神经内分泌肿瘤简介

神经内分泌肿瘤简介

1、概述：

神经内分泌肿瘤是一大类疾病的总称，指起源于全身任何部位神经内分泌细胞的良恶性肿瘤。神经内分泌细胞广泛分布于人体，不仅存在于一些内分泌器官或组织中，还散在分布于支气管和肺、胃肠道、胰腺的外分泌系统、胆管和肝脏等，即所谓“弥散性神经内分泌系统（Diffuse Neuroendocrine System，DNES）”。例如，存在于胃肠道的肠嗜铬细胞（EC）；存在于胰腺的胰岛A细胞、B细胞、VIP细胞、D细胞；存在于皮肤的Merkel细胞、存在于甲状腺的甲状旁腺细胞、C细胞等；这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层，也可来源于内胚层和中胚层的多能干细胞。它们具有共同的生物化学特征，如APUD作用（能摄取胺和胺前体并在细胞内脱羧产生胺或肽类激素），因此也被称为APUD细胞。神经内分泌肿瘤比较罕见，在全部恶性肿瘤中的比例不足1%，多发生于胃、肠、胰腺。神经内分泌肿瘤具有恶性程度低、生长缓慢（NEC除外）、生存期长的特点。

2、分类：

（1）按肿瘤发生的部位进行分类，神经内分泌肿瘤包括：1）胰腺神经内分泌肿瘤；2）胃肠道神经内分泌肿瘤；3）肺和胸腺神经内分泌肿瘤；4）肾上腺肿瘤/嗜铬细胞瘤/副神经节瘤；6）原发灶不明的神经内分泌癌；7）多发性内分泌腺瘤病。

（2）根据肿瘤是否分泌活性激素并引起特征性临床表现，分为功能性和无功能性神经内分泌肿瘤两大类。功能性的神经内分泌肿瘤，表现为肿瘤细胞释放过多的激素，引起各种临床综合征。例如胃肠道类癌可引起类癌综合征（腹泻、阵发性皮肤潮红），胃泌素瘤引起卓-艾综合征，胰岛素瘤引起低血糖综合征，血管活性肠肽瘤引起WDHA综合征(严重水泻、低血钾和胃酸缺乏）。无功能性神经内分泌肿瘤，这类肿瘤不产生激素，因此不伴有特征性的激素综合征。胰腺内分泌肿瘤中45%-60%属于无功能性的。

（3）肿瘤的分化程度和分级情况进行分类：神经内分泌瘤，1级（类癌）；神经内分泌瘤，2级；神经内分泌癌，3级，包括大细胞神经内分泌癌，小细胞神经内分泌癌；混合性腺神经内分泌癌。

（4）根据核分裂象计数和Ki-67指数的高低将该类肿瘤分为三个组织级别，即低级别（G1，核分裂象为1 个∕10 HPF，Ki-67<3%），中级别（G2，核分裂象为2~20个∕10 HPF，Ki-67 为3%~20%）和高级别（G3，核分裂象＞20 个∕10 HPF，Ki-67＞20%）。

3、临床表现：

（1）有功能性的神经内分泌肿瘤常表现为过量分泌肿瘤相关物质引起的相应症状：

1）类癌综合征：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的食物如巧克力、香蕉等诱发；轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹痛；类癌相关心脏疾病，如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等；其它症状如皮肤毛细血管扩张症、糙皮病等，偶见皮炎、痴呆和腹泻三联征。

2）胃泌素瘤常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。

3）胰岛素瘤的临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其它还有视物模糊，精神异常等表现。

4）胰高血糖素瘤常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。

5）VIP瘤典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为周期性发作的水样泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。

（2）无功能性的神经内分泌肿瘤常缺乏典型的临床表现，就诊时往往已经出现肝转移。4、辅助检查

（1）共同标志物：

嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A，CgA）是许多正常神经内分泌细胞和多种神经内分泌肿瘤细胞分泌的一种酸性糖蛋白颗粒，其分子量为49kDa，由439个氨基酸组成。不同标本及检测方法可能影响CgA的敏感性，其在同一患者血浆中的水平比血清中水平高，对酶联免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA对于神经内分泌肿瘤诊断的敏感性为77.8%-84.0%，特异性为71.3%-85.3%。

5-羟色胺（5-HT）主要起源于肠嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，可引起类癌综合征等相关症状。5-HIAA是5-羟色胺的代谢产物，其升高常见于回肠神经内分泌肿瘤。值得注意的是，尿5-HIAA 的测定可受到食物和药物的影响，香蕉、茄子、菠萝、咖啡、对乙酰氨基酚、抗高血压药等可造成假阳性的问题，而阿司匹林、酒精等可引起假阴性的问题。

（2）激素水平检测：

GEP-NET能产生多种胃肠激素，检测这些激素水平有助于确定肿瘤类型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰岛素瘤患者有高胰岛素（Insulin）血症，血管活性肠肽瘤患者血中可检测到高水平的血管活性肠肽（VIP）。此外，5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生长抑素等检测也有助于区分神经内分泌肿瘤的种类。这些激素水平的检查多采用RIA，因而在临床上也受到一定的限制。

（3）影像学检查

1）CT/MRI 检查：CT及磁共振成像（MRI）检查有助于胃肠胰神经内分泌肿瘤的定位诊断，但对小于1cm的肿瘤诊断较为困难。动态扫描和多相扫描能提高GEP-NET的诊断率，传统的CT扫描对GEP-NET的检出率在22%-45%之间，薄层扫描对GEP-NET诊断的敏感性可高达80%。同样，采用动态对比增强MRI造影剂（超小的超顺磁性氧化铁颗粒）能检测血管通透性及评判淋巴结。分子MRI采用抗体或钆标记的多肽能检测肿瘤细胞上受体并识别肿瘤抗原如Erb-B2等，并有利于评判抗肿瘤药物的疗效。

2）超声检查：怀疑来源于胰腺的神经内分泌肿瘤，超声内镜检查有助于其诊断。普通超声仍然与操作者的经验有关，内镜超声（EUS）、术中超声（IOUS）、腹腔镜超声等技术提高了GEP-NET 的检出率。超声检查具有无放射性、可重复性和动态观察等优点。EUS结合细针穿刺活检能检测到45%～60%十二指肠来源病变和90%～100%的胰腺来源病变，而腹腔镜超声结合细针肝活检有利于判断肝脏转移灶性质。

3）生长抑素受体显像（SRS）：大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤的细胞表面富含大量的生长抑素受体，大约70%-90%的GEP-NET表达多种生长抑素受体亚型，其中主要为2型及5型受体。因此，采用合成的生长抑素短肽[奥曲肽或喷曲肽（pentetreotide）]与放射性核素[111铟（In）]结合，大大提高了肿瘤的定位诊断率。SRS是识别所有GEP-NET肝转移最敏感的方法，其敏感性为81%-96%（血管造影为50%-90%，MRI为55%-70%，超声为14%-63%），尤其是对于无功能的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS诊断非胰岛素瘤的敏感性为55%-77%，诊断胰岛素瘤的敏感性仅为25%。SRS阴性患者的预后更差，可能与这部分患者不能从生长抑素及其类似物治疗中获益有关。

虽然对大多数GEP-NET的诊断而言，SRS是一种高度有效的影像学技术，但也受一些因素的影响。例如，克罗恩（Crohn）病患者也可出现生长抑素受体（SSTR）表达升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能表达足够检测的SSTR 水平，也不能检出。其他未能检出病灶的原因包括在高背景区（如肝脏）信号较弱、技术问题（扫描时间太短）等。