊ 目 。
山东 医药 ２ １ ００年第 ５ ０卷第 ３ ４期
・综述 与 讲座 ・ 胃肠 胰 神 经 内分 泌肿 瘤 的治 疗 研 究 进 展
王 白石 刘 洪一 贾宝庆 ， 。
（ １凌 源 市钢城 中心 医院 ， 宁凌 源 １２０ ２ 中国人 民解放 军总 医院 ） 辽 ２５４；
关键词 ： 神经 内分泌肿瘤 ； 肠 ； 胃； 胰腺 ； 类癌 ； 放射疗法
国家癌 症 中心 已大 幅提 高 Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ —Ｅ ｓ的研 究经 费 ， 以促进 Ｇ ＰＮ Ｔ 的基础 和临床诊治 的研究 … 。我 国 Ｇ Ｐ Ｎ Ｔ 发 Ｅ —Ｅ ｓ Ｅ —Ｅ ｓ 病率也逐年增加 ， 但其治疗效果 一直不甚理想 。现将近年来
Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ — Ｅ ｓ的治疗研究进展情况综述如下。
多 药联 合 化 疗 效 果 可 能更 好 。
Ｋ ｕａａｉ ｏｖｒ 等 采用链脲霉 素 、 ｋ 多柔 比星及 氟尿 嘧 啶联合 化 疗治疗胰腺神经 内分 泌 肿瘤 ８ ４例 ， 总体 有效 率达 ３ ％ ， ９ 中 位无进展期 ９ ３个月 。但化疗 对小肠 神经 内分泌 肿瘤 的疗 ． 效较差 ， １ 近 ０项 临床 实验研 究 （ ９９—２０ １７ ０ ５年 ） 显示 ， 化 其
关 的临 床 症 状 和 降 低 血 清 肿 瘤 标 记 物 如 嗜 铬 粒 蛋 白 Ａ
胃肠胰神经内分泌肿瘤（NEN）临床病理要点
胃肠胰神经内分泌肿瘤（NEN）临床病理要点NEN是一组异质性肿瘤，包括上皮源性（包括胃肠胰NEN；肺、胸腺和头颈部等部位的NEN；甲状腺髓样癌；皮肤迈克尔细胞癌）和非上皮源性（包括副节瘤和嗜铬细胞瘤等）。
上皮源性NEN表达角蛋白，而非上皮源性NEN不表达角蛋白（马尾的副节瘤除外）。
胃肠胰NEN的病理组织学特点胃肠胰NEN分为分化好的神经内分泌瘤（NET G 1、G2 、G3）和分化差的神经内分泌癌（NEC ）。
除了胰腺的微小腺瘤和胃的胃泌素驱动的微小1型神经内分泌肿瘤之外，均具有恶性潜能。
---NET---NET是以温和的组织学形态为特征，分化良好的内分泌肿瘤，根据肿瘤的核分裂象以及ki 67增殖指数分为 G 1、G2 、G3三个级别。
NET占消化道所有NEN的大部分，可发生于消化道的任何部位。
多发病变，同时合并其他系统神经内分泌肿瘤者需要考虑多发性神经内分泌肿瘤1型（MEN1）。
【胃NET】根据临床背景不同可以分为三个类型：I型NET：占胃NET5%-10%，与自身免疫性胃炎发生有关，老年女性多见，由于壁细胞破坏导致胃泌素分泌增加，导致嗜铬样细胞增生导致嗜铬样细胞增生。
多见于胃体和胃底，绝大多数病变为G1,直径<1.5cm，局限于粘膜层或粘膜下层，呈惰性的生物学行为，约2%-5%的病例发生肝转移。
II型NET：发生于Zollinger-Ellison综合症患者，其中部分为MEN1,无性别差异，平均年龄50岁，因为泌素瘤所致的高泌素水平导致嗜铬样细胞增生。
大多为多发病灶，胃体胃底多见，约1/4的病变直径>1.5cm，局部淋巴结和肝脏转移率分别是30%和10%。
III型NET：男性多见，平均年龄55岁，与高泌素血症和嗜铬细胞增生无关，多为单发，胃窦、胃体均可以发生，大多数呈深部浸润，淋巴结和远处转移常见。
【小肠NET】小肠NET约占小肠肿瘤的50%，多为G1,回肠相对多发，部分病例与乳糜泻、肠重复和炎性息肉相关，1/3的病例为多发病灶，可出现类癌综合症，尤其是转移性的病例，小肠NET较其他部位而言，容易发生转移。
胃肠胰神经内分泌肿瘤分类及病理学进展
胃肠胰神经内分泌肿瘤分类及病理学进展李增山【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》【年(卷),期】2016(045)001【摘要】Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms are a rare, heterogeneous group of neoplasms.The incidence has increased greatly during the past 40 years, partially due to the advanced endoscopic and imaging techniques.As a type of neoplasm with the specific morphology and immunophenotype, its nomenclature and classification have also been changed considerably over the past 40 years, from the past “carcinoid”to the current“neuroendocrine neoplasm”.WHO currently recommends two-tiered classification, neuroendocrine tumors and neuroendocrine cancer, according to the differentiation, morphology and proliferation index. However, the neoplasms from different sites have different phenotypes, biological behaviors, and accordingly the different staging systems for the indication on prognosis and therapy selection.Recent research indicates that the tumor from different sites could express different molecular markers which are useful for the further study of molecular features, as well as the evaluation of the site of primary tumor.Along with the progress of the research on molecular mechanisms, including signal transduction, epigenetics and tumor microenviroment, the mode of diagnosis and treatment would also be changed accordingly.Inthis article, new advances in classification, clinical and pathological features and molecular mechanism of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms will be reviewed.%胃肠胰神经内分泌肿瘤属于一组少见的异质性肿瘤，其发病率在过去的40年中有较大幅度的上升。
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识
ｃｅｌｌ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－
视野面积为０．３３２咖２，６个高倍视野等于２
ｍｉｌｌ２，因此只需
计数３０个高倍视野除以５，即可得出核分裂象数。 分类中ＮＥＴ定义为高分化神经内分泌肿瘤，可按上述 分级标准分为１级（ＧＩ）和２级（Ｇ２），但不宜采用ＮＥＴ ３级， 而应使用术语ＮＥＣ。还需注意的是，２０００年ＷＨＯ分类中定 义ＷＤＥＴ和ＷＤＥＣ与２０１０年ＷＨＯ分类中定义ＮＥＴ ｌ级和
Ｔｕｍｏｒ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，ＮＡＮＥＴＳ）分别于
２００９年和２０１０年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标 准和病理报告要求【４…。２０１０年第４版ＷＨＯ消化系统肿瘤 分类也对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订ＭＪ。我国 在胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断名称、分类和分级等方 面也很不统一，为此于２０１０年１１月２７日在北京召开了第 一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”，到 会的病理学家对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进 行反复讨论和修改，达成了共识。 一、命名 １９０７年。Ｏｂｅｍｄｏｒｆｅｒ［７１指出在胃肠道有一种上皮性肿瘤 的结构较单一。侵袭行为比普通癌低，认为是一种类似于癌 的良性肿瘤，故命名为类癌（Ｋａｒｚｉｎｏｉｄｅ
产生胃泌素ＮＥＴ（ｇａｓｔｒｉｎ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ
ＮＥＴ）
断。胃、小肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于 相同部位癌的ＴＮＭ分期。而壶腹部、胆囊和肝外胆管、胆管 以及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位癌的ＴＮＭ分期 相同。 由于胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中不再包含分期的内 容，因此病理医师不必进行ＴＮＭ分期。然而对于手术切除 标本，病理医师应在病理报告中提供分期的相关内容，如肿 瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况 等，以便于Ｉ临床医师做出明确的ＴＮＭ分期。 四、免疫组织化学标志物 过去鉴定胃肠胰神经内分泌肿瘤的亲银和嗜银染色
神经内分泌肿瘤概述和治疗
神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤(Neuroendocrineneoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官，其次为肺。
NENs包括分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumours，NETs)以及分化差的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomas，NECs)。
该指南主要关注点为散发性小肠NENs (smallintestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreaticNENs, Pan-NENs)的诊治，因为这是晚期胃肠胰(gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。
肿瘤的增殖活性、生长抑素受体(somatostatinreceptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素。
诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。
病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA)和突触素(Syn) 等免疫组化染色。
根据临床需要选择行SSTR或肽类激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。
分期和风险评估TNM(tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估。
CT及MRI是最常用的影像学评估手段。
而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影有时不失为一种很好的检查方法。
内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。
SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。
68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatinanalogues，SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。
胃肠胰腺神经内分业务学习
3、依维莫司Ⅲ期临床研究(RADIANT-2研究)结果在 ASCO年会上报告了安全性和疗效得更新数据,结果 显示,依维莫司+奥曲肽对比安慰剂+奥曲肽,疾病进 展延迟了5、1个月(16、4个月 vs、 11、3个 月,HR=0、77,P=0、026),随访31个月,依维莫司+奥 曲肽治疗晚期NET患者得耐受性良好,更新数据与初 期分析一致,大多治疗相关不良反应为1~2级,且可控 制,依维莫司+奥曲肽较安慰剂+奥曲肽更大程度降低 了血CgA水平和尿5-HIAAS水平。
2、2011年ASCO年会上报告得舒尼替尼Ⅱ期研究入 组组织学或细胞学证实得分化好得胰岛细胞肿瘤 (WHO 2000分类标准),局部晚期或转移性疾病,近12 个月内进展(RECIST,v1、02),无法根治性治疗,≥1个 可测量病灶,合适得器官功能,ECOG PS 0/1,未接受 抗肿瘤治疗(除外生长抑素类似物),既往没有使用过 TKI或抗VEGF药物。
(六)GEP-NETs得分子靶向治疗
1、抗血管生成药物(舒尼替尼,贝伐珠单抗)和 m-TOR抑制剂(依维莫司)已经应用于GEPNETs治疗,客观缓解率约10%~20%。2010年 12月2日,欧盟批准舒尼替尼用于治疗不可切 除或转移得、分化良好、疾病进展得胰腺神 经内分泌瘤(pNET),目前菲律宾,韩国,哥伦比 亚等国已批准舒尼替尼用于类似适应证。
3、高分化GEP-NETs化疗敏感性不高,因细胞有 丝分裂率低、抗凋亡蛋白bcl-2水平高、多药 抗性基因表达上调。中低分化/不能手术/晚期 GEP-NETs,可用链脲霉素+多柔比星或5-FU, 客观缓解率可达到20%~35%。低分化GEPNETs可接受顺铂+依托泊苷,ORR可达50%,含 链脲霉素方案失败者,可用达卡巴嗪。
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断内容✓一些术语和概念✓WHO 2010病理分类和诊断简介✓GEP-NEN 分类和分级的再探讨✓GEP-NEN 的分子病理研究☐一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤☐可发生于全身许多器官和组织（胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、 副神经节、甲状腺、甲状旁腺）以及其它部位的神经内分泌细胞☐胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic NEN ，GEP-NEN ）最常见，约占所有NEN的55%-70%神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm, NEN ）神经内分泌细胞（NE 细胞）●分布于各器官和组织中的神经内分泌细胞有所不同●胃肠道至少有12种不同的神经内分泌细胞类型●胰腺有4种，具有不同的解剖位置和分泌产物胃肠胰NE 细胞的类型和产物NE 细胞的识别•常规染色：偶尔能够识别，沿着基底膜、锥形、嗜酸或透明细胞 •特殊染色：•亲银（Argentaffin ）细胞：•肠嗜铬（Enterchromaffin ）细胞：与重铬酸钾反应 •嗜银（Argyrophilic ）细胞：•电镜：致密的神经内分泌颗粒 •免疫组化：•非特异性： Sy 、CgA 、NSE 、PGP9.5 •特异性：肽类激素抗体消化道是原发性NEN 最常见部位Yao JC et al . J Clin Oncol 2008;26:3063–3072胃肠道神经内分泌肿瘤的分布•小肠：44% •结肠: 21% •直肠: 15% •阑尾：7% •胃: 7%Modlin et al Cancer 20•区域分配:–入选11家医院，北京(4)、上海(3)、广州(2) 、成都(2) and 重庆(1)•医院名单:•入选标准:–11家医院从2009年1月1日到2011年12月30日被诊断为GEP-NET 的所有病人City BJ SH GZ CD CQ Hosp. Number 43211Hosp. Name北京协和医院 上海肿瘤医院 中山一院 四川华西医院第三军医大学西南医院北京肿瘤医院 上海瑞金医院 中山肿瘤医院 北京307医院 上海中山医院 北京大学第三医院中国胃肠胰NEN 流行病学调研项目中国胃肠胰NEN 流行病学调研项目——部位NEN 部位与生存的关系NEN 命名的演变•1907年，Oberndorfer 报告胃肠道的一种类似癌的上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小，命名为类癌（Carcinoid tumor ）•1963年， Williams 和Saudler 按胚胎发生将类癌分为前肠（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰腺）、中肠（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠）和后肠（结肠和直肠）三类•1980年，第1版内分泌肿瘤WHO 分类将类癌应用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel 细胞癌以外的大多数神经内分泌肿瘤NEN 命名的变迁WHO 2010版GEP-NEN 的病理分类☐融合AJCC/UICC 分类和ENETS 分类所长 ☐改造WHO 2000分类系统和命名☐提出“神经内分泌肿瘤（NEN ）”的概念 ☐明确所有NEN 具有恶性潜能WHO 2000 分类细胞形态良好 细胞形态异形 分化差恶性癌分化良好 肿瘤分化良好癌 低度恶性良性 TUMP低度增殖 高度增殖胃或回肠≤ 1cm1-2 cm固有 肌层T1T2 T3 T4命名和分类WHO 2000WHO 2010肿瘤 癌分级分 期G1 G2 G3分级神经内分泌瘤神经内分泌癌2011中国病理专家共识☐2010年11月，北京，2010年GEP-NEN 病理专家共识会 ☐2011年4月，在《中华病理学杂志》发表 ☐共识意见：–规范中国GEP-NEN 病理诊断–主要参考《WHO 2010消化道肿瘤分类》☐概念 ☐命名的变化☐组织病理学分类及定义 ☐分级 ☐分期☐免疫组化标志物 ☐病理报告的内容2011中国共识的主要内容GEP-NEN分类1980 2000 2010I 类癌 1.高分化神经内分泌瘤（WDET） G1（类癌）2.高分化神经内分泌癌（WDEC） G23.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC G3（大细胞或小细胞癌）II 粘液类癌 4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺神经内分泌癌（MANEC）III 混合性类癌-腺癌IV 假瘤性病变 5.瘤样病变（TLL） 5.增生性和肿瘤前病变G，分级; NEC，神经内分泌癌; NET，神经内分泌瘤a. WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义; G2 NET 不能完全转为WHO2000分类的WDECb. 括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码c. ―NET G3‖不推荐使用，因为NET被定义为高分化分级—依据增殖活性采用核分裂象数/Ki67指数判断分级G1 G2 G3 Ki67 指数≤2 3–20 >20 (% 100个细胞中阳性细胞数*)核分裂像 <2 2–20 >20 (10 HPF**)*染色最强的区域（hot spot），500-2000个肿瘤细胞中阳性所占的百分比**10 HPF：1个HPF= 2 mm，至少50个HPF免疫组化检测标志物必需检测的项目可选择的项目神经内分泌标志物增殖活性标志物多肽激素和生物活性胺其它标志物突触素(Syn)和嗜铬粒蛋白A（CgA）可通过计数每个高倍视野的核分裂象数和（或）Ki67阳性指数来确定如类癌综合征中的5-羟色胺、胃泌素、高血糖素或胰多肽生长抑素受体，尤其生长抑素受体2（SSTR2）等GEP-NEN病理诊断步骤形态和标记物形态和结构核分裂和Ki67临床表现和实验室检查形态和标记物其它临床分期相关信息GEP-NEN病理报告的内容23大体形态NEN 的组织形态学表现4种镜下的经典类型（1971年，Soga &Tazawa ）1.岛状（结节状实质性巢状，伴有周围索状侵入）2.小梁状（交织状的小梁或带状）3.腺状（小管, 腺泡或菊形团）4.分化差（没有规则的生长模式）高分化NET/典型组织病理学形态差分化NEC☐小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌形态与肺相应肿瘤相同 ☐坏死和核分裂象易见，☐弥漫、菊形团状、巢团状排列 ☐小细胞癌–瘤细胞小、一般小于3个淋巴（偶可大于3个淋巴细胞） –染色质细颗粒状或深染 –胞浆稀少，核仁不明显☐大细胞神经内分泌癌–瘤细胞往往大于3个淋巴细胞 –染色质粗颗粒状 –胞浆丰富，核仁明显混合性腺神经内分泌癌●比较少见，从食管到肛管均可发生●同时具有普通腺癌和NEN 的成分，任何一种成分至少占30% ●多数病例腺癌成分为高级别腺癌，极少数为鳞癌；NEN 成分可以分化好或为小细胞癌（SCC ） ●部分肿瘤中两种成分界限清楚，部分病例两者混杂 ●神经内分泌标记物免疫组化染色可将两种成分区分 ●含SCC 成分的肿瘤预后差，常出现肝转移●病理诊断报告应分别说明两种成分的分化程度和分级，从而为临床提供必要的治疗和预后信息。
胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)内科治疗共识(梁后杰)
• 分类：
– 根据起源部位： • 前肠NETs • 中肠NTEs • 后肠NETs – 根据有无激素分泌过多产 生相关症状： • 功能性NETs • 无功能性NETs
Adapted from Ramage JK et al. Gut 2005; 54: iv1–iv16.
中肠
•空肠 •回肠 •阑尾 •升结肠
Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al.
流行病学
Turaga K,et al: CA Cancer Clin 2011,61:113-132
流行病学
各部位发病率 原发部位
直肠 小肠 胰腺 胃 结肠 十二指肠 盲肠 阑尾
发病率 (/10万/ 年)
0.86 0.67 0.32 0.30 0.20 0.19 0.16 0.15
NF-PNETs：nonfunction- pancreatic Neuroendocrine Tumor ZES ：Zollinger-Ellison syndrome MEN：Multiple endocrine neoplasia Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52
各部位局限期NETs手术原则
• 阑尾 – 大部分肿块位于阑尾头端 – 以下情况推荐标准的右半结肠切除术： • 阑尾基底部发现肿瘤侵犯证据 • 肿瘤≥2cm • 诊断为肿瘤但大小无法明确 • 非根治性切除的肿瘤 • 有脉管侵犯的证据 • 阑尾系膜有侵犯 • 中及高分级肿瘤 • 混合组织类型（杯状细胞类癌、腺类癌）
GEP-NETs治疗
• 局限期治疗 – 手术治疗 – 其他治疗 • 广泛期治疗 – 治疗流程 – 手术 – 化疗 – 生物治疗 – 分子靶向治疗 – 其他治疗（ PRRT，肝介入治疗 ） – 对症治疗
2024神经内分泌瘤的症状、诊断与治疗
2024神经内分泌瘤的症状、诊断与治疗作为一类罕见肿瘤，神经内分泌肿瘤起源于遍布全身的神经内分泌细胞和肽能神经元。
其发病部位分布广泛，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。
目前，无论是公众还是医疗界对该肿瘤的认知仍存在欠缺，导致临床对这一类肿瘤的误诊率颇高。
为了提高大众对此类疾病的认识，全球最大的神经内分泌肿瘤患者联盟一一国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）将每年的11月10日定为国际神经内分泌肿瘤日，2023年的主题为"容易错过：仔细看看神经内分泌癌Easi1ymissed:Takeac1oser1ookatneuroendocrinecancer"神经内分泌肿瘤于1907年首次被德国病理学家在尸检后发现，并命名为“类癌"，即其生物学行为像癌，但病理特征与癌症不同，发现初期曾被认为是良性病变，后来发现同样会出现转移，为恶性疾病。
命名也经过多次变迁，直到2010年世界卫生组织正式命名该类疾病为神经内分泌肿瘤，并根据恶性程度进行分级。
神经内分泌肿瘤的症状由于神经内分泌细胞存在于除毛发，指甲外全身所有组织，所以神经内分泌肿瘤可能发生于全身各个器官，临床症状多种多样，且疾病异质性强，容易误诊，漏诊，延误疾病治疗，失去治疗机会。
所以，了解神经内分泌肿瘤的特异性症状对疾病的及时发现，及时诊治有很大的帮助。
神经内分泌肿瘤是覆含许多种肿瘤的总称，最常见的发病部位是胰腺、胃、肠，其次是支气管，肺，其中一部分肿瘤会分泌激素并且会出现激素引起的相关症状，这部分神经内分泌肿瘤称为功能性神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的20%,以胰腺部位最常见，其中胰岛素瘤因分泌过量胰岛素可引起反复发作不明原因低血糖症，胰高血糖素瘤因过量分泌胰高血糖素，导致坏死性游走性红斑，有的患者有糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻等表现。
胃泌素瘤，分泌胃泌素，从而导致腹痛腹泻，呈间歇性腹泻，也可有反复发作的顽固性的胃和/或十二指肠溃疡（卓-艾综合征）。
胃神经内分泌肿瘤的分型与治疗
胃神经内分泌肿瘤的分型与治疗胃神经内分泌肿瘤（gNETs）的流行病学神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。
NETs可发生在全身的各个部位，消化道是NENs最常见的原发部位。
国内研究显示胃部是NENs第三高发部位，胃体和胃贲门均为NENs常见发病部位。
胃神经内分泌肿瘤的临床分型国内指南将gNENs分为1-4型。
接下来我们看一下这4型的临床病理特征和发病机制。
胃1型NET的临床病理特征和发病机制：◎ 常见于女性，多为非功能性，70%~80%患者在50岁和70岁时被诊断。
◎ 临床表现为嗳气、上腹饱胀或头晕乏力（恶性贫血）。
◎ 往往由于消化不良（胃排空减慢）、大细胞或缺铁性贫血（胃酸排出进行性减少导致Vit B12吸收障碍）在上消化道内镜检查时发现。
◎ 胃镜特点：胃底/体多发，息肉样隆起，病灶小，直径为0.2～1.5 cm，内镜下呈萎缩性胃炎表现。
◎ 组织病理学：多为分化良好的NET G1，可伴有胃底/体部神经内分泌细胞增生，胃窦G细胞增生，胃底/体腺体减少等表现。
◎ 胃1型NET的发病机制：胃2型NET的临床病理特征和发病机制：◎ 约35%的患者在诊断时已发生转移。
◎ 临床表现为卓-艾综合征，烧心反酸、胃痛，可伴腹泻，口服质子泵抑制剂（PPI）可缓解，停药后复发。
◎ 23%~29%为多发性内分泌腺瘤病1型（MEN 1 ）患者。
胃泌素瘤常见于胰腺和十二指肠，胃窦及其他部位少见，胰腺胃泌素瘤往往是MEN1患者。
◎ 发病机制：多由胃泌素瘤/MEN1引起，血胃泌素升高，ECL细胞增生，胃酸多，无G细胞增生。
◎ 胃镜检查肿瘤表现与1型类似，胃底/体部可见多发，病灶小，息肉样隆起，同时伴胃溃疡或十二指肠溃疡。
◎ 组织病理学：多为NET G1或NET G2，伴有壁细胞和颈粘液细胞增生，胃窦G细胞常无增生（5%患者G细胞可呈线性增生），有别于1型患者的萎缩性胃炎。
胃3型NET的临床病理特征和发病机制：◎ 就诊时半数以上的患者已发生转移。
胃肠胰神经内分泌肿瘤分类及药物治疗进展
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2017 Vo1.17 No.41134投稿邮箱：zuixinyixue@·临床报道·胃肠胰神经内分泌肿瘤分类及药物治疗进展刘青国（吉林省镇赉县人民医院 内2科，吉林 镇赉 137300）1 胃肠胰神经内分泌肿瘤分类及分级1.1 胃肠胰神经内分泌肿瘤分类。
从2000年起，根据WHO 生物学分类将神经内分泌肿瘤分为三个类型，分别为：高分化、中分化及低分化神经内分泌瘤，通过查阅文献可知，在5年后，其存活率为100%、84.7%及36.5%。
201年，WHO 采用Neumendoerine Neoplasm 对神经内分泌肿瘤进行分类。
具体分类如下：神经内分泌瘤，简称NET；神经内分泌癌，简称NEC；混合性神经内分泌癌，简称MANEC [1]。
1.2 胃肠胰神经内分泌肿瘤分级。
在临床中，按照增殖活性以及医学组织学对胃肠胰神经内分泌肿瘤进行分类。
其中Ki-67的 阳性指数以及核分裂像数作为分级的两项重要指标，具体分级如下：（1）低级别：Ki-67 的阳性指数小于2%（包括2%），其核分裂像数是1/HPF；（2）中级别：Ki-67 的阳性指数在3%至20%之间，其核分裂像数是2-20/HPF；（3）高级别：Ki-67 的阳性指数大于20%，其核分裂像数也大于20/HPF。
通过查阅大量文献可知，各级别在5年间的存活率为94.6%、73.2%及26.6%，可见随着分级越高，其存活率越低。
2 胃肠胰神经内分泌肿瘤药物治疗进展2.1 胃肠胰神经内分泌肿瘤药物治疗存在的问题。
随着医学技术的不断发展，在对胃肠胰神经内分泌肿瘤药物治疗方面已经取得了非常好的成绩。
但是，在临床实践中，这些研究成果还不能解决所有问题。
2.1.1 临床研究的意义有限：在临床医疗中，胃肠胰神经内分泌肿瘤的分类已经获得大多数人的认可，但是从临床研究意义角度来看还存在一定的问题。
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识
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部位+神经内分泌瘤1级/2级/神经内分泌癌+第二诊断 *在穿刺标本中不必进行
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总结
• 目前胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的分类采用的是WHO 2010分 类标准。
• WHO 2010分类标准根据核分裂象/Ki67%把胃肠胰腺神经内分 泌肿瘤分为三大类。
• 根据中国专家共识，规范的病理报告将给患者的诊断和治疗提 供更多的参考意见。
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中国实用外科杂志2014年6月第34卷第6期［35］Oberg K，Wide L.hCG and hCG subunits as tumour markers in patients with endocrine pancreatic tumours and carcinoids［J］.Acta Endocrinol(Copenh)，1981，98(2)：256-260.［36］Grossmann M，Trautmann ME，Poertl S，et al.Alpha-subunit and human chorionic gonadotropin-beta immunoreactivity inpatients with malignant endocrine gastroenteropancreatic tu-mours［J］.Eur J Clin Invest，1994，24(2)：131-136.［37］Chou WC，Hung YS，Hsu JT，et al.Chromogranin A is a reliable biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors inan Asian population of patients［J］.Neuroendocrinology，2012，95(4)：344-350.［38］Mateo J，Heymach JV，Zurita AJ.Circulating biomarkers of re-sponse to sunitinib in gastroenteropancreatic neuroendocrinetumors：current data and clinical outlook［J］.Mol Diagn Ther，2012，16(3)：151-161.［39］Duque M，Modlin IM，Gupta A，et al.Biomarkers in neuroendo-crine tumors［J］.JOP，2013，14(4)：372-376.［40］Grande E，Casanovas O，Earl J，et al.sVEGFR2and circulating tumor cells to predict for the efficacy of pazopanib in neuroen-docrine tumors(NETs)：PAZONET subgroup analysis［C］.JClin Oncol，31，2013.［41］Stronge RL，Turner GB，Johnston BT，et al.A rapid rise in cir-culating pancreastatin in response to somatostatin analoguetherapy is associated with poor survival in patients with neuro-endocrine tumours［J］.Ann Clin Biochem，2008，45(Pt6)：560-566.［42］Antonuzzo L，Meoni G，Di Costanzo F.Are circulating tumor cells a new，valid prognostic marker in neuroendocrine tumors?［J］.J Clin Oncol，2013，31(19)：2518.［43］Khan MS，Kirkwood A，Tsigani T，et al.Circulating tumor cells as prognostic markers in neuroendocrine tumors［J］.J Clin On-col，2013，31(3)：365-372.（2014-03-06收稿）文章编号：1005-2208（2014）06-0503-05DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2014.06.11胃肠胰神经内分泌肿瘤核素诊断及治疗景红丽，李方【摘要】神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤，可具有不同的临床表现。
此类肿瘤的影像学诊断富于挑战性，且不同病人有不同的成像需求。
与正常组织比较，神经内分泌肿瘤细胞表面过度表达生长抑素受体，这为生长抑素类似物的多种临床应用提供了分子生物学基础。
与CT或MRI相比，生长抑素受体显像应用99m Tc-HYNIC-Tyr3-OCT或68Ga 标记的生长抑素类似物作为单光子发射断层显像（SPECT）或正电子发射断层显像（PET）显像剂，在进行神经内分泌肿瘤分期和随访时能探查更多的病灶。
迄今为止，生长抑素受体SPECT显像已广泛用于评估肿瘤的生长抑素受体表达水平及病人接受未标记或标记的生长抑素类似物治疗的可行性。
68Ga标记的生长抑素类似物生长抑素受体PET显像敏感度高于SPECT显像，将来可能取代SPECT显像，成为神经内分泌肿瘤主要的分子影像诊断工具。
【关键词】生长抑素受体显像；单光子发射断层显像；正电子发射断层显像；生长抑素受体介导的放射性核素治疗中图分类号：R6文献标志码：ANuclear medicine imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm JING Hong-li，LI Fang.Department of Nuclear Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College，Beijing 100730，ChinaCorresponding author：LI Fang,E-mail：lifang@ Abstract Neuroendocrine neoplasms(NENs)comprise a heterogeneous group of neoplasms with very varying clinicalexpression.Imaging of NENs is challenging and the imaging needs in the various patients are diverse.The somatostatin receptors over expression on NENs cells，as compared to normal tissues，provide the molecular basis for many clinical applications of somatostatin analogues.Somatostatin receptor imaging，by99m Tc-HYNIC-Tyr3-OCT or PET with 68Ga-labelled somatostatin analogues，frequently detect additional lesions at staging and follow-up that are over-looked by CT or MRI.So far，somatostatin receptor imaging with SPECT remains the most widely available technique to assess tumour somatostatin receptor expression，and to evaluate a patient’s eligibility for treatment with unlabelled or radiolabelled somatostatin analogues.In the future，because of its higher sensitivity，PET with 68Ga-labelled somatostatin analogues is expected to replace somatostatin receptor imaging with SPECT.Keywords somatostatin receptor imaging;SPECT;PET; PRRT胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）发病隐秘、诊断困难，又因其不易早期定性和定位，且多数对放、化疗不敏感，正日益成为肿瘤诊治的难点之一［1-4］。
由于疾病的分子水平变化往往早于解剖形态改变，因此分子影像可能在疾病发生发展的更早期进行诊断，并更作者单位：中国医学科学院北京协和医学院核医学科，北京100730通讯作者：李方，E-mail：lifang@ ··503中国实用外科杂志2014年6月第34卷第6期精确、定量地评估治疗效果，而单光子发射断层显像（SPECT ）和正电子发射断层显像（PET ）是近年来发展最迅速、最为成熟的核医学功能分子影像技术。
应用放射性核素标记的生长抑素类似物进行生长抑素受体显像（soma-tostatin receptor imaging，SRI ），能够获得神经内分泌肿瘤（NENs ）的各种特征性的受体改变信息。
应用不同种类放射性核素标记生长抑素类似物，可以达到靶向显像或治疗的目的。
同时，SPECT-CT 和PET-CT 等多模态同机融合技术的发展，则使先进的分子影像与经典的解剖影像互补结合，大大推进了医学影像学诊断技术的进步［3，5-8］。
1GEP-NENs 的核素诊断研究表明，NENs 的细胞表面过度表达特异性的生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR ）。
SSTR 是一种糖蛋白，目前所发现的亚型有5种，分别是SSTR 1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5，生长抑素能与之特异性地结合，从而发挥生物效应。
利用这个原理，将放射性示踪剂标记的生长抑素类似物引入体内，与肿瘤表面的SSTR 特异性结合，从而使肿瘤显像，即SRI，这是一种敏感而又特异的功能性分子影像技术［9］。
笔者医院核医学科自1994年开始多肽类肿瘤受体显像研究，于1996年研制出111In-DTPA-D-Phe1oc-treotide，并成功获得10余例临床显像资料，在此工作的基础上，于2001年研制成功更适合临床应用、临床效果更佳的99m Tc-HYNIC-Tyr3-OCT，目前国内仅我科能够自主制备并应用该新型显像剂，已完成显像5000余例。