最新(姚晨讲稿)新药临床试验统计学报76p_图文
医学-IV期临床试验方案设计及实施案例(姚晨讲义稿)
ADR总体发生率、发现率( 至少发现1例) 与样本数关系
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方案内容-样本量
• 庞大的病例数是因为Ⅳ期临床试验其主要 指标为发生率比较低或与对照组比较接近 的终点事件（如死亡），只有增加样本量 才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验 组与对照组的显著性差异不大的问题。
• 敏感度分析 • 倾向性评分分析方法（Propensity scores） • 边际结构模型（Marginal structural models ） • 工具变量分析（Instrumental variable analysis）
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内容
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药企为申办者
• 上市前研究--- 科学/ 政策导向 • 上市后研究—市场导向
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方案内容
• 临床试验批件 • 通过伦理委员会 • 知情同意书
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方案内容-研究方法
• 开放试验，不要求设对照组 • 但，采用何种设计应根据试验目的而定。
– 安全性-可不设置对照组 – 疗效评价-需要对照组
• 相应的随机、盲法等方法的应用
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方案内容-研究对象
• 宽松的入选排除标准 • 有关病例入选标准、排除标准、疗效评价
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ICH E9 认为
• Ⅱ期临床试验： 治疗探索性（Therapeutic Exploratory）
• Ⅲ期临床试验：治疗确证性 (Therapeutic Confirmatory)
• Ⅳ期临床试验：治疗应用性 (Therapeutic Use) Ⅳ期临床试验同Ⅱ期、Ⅲ期同样重要。
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为什么要进行Ⅳ期临床
标准、不良反应评价标准等各项标准可参 考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，可放宽标准。 • 但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人 群中完成
药物临床试验ppt课件
单次给药耐受性试验方案(续5)
3. 受试者于试验前签署知情同意书。 4. 试验方案应于试验前已获得伦理委员会批准。 5. 受试者应于试验前一日入住I期试验病房，晚餐后禁
食12小时，试验日早上8：00空腹用药，服药后2小 时给予标准早餐，服药后按规定时间观察主观症状与 客观体征，服药后24小时做全面体检及各项检查与试 验前相同，根据药物半衰期的长短与审评要求确定试 验后不同时间的检查次数与检查项目。受试者一般于 试验后24小时完成各次检查后，方可离开I期病房。
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如何进行临床试验
(三) S-3
1．新药临床试验必须有药政管理当局(SFDA, State food &Drug Administration)的批件。
2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规， GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际 临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验 管理规范(ICH－GCP)。
பைடு நூலகம்
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I期临床试验方案(2)
-------- 单次给药药代动力学研究方案
单次给药药代动力学研究方案内容1-7， 10，12，见I期临床试验方案
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单次给药药代动力学研究方案(续1)
8. 试验设计与试验方法 (1) 剂量选择
选择耐受性试验中全组受试者均能耐 受高、中、低三个剂量，其中，中剂量应 与临床单次剂量相同或相近，三个剂量之 间应呈等比或等差关系，以便观察不同剂 量的血药浓度是否呈线性关系。
3．研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药 耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药 代动力学与耐受性。
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I 期临床试验方案
4．试验样品：样品名称，代号，制剂与规格， 制剂制备单位，制备日期，批号，有效期， 药检部门检验人用合格报告，给药途径， 贮存条件，数量(剂量总数，制剂总数)。
临床试验的数据管理与统计分析(姚晨讲稿)
3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题 进行讨论并做出处理决定。。
4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量 数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校 对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过 程。
数据产生的过程
研究者填写CRF表 监察员核查、传递给数据管理单位 根据CRF建立录入程序 双人双份独立录入 核查并产生数据疑问表（DQF) 监察员将DQF交研究者复核并回答 数据库修改并核查 不良事件及合并用药编码 盲态下的数据审核 数据锁定 数据传递（统计分析人员）
请确认 4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为
XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认 5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步
详细描述
疑问表式样举例
DQF的回答
根据问题，查阅原始资料和 CRF表所填内容，慎重回答
如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答
编码(Coding)
基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括 为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情 况等。
根据变量的数字特征，采用t检验/Wilcoxon秩 和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命 体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／ Fisher确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对 患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物 治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。
在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确
临床试验数据管理与盲态数据审核--姚晨
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电子数据采集(EDC)与管理模式
数据 管理员 监查员
eCRF
临床研究者
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数据的质量控制
• 由数据管理员对最终数据的质量进行检查，并以书面形式确 认数据的准确性，完成数据质量控制报告。
• 关键指标：对数据库进行100% 的复查，与病例报告表及疑 问表进行核对，发现的所有错误将被更正。
• 非关键指标：将随机抽样复查10% 病例的全部数据，将数据 库与病例报告表及疑问表进行核对，可接受的错误率为：数 值变量不超过0.2%；文本变量不超过0.5%。如错误率超标 准，将进行100%核对。 注：关键指标、非关键指标的定义，由研究者、申办方、数据管理员和统计师
• 临床数据管理展示和会议 • 培训 • 临床试验的度量 • 数据质量保证 • 数据质量的测量 • 数据存储 • 数据录入和处理流程 • 医学编码 • 安全性数据管理和报告 • 严重不良事件核实 • 关闭数据库 • 临床数据存储
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• 不能修改稽查痕迹； • 保留稽查痕迹的原件获得对过的副本； • 管理机构的视察人员应当能在保存相关电子记录的地方读取稽查痕迹； • 稽查痕迹的建立应当是递增的，按时间顺序排列，不能用新的痕迹去改写
原有的痕迹。
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临床试验数据管理与盲态数据审核--姚晨
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电子数据采集(EDC)与管理模式
数据 管理员 监查员
eCRF
临床研究者
一个明确的定义，而且，由于组织体制的不同， 其作用及具体承担的业务也有所区别。
数据管理的业务内容
计划㋪准备
参与制定临床试验方案、制作CRF以 及CRF记载事项说明等
试验实施
数据采集、监查核对CRF、数据 疑问解答等（监查员协助）
数据管理 试验结束
使用计算机录入数据、 编辑程序检查数据（逻辑检查）
数据盲态下核查、统计分析数 据确认、配合稽查人员的工作
• 临床数据管理展示和会议 • 培训 • 临床试验的度量 • 数据质量保证 • 数据质量的测量 • 数据存储 • 数据录入和处理流程 • 医学编码 • 安全性数据管理和报告 • 严重不良事件核实 • 关闭数据库 • 临床数据存储
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我国GCP的规定
• 2003年“GCP”第五十三条规定：数据管理的目的在于 把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据 管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实 施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有 计算机数据库的维护和支持程序。
• SFDA药审中心目前正在起草“临床试验数据管 理指导意见”
项目启动 CRF注释 录入程序 数据录入
新药临床试验常识ppt课件
Randomization（随机分组）
Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar
随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了 保证试验组和对照组的均衡性。
新药临床试验方案的主要内容（1）
❖ 临床试验题目及研究目的；试验用药名称； ❖ 试验的背景； ❖ 申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓
名，资格和地址；
❖ 试验设计的类型； 受试者的入选标准、排除标准、剔除标准； 受试者例数的估算； 用药方案； 检测指标；
为深入学习习近平新时代中国特色社 会主义 思想和 党的十 九大精 神,贯彻 全国教 育大会 精神,充 分发挥 中小学 图书室 育人功 能
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实施新药临床试验的必备条件(2)
研究者对试验药物研究背景的了解 研究者对SFDA批准件的审批结论的理解 符合规范药检报告的要求
为深入学习习近平新时代中国特色社 会主义 思想和 党的十 九大精 神,贯彻 全国教 育大会 精神,充 分发挥 中小学 图书室 育人功 能
例数不少于60例；
➢对于预计长期服用的药物，长期暴露试验在Ⅲ期进行。
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需做Ⅱ、Ⅲ期临床试验新药的类别
化学药品
注册分类1和2的新药
中药、天然药物
注册分ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ1-7的新中药和天然药物
11、新药临床试验数据管理及盲态核查(姚晨)
数据管理计划包括的内容
1、研究的一般情况，如研究目的、研究的整体设计等。 2、数据管理工作的时间表。在此时间表中，每个环节
的开始与完成时间都应有所体现，同时，该时间表应 与整个研究的大时间表相互协调。 3、 相关人员与职责。 4、数据库软件的选择与数据库的创建方式，数据库的主 要框架等。 5、 如何确认数据库。 6、定义监查员应提交的数据材料，以及如何进行这些材 料的移交与管理。
2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据 库中存在的需要讨论解决的条目。
3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题进 行讨论并做出处理决定。
4、主要研究者、申办方、统计分析人员就事先 得到的数据清单中发现的其它问题提出讨论 并决定。
5、讨论并定稿统计分析计划。 6、决定是否锁定数据并揭盲。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
十二、数据编码
试验过程中，一些重要的项目是以文本形式记录的， 如不良事件、伴随疾病、合并用药等，为了分析时归 纳与总结的方便，常需要对这些部分进行公类与编码。 目前，国内在这方面比较欠缺。尽管国际上有成熟的 编码系统，但国内目前尚缺乏可以正确使用这些系统 的专业人员。因而，这是目前国内在数据管理方面的 一项空白。
如病例报告表之外还有其它内容需要进入数据管 理环节，则同样应对其进行注释。
（三）数据库的确认
数据库的建立将以以上工作为基础，依据注释、按照 数据库软件的规则进行。同时还需为数据录入设计适 当的录入界面。
在数据库建立之后，还应对其进行确认，确认内容包 括：名称是否与注释相一致、录入界面与规则是否方 便录入、软件的输出结果是否与录入内容相同等。
4、数据管理员与数据录入员之间的信息传递
数据管理员就CRF的录入向录入员 做出统一说明，指导其录入，并解决录 入过程中遇到的技术问题；录入员就录 入过程中遇到的问题向数据管理员提出 质询；数据管理员依据CRF中的填写情 况、研究者的说明及数据管理的约定对 录入员的问题做出回答。
(姚晨讲稿)新药临床试验统计学报告讲解
五、统计学与医学(1)
医学 量化 统计学
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结果 定性化
五、统计学与医学(2) • 统计学上的显著性
P
机会的大小 • 临床上的显著性 生物学价值的大小
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五、统计学与医学(3) • 统计分析 宏观 是根据样本(很多个体)作推断 • 医学实践 微观 是针对每个个体对症治疗
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五、统计学与医学(4)
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试验组 (114 例)
55 53 -3
92 95 4
两组差值比较
(续例1)
体重 差值 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 合计 组别 对照组 试验组 0 1 0 0 6 3 23 41 49 47 27 16 5 5 1 1 111 114 Total 1 0 9 64 96 43 10 2 225
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例2：(统计学上无意义，但临床上有意义)
• 研究某药物对脑梗塞患者的作用，采 用欧洲脑卒中评分(ESS)， 试验组50例，ESS增加 37.9029.75； 对照组50例，ESS增加 28.3727.91。 • 试验组明显高于对照组，但两组经 t检 验差异不显著 。
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(续例2)
• 研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲 脑卒中评分 (ESS) ，试验组与对照组各 50 例。 试验组疗后比疗前ESS增加 37.9029.75；对 照组ESS增加28.37 27.91。两组差异无统计 学意义 (t=1.6520，P=0.1017)。 • 试验组的 ESS 增加比对照组多 9.35 分，有临 床意义。但目前的检验效能只有 37.9 ％，要 达到90％的检验效能，估计各组需193例。
66
66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 66(0) 167.42(8.13) 169.50
新药II期临床试验方案的设计
试验的质量控制和保证
临床试验过程中将由临床监查员定期进行 研究医院现场监查访问，以保证研究方案的所 有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检 查以确保与CRF上的内容一致。设计方案中应 包括有具体的质量控制措施。如多中心临床试 验中，参加人员应统一培训，当主要指标可能 受主观影响时，需进行一致性检验，当各中心 实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范 围不同时应采取一些有效措施进行校正，如统 一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤 的统一培训、一致性测定等。
数据管理
如果设计的CRF是一式三份（无碳复写），则应将 CRF的其中一页将送交参加本临床试验的数据管理人 员统一建立数据库。每个试验中心应在完成至少5份 CRF后，通过临床监查员及时送交数据管理员，以便 建立相应的数据库，所有数据将采用计算机软件编制 数据录入程序进行双份录入。在此期间，将有疑问表 通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应 尽快回答并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库 正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和 药品监督管理人员对数据进行锁定。锁定后的数据文 件不允许再作变动。数据库将交统计分析人员按统计 计划书要求进行统计分析。
姚 晨 解放军总医院医学统计教研室 苏炳华 上海第二医科大学生物统计教研室 高晨燕 国家药品监督管理局药品审评中心 刘玉秀 南京军区总医院科研科 陈 峰 南通医学院生物统计教研室
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ言
❖临床试验方案（protocol）是指导参与临床 试验所有研究者如何启动和实施临床试验的 研究计划书。
❖试验结束后进行资料统计分析的重要依据 。 ❖我国国家药品监督管理局颁布的《药品临床
即所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在80%至 120%）、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例 ，对其疗效进行统计分析。
iData_临床试验确证疗效时应注意的统计学问题_姚晨
C h i n e s eJ E v i d e n c e-B a s e dMe d i c i n e,2005,V o l.5(3)·方法学· M e t h o d o l o g y临床试验确证疗效时应注意的统计学问题姚 晨1 刘玉秀21.北京大学第一医院医学统计室(北京100034);2.南京军区南京总医院医务部(南京210002) 【摘要】临床试验中,无论是优效性试验还是非劣性试验或等效性试验,确证某种处理的疗效从理论上讲都是不可缺少的,但目前临床试验实践表明,在疗效确证方面还存在许多问题。
尤其是随着选择“阳性对照”、目的在于探求非劣性或等效性的临床试验越来越多,相应的统计设计和分析方法必须适应这种变化。
本文从统计学角度阐明了以安慰剂作为对照和以阳性药物作为对照的3种临床试验确认疗效的条件、确认疗效的界值制定、确认疗效的假设检验方法、确认疗效的可信区间方法、以及确认疗效的指标选择等方面需要注意的问题。
这对于加强生物统计学在我国临床试验中的正确应用,推动我国临床试验与国际接轨具有重要意义。
【关键词】临床试验;疗效;优效性;非劣性;等效性;界值;假设检验;可信区间 【中图分类号】R331;R195 【文献标识码】A 【文章编号】16722531(2005)03024205S o m e S t a t i s t i c a l I s s u e s o f C o n f i r m i n g E f f i c a c y i n C l i n i c a l T r i a l s Y A OC h e n1,L I UY u-x i u2.1.D e p a r t m e n t o f M e d i c a l S t a t i s t i c s,F i r s t H o s p i t a l o f B e i j i n gU n i v e r s i t y,B e i j i n g100034,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f M e d i c a lA f f a i r o f N a n j i n g G e n e r a l H o s p i t a l o f N a n j i n g M i l i t a r y C o m m a n d,N a n j i n g210002,C h i n a 【A b s t r a c t】T os h o w t h a t a n e w d r u gi s b e t t e r t h a n,a s g o o d a s,o r n ow o r s e t h a n t h a t o f a k n o w n e f f e c t i v e d r u g. T h e o r e t i c a l l y,i t i s n e c e s s a r y t o c o n f i r mt h e e f f i c a c y o f a t r e a t m e n t,b u t t h e c u r r e n t p r a c t i c e o f c l i n i c a l t r i a l s u g g e s t s t h a t t h e r e e x i s t s m a n y p r o b l e m s i n i t s c o n f i r m a t i o n i n c l u d i n g t h e o b j e c t i v e s o f c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n v a r y b a s e d o nt h e f a c t t h a t m o r e a n d m o r e c l i n i c a l t r i a l s u s e a c t i v e c o n t r o l s.A p p l i e d s t a t i s t i c a l m e t h o d s h a v e t oa d a p t t ot h e s e c h a n g e s.I nt h i s p a p e r,w e i l l u s t r a-t e ds o m e s t a t i s t i c a l i s s u e s o f c o n f i r m i n g e f f i c a c y i nc l i n i c a l t r i a l s,i n c l u d i n g i t s c o n d i t i o n s,t h e d e t e r m i n a t i o n o f c l i n i c a l m a r-g i n,t h e f o r m s o f t h e n u l l a n d a l t e r n a t i v e h y p o t h e s i s a n d c o n f i d e n c e i n t e r v a l s,t h e c h o i c e o f e n d p o i n t s a n ds o m e m i s c e l l a n e-o u s c o n s i d e r a t i o n s.We s t r o n g l y s u g g e s t s t h a t i t i s n e c e s s a r y t om a k e b i o s t a t i s t i c i a n s a n d c l i n i c a l t r i a l i s t s u n d e r s t a n d t h e i m p o r-t a n c e o f u s i n gt h e r i g h t s t a t i s t i c a l m e t h o d s w h e ni n v e s t i g a t i n g c l i n i c a l t r i a l s.We a l s o t h i n kt h e s e m e t h o d s i n t r o d u c e di nt h e p a p e r m a y p r o v i d e s o m e h e l pi nt r i a l d e s i g na n de v a l u a t i o n. 【K e yw o r d s】 C l i n i c a l t r i a l;E f f i c a c y;S u p e r i o r i t y;N o n-i n f e r i o r i t y;E q u i v a l e n c e;Ma r g i n;H y p o t h e s i s t e s t i n g;C o n f i d e n c e i n t e r v a l 安慰剂对照的随机双盲临床试验一直被奉为确认药物疗效的金标准。