线粒体功能及其相关毒性作用
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【摘要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2＋稳态等方面发挥重要的功能。
越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2＋超载、凋亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。
本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
%As a main cellular organelle for bioenergy production , the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration , substance metabolism , oxidative stress , apoptosis and calcium homeostasis .Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer .Mitochondrial metabolic disturbance , reactive oxygen species ( ROS ) increase, mitochondrial gene mutation , calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis , growth, invasiveness and metastasis of multipletumors .We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer .【期刊名称】《中国微创外科杂志》【年(卷),期】2016(016)012【总页数】5页(P1150-1154)【关键词】线粒体;基因;功能障碍;肿瘤【作者】李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【作者单位】北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083【正文语种】中文线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的化学能。
抑制线粒体活性氧自由基可减轻高糖诱导的心肌细胞焦亡和铁死亡
抑制线粒体活性氧自由基可减轻高糖诱导的心肌细胞焦亡和铁死亡一、本文概述本文旨在探讨抑制线粒体活性氧自由基（Reactive Oxygen Species, ROS）对减轻高糖诱导的心肌细胞焦亡（Pyroptosis）和铁死亡（Ferroptosis）的影响。
我们将从线粒体ROS的产生及其在心肌细胞死亡中的角色开始讨论，然后详细阐述高糖环境下心肌细胞焦亡和铁死亡的发生机制，以及如何通过抑制线粒体ROS活性来减轻这两种死亡过程。
我们还将探讨可能的分子机制，为未来的心血管疾病治疗提供新的视角和潜在的治疗策略。
二、材料与方法本实验采用成熟的心肌细胞系（如H9c2细胞或原代心肌细胞）作为实验对象。
高糖培养基（如D-葡萄糖）、线粒体活性氧自由基抑制剂（如MitoTEMPO）、细胞焦亡检测试剂盒、铁死亡检测试剂盒、抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸，NAC）、Western Blot所需抗体及试剂等。
细胞培养箱、超净工作台、倒置显微镜、流式细胞仪、Western Blot电泳及转膜设备、酶标仪等。
将心肌细胞以适当密度接种于培养瓶中，待细胞贴壁生长至适宜密度后，更换为含高糖的培养基进行诱导处理。
同时，设立对照组、抑制剂处理组（加入MitoTEMPO）及抗氧化剂处理组（加入NAC）。
根据细胞焦亡检测试剂盒和铁死亡检测试剂盒的说明书，分别进行细胞焦亡和铁死亡的检测。
通过流式细胞仪分析各组细胞焦亡和铁死亡的比例。
收集处理后的细胞，提取总蛋白并进行Western Blot分析。
检测与细胞焦亡和铁死亡相关的关键蛋白表达水平，如NLRPCaspase-Gasdermin D等。
实验数据以均数±标准差（Mean±SD）表示，采用SPSS软件进行统计分析。
多组间的比较采用单因素方差分析（ANOVA），以P<05为差异有统计学意义。
通过以上实验设计与方法，我们旨在探究抑制线粒体活性氧自由基对高糖诱导的心肌细胞焦亡和铁死亡的影响，为防治高糖环境下心肌细胞损伤提供新的思路与策略。
《环境生物学》 第三章
• 五、胞内共价结合和自由基损伤机制
• （一）共价结合机制
• 共价结合是重要的细胞损害机制之一，可 解释一些CAFs的中毒作用。CAFs或其具 有活性的代谢产物上具有亲电子基，可与 生物机体内核酸、蛋白质、酶、膜脂等分 子中的亲核部位或基团发生共价结合，形 成稳定的加合物（adducts），从而不可逆 地改变这些生物大分子的化学结构与生物 学功能。
二、BAFs的生物学效应
• 1、病原微生物污染
• 病原微生物是指能够使人或者动物致病的 微生物。
• 2、他感作用
• 他感作用是是指一种植物（包括微生物） 通过释放某些化学物质到环境中，而对其 它种属植物（包括微生物）产生直接或间 接的有害影响。
DNA损伤示意图
• DNA损伤修复是生物保持遗传机构相对稳 定的重要因素，主要修复途径有：
• 1、光复活修复（photoreactivation repair ）。
• 2、切除修复（excission repair）。 • 3、错配修复（mismatch repair）。 • 4、重组修复（recombination repair）。 • 5、SOS修复（SOS repair）。
• 一、靶位点结合机制
• CAFs损伤作用的靶位点通常是CAFs及其 代谢产物与生物体接触的部位，或是生物 转运和生物转化发生的部位，CAFs这种特 异性的损伤作用，主要取决于CAFs本身的 理化性质，同时也与生物体靶位点的生物 大分子结构及其功能密切相关。
• 二、生物膜损伤机制
• 生物膜的正常结构对维持机体内的生物转 运、信息传递及内环境稳定至关重要，而 CAFs在机体内的生物转运和生物转化过程 均与生物膜有关。近年来，环境毒理学发 展了一个新的分支――膜毒理学，主要研 究CAFs对生物膜的组成成分和生物物理功 能、膜上的酶或受体、信息传递和物质转 运过程的影响和损伤。
线粒体-ATP知识
线粒体与美容 保持线粒体完好无损就是保持了细胞的活力，拥有健 康的肌肤细胞就是留住了青春。这个道理只有细细的品味， 才能从中受益。皮肤细胞的新陈代谢就是自然的皮肤更新 过程，新陈代谢旺盛细胞更新速率就快，总有一些新生的 细胞出现在脸上，才有美丽青春的魅力。
ATP(adenosine-triphosphate)中文名称为腺嘌呤核苷三磷 酸，又叫三磷酸腺苷(腺苷三磷酸)，简称为ATP，其中A 表示腺苷，T表示其数量为三个，P表示磷酸基团，即一 个腺苷上连接三个磷酸基团。
ATP - 生理功能
人体预存的ATP能量只能维持15秒,跑完一百公尺后就全部用完， 不足的继续通过呼吸作用等合成ATP。纯净的ATP呈白色粉末状，能 溶于水
制造能量 我们每时每刻都在呼吸，目的是把氧气吸入体内用于制 造生物体可利用的能量分子ATP。氧气被线粒体利用制造能量 的过程如同发电厂燃烧煤发电。线粒体内有两个主要部件参 与能量的制造，一个部件叫做呼吸链，另一个部件叫做三磷 酸腺苷酶（简称ATP酶）。顾名思义呼吸链是直接利用氧气把 食物燃烧的部件，食物中储存有光合作用固化下来的太阳能， 燃烧食物如同发电厂燃煤锅炉的作用，目的是把固化的太阳 能释放出来推动发电机发电。ATP酶本质上是一个可以发电的 分子马达，像锅炉燃煤推动发电机转动生产电流一样，固化 的太阳能释放出来推动分子马达的转动可以制造能量分子ATP， 线粒体不断制造ATP分子是维持生命活力所必需的，1000多种 蛋白质中，自身合成的仅十余种。
ATP是生命活动能量的直接来源。 人体所有需要的能量几乎都是ATP提供的：心脏的跳 动、肌肉的运动以及各类细胞的各种功能都源于ATP所产 生的能量。没有ATP，人体各器官组织就会相继罢工，就 会出现心功能衰竭、肌肉酸疼、容易疲劳等情况。 ATP合成不足缺失时，人体会感觉乏力，并出现心脏功能 失调、肌肉酸痛、肢体僵硬等现象。长时间ATP合成不足， 身体的组织和器官就会部分或全部丧失其功能，ATP合成 不足持续时间越长，对身体各器官的影响就越大。对人来 说，影响最大的组织和器官是心脏和骨骼肌。因此，保证 心脏和骨骼肌细胞的ATP及时合成是维护心脏和肌肉功能 的重要措施。
911.4线粒体疾病的分子生物学检验
图12-3 mtDNA 11778位点G→A的突变
遗传性耳聋
线粒体基因突变主要导致遗传性耳聋，研究发现，无论在耳 蜗外毛细胞还是支持细胞等组织中都含有丰富的线粒体，线粒体 的结构与功能对维持听觉具有重要的作用。位于mtDNA 12S rRNA 上的A1555G、C1494T突变是人们最早发现的与遗传性耳聋有关的 线粒体突变位点，12S rRNA上的A827G通过影响线粒体12S核糖体 RNA的空间结构来影响患者听力。tRNASer(UCN) T7511C等突变与非 综合征型耳聋有关，tRNALeu(UUR) A3243G突变可导致综合型耳聋。 目前有关线粒体tRNASer(UCN)突变与耳聋发病机制的研究是当前线 粒体tRNA众多突变中研究最多也是最明确的。
俗称老年痴呆，是一种神经退行性疾病，高发人群为65岁以 上的老年人。研究发现，线粒体DNA功能异常是导致该病的主要原 因，通过聚合酶链式反应（PCR）与印迹杂交（Southern blot） 检测发现，散发型AD患者脑组织mtDNA存在断裂、碱基缺失、错义 突变等情况，而且在电镜下观察发现线粒体数目增加。溶酶体功 能减弱，也导致线粒体自噬功能降低，活性氧增多以及多种酶活 性降低，造成氧化过激以及代谢损伤。β-淀粉样蛋白损害葡萄糖 等营养物质的传送，使突触末端线粒体功能失常，导致患者认知 能力下降。此外mtDNA的缺失还导致神经细胞中钙离子稳态被破坏， 线粒体摄取多余钙离子，最终诱导线粒体凋亡。由此可见，阿兹 海默病与线粒体的功能息息相关。
线粒体与肿瘤
线粒体与肿瘤摘要：线粒体在细胞能量代谢、氧自由基生成和细胞凋亡中发挥重要作用。
肿瘤细胞的线粒体功能障碍是其重要的特征之一。
正常细胞的线粒体在分子、生化、代谢和遗传水平上明显区别于癌细胞。
线粒体DNA是核外唯一的遗传物质，线粒体基因组与肿瘤的关系日益受到关注。
mtDNA编码参与氧化磷酸化和ATP生成所需要肽，由于其独特的生物学环境和结构特征，与核基因组相比，mtDNA更容易发生氧化损伤和突变。
已经在很多肿瘤及细胞系中发现了mtDNA结构和功能的变化。
肿瘤细胞mtDNA核内整合可能是导致细胞癌变的重要因素，而突变mtDNA 的检测可望成为肿瘤的非侵入性诊断的有效分子标记。
关键词：线粒体基因、线粒体DNA D-loop区、肿瘤发生前言：肿瘤的发生、发展是一个复杂多因素的过程，与癌症基因激活、抑癌基因失活、细胞凋亡异常以及DNA损伤修复功能异常密切相关。
线粒体是存在于真核细胞质中的一种特殊的细胞器，其在细胞能量代谢、氧自由基生成、细胞凋亡中起重要作用。
另外，由于线粒体DNA的易损伤性，因此，与肿瘤的发生、发展关系密切。
近年来，随着对线粒体研究的深入，线粒体在肿瘤发生、发展中的作用、在肿瘤诊断及治疗中的意义，日益受到人们的关注。
mtDNA的D—loop区突变是肿瘤的热点，但不同种类的肿瘤有关该区的突变频率存在差异。
讨论肿瘤发生、发展过程中mtDNA，特别是D—loop区的改变，必将成为今后肿瘤研究的热点之一。
1．相关名词简介线粒体（mitochondria）：线粒体是真核动物细胞（除成熟红细胞外）中唯一含有自己的基因组及遗传机制的细胞器，被称为细胞“动力工厂”，因为它通过内膜上分布的呼吸链或称电子传递链进行电子传递，完成对营养物质的氧化磷酸化过程，最终产生ATP，供应细胞所需能量达95％。
D-loop区（D-loop region）：人类mtDNA的遗传信息显示，在仅仅16569bp 长的基因组内定位了2种rRNA、22种tRNA和13种蛋白多肽基因，除D-loop区外，在相邻的基因之间极少有非编码碱基，因此常把D-loop区第16024至576核苷酸之间的1122bp片段称为控制区，它负责整个mtDNA分子复制和转录的调控。
乙酰氨基酚中毒,引发肝损害机制
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生活常识分享乙酰氨基酚中毒，引发肝损害机制
导语：阐明对乙酰氨基酚的肝毒性作用的机制，是找到有救治其不良反应的有效途径的重要方法。
研究显示，约25％的爆发性肝衰竭和近50％的肝功能异常与用药有关，其中对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要药物。
那么阐明对乙酰氨基酚的肝毒性作用的机制，是找到有救治其不良反应的有效途径的重要方法。
机制一：细胞因子及炎症介质
有研究表明，特应性药源性肝损害的部分原因是一种或多种肝细胞保护因子的缺乏，这种损害作用的发生取决于亲炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡。
细胞因子和炎症介质在对乙酰氨基酚肝毒性中的作用非常复杂，各实验室的报道结果也不尽相同。
以肿瘤坏死因子(TNF-)为例，有报道称其可上调对乙酰氨基酚的肝毒作用，而它的选择性免疫中和作用在一定时间内可部分降低对乙酰氨基酚的肝毒作用；也有报道称去TNF-小鼠的肝毒作用没有显着改善，TNF-的免疫中和作用对其肝毒作用没有显着影响；白介素-10(IL-10)通过抑制NO和iNOS 的形成来阻止对乙酰氨基酚的肝毒性，去IL-10小鼠对对乙酰氨基酚的敏感性增加，这与IL-10增高TNF-等的水平有关。
在对乙酰氨基酚引起的肝损害过程中，对乙酰氨基酚可剂量依赖性地引起肝细胞中白介素-6(IL-6)mR NA表达增高，去IL-6小鼠对对乙酰氨基酚的毒性比天然型小鼠敏感性增高，IL-6可以保护肝细胞，这种保护作用至少部分是通过上调肝细胞中几种肝细胞保护因子如HSP25、HSP32、HSP40及SHP70的表达而完成的。
机制二：氧化应激
对乙酰氨基酚中毒时，血清中硝酸盐和亚硝酸盐水平增高，肝组织。
细胞毒作用名词解释
细胞毒作用一、什么是细胞毒作用？细胞毒作用（cytotoxicity）是指某种物质或条件对细胞产生的有害效应，导致细胞死亡或功能丧失的现象。
细胞毒作用通常是生物学研究、药物研发和毒性评价等领域的重要指标之一。
二、细胞毒作用的机制1. 直接损伤细胞膜某些物质可以直接破坏细胞膜的完整性，导致细胞的物质交换和细胞内稳态受到破坏。
例如，某些药物或化学物质的作用使细胞膜通透性增加，导致细胞内外物质交换紊乱，细胞死亡。
2. 干扰细胞代谢和功能细胞毒物质可以通过多种途径干扰细胞代谢和功能，引发细胞死亡。
例如，化学毒物可以抑制细胞内关键酶的活性，阻碍细胞内生化途径的正常进行；某些药物可以阻断关键信号通路，干扰细胞的生长和增殖。
3. 诱导细胞凋亡细胞凋亡是一种高度有序的程序性细胞死亡，不同于坏死。
细胞毒物质可以通过不同的机制诱导细胞凋亡。
例如，某些化学物质可以影响细胞内的凋亡信号通路，导致细胞凋亡；某些药物可通过抑制细胞凋亡的抑制剂来促进细胞凋亡。
三、细胞毒作用的评价方法1. MTT法MTT法是常用的评价细胞毒作用的方法之一。
MTT（3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide）是一种黄色可溶性化合物，能够进入活细胞并被活细胞中的线粒体酶还原为紫色形成的甲基化产物。
细胞毒物质的作用会导致线粒体功能异常，减少MTT的还原能力，从而减少产生的紫色产物。
2. 細胞膜透性法细胞膜透性法是通过检测细胞膜的完整性来评价细胞毒作用的方法之一。
一个常用的方法是使用细胞外释放的内酰胺酶（lactate dehydrogenase，LDH）作为指标。
在正常情况下，LDH存在于细胞内，当细胞膜受到破坏时，LDH会释放到培养基中。
通过检测培养基中的LDH活性，可以评估细胞膜的完整性和细胞毒作用程度。
3. 流式细胞术流式细胞术是一种高通量的细胞分析方法，可以用于评价细胞毒作用。
铅诱导ATM依赖的PINK1-Parkin介导的线粒体自噬
铅诱导ATM依赖的PINK1-Parkin介导的线粒体自噬铅诱导ATM依赖的PINK1/Parkin介导的线粒体自噬引言：铅是一种广泛存在于环境中的重金属，长期暴露于铅中会引起多种健康问题。
近年来的研究表明，铅对细胞线粒体功能的影响是一种重要的毒性机制。
线粒体自噬（mitophagy）是一种通过清除受损或老化的线粒体来维持细胞功能的机制。
此外，ATM蛋白和PINK1/Parkin途径也参与了细胞对线粒体的清除和维护。
本文旨在探讨铅对ATM依赖PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路的影响及其潜在的机制。
一、铅引发ATM信号通路激活ATM（ataxia-telangiectasia mutated）是一种蛋白激酶，其活性与DNA双链断裂修复和细胞周期调控相关。
多种外界刺激和内在应激都能引发ATM信号通路的激活。
研究发现，铅通过诱导氧化应激和DNA损伤，导致细胞内DNA双链断裂，从而激活ATM蛋白。
ATM激活后，将触发一系列下游信号通路的激活，包括PINK1/Parkin信号通路。
二、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬介导的细胞质质疑与线粒体的结合PINK1（phosphatase and tensin homolog-induced kinase 1）是一种特异性地定位于线粒体膜的激酶。
在线粒体功能受损时，PINK1会在线粒体膜上积累。
随后，PINK1激活Parkin蛋白（一种调节线粒体质疑的蛋白）的泛素酶活性。
激活的Parkin蛋白会选择性地标记受损线粒体上的膜蛋白，从而被泛素化。
这一泛素化信号将调控后续的线粒体自噬过程，促进受损线粒体向溶酶体降解。
三、铅诱导的ATM激活与线粒体自噬的关联最近的研究表明，铅通过激活ATM信号通路来调节线粒体自噬。
铅暴露会引起线粒体功能异常，并导致线粒体内氧化应激和DNA损伤。
这些线粒体损伤将导致ATM激活，并进而触发线粒体自噬信号通路。
实验证据表明，铅对于ATM依赖的PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路的活化起着关键作用。
《不同剂量阿托伐他汀对心肌急性缺血再灌注损伤后线粒体功能的影响》
《不同剂量阿托伐他汀对心肌急性缺血再灌注损伤后线粒体功能的影响》摘要：本文研究了不同剂量阿托伐他汀对心肌急性缺血再灌注损伤后线粒体功能的影响。
通过动物实验和细胞实验，我们发现阿托伐他汀的合理使用能够显著改善心肌缺血再灌注后的线粒体功能，并有效减少心肌损伤。
一、引言心肌缺血再灌注损伤是一种常见的临床问题，其机制复杂，涉及多种细胞和分子过程。
阿托伐他汀作为一种常用的降脂药物，近年来在心血管疾病的治疗中显示出其独特的保护作用。
然而，关于不同剂量阿托伐他汀对心肌急性缺血再灌注损伤后线粒体功能的影响尚无明确的研究。
因此，本研究旨在探讨这一领域的问题。
二、材料与方法1. 实验动物与分组本实验采用成年雄性SD大鼠，随机分为四组：对照组、低剂量阿托伐他汀组、中剂量阿托伐他汀组和高剂量阿托伐他汀组。
2. 实验方法（1）心肌缺血再灌注模型的建立；（2）药物干预；（3）线粒体功能检测；（4）数据收集与分析。
三、实验结果1. 心肌缺血再灌注后线粒体功能的变化在心肌缺血再灌注后，线粒体功能受到严重影响，表现为ATP生成减少、线粒体膜电位降低等。
2. 不同剂量阿托伐他汀对线粒体功能的影响（1）低剂量阿托伐他汀组：与对照组相比，低剂量阿托伐他汀能显著改善线粒体功能，但效果不明显；（2）中剂量阿托伐他汀组：中剂量阿托伐他汀对线粒体功能的改善效果明显，ATP生成和线粒体膜电位均有所恢复；（3）高剂量阿托伐他汀组：高剂量阿托伐他汀虽然能进一步改善线粒体功能，但与中剂量相比，差异不显著。
此外，过高的剂量可能产生一定的副作用。
四、讨论本研究发现，不同剂量的阿托伐他汀对心肌急性缺血再灌注损伤后线粒体功能具有不同的影响。
低剂量阿托伐他汀虽然能改善线粒体功能，但效果不明显；中剂量阿托伐他汀能显著改善线粒体功能，恢复ATP生成和线粒体膜电位；而高剂量虽然能进一步改善线粒体功能，但副作用也可能随之增加。
这可能与阿托伐他汀的生物利用度、药物代谢动力学以及其在心肌细胞内的作用机制有关。
分子靶向药物心脏毒性线粒体机制的研究进展
综述分子靶向药物心脏毒性线粒体机制的研究进展∗何丹㊀丁瑞麟２ә(１．四川中医药高等专科学校医疗技术学院,四川绵阳㊀６２１０００;２．西南医科大学附属医院国家药物临床试验机构/G C P 中心 西南医科大学临床药理实验室,四川泸州㊀６４６０００)A d v a n c e s o n t h em i t o c h o n d r i a lm e c h a n i s mo f c a r d i o t o x i c i t y o f t a r g e t e dd r u gs ∗H eD a n １,D i n g Ru i Ｇl i n ２ә(１．M e d i c a l I n s t i t u t e o fT e c h n o l o g y ,S i c h u a nC o l l e g e o fT r a d i t i o n a l C h i n e s eM e d i c i n e ,S i c h u a n M i a n y a n g ６２１０００;２．I n s t i t u e o fD r u g Cl i n i c a lT r i a l /G C PC e n t e r ,A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f S o u t h w e s tM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S i c h u a nL u z h o u６４６０００)摘㊀要㊀分子靶向药物能选择性地作用于肿瘤发生过程中的关键分子,抑制肿瘤生长,具有高效低毒的优势.但是分子靶向药物所致的心脏毒性却是一个不容忽视的问题.心肌细胞线粒体正常功能的发挥对维持心肌细胞生理功能具有重要意义.近年来研究表明,分子靶向药物能直接或间接破坏正常心肌细胞的线粒体功能,诱导心脏毒性的发生.因此,本文就常见分子靶向药物诱导的心脏毒性的线粒体机制进行综述,为分子靶向药物在临床应用中的心脏毒性防治提供参考.关键词:分子靶向药物;线粒体;心脏毒性∗基金项目:绵阳市社会科学界联合会２０１９年度规划项目(编号:MY ２０１９Z C ００９)作者简介:何丹,女,副教授,主要从事肿瘤基因研究,E m a i l :５４０５０５＠s i Ｇn a ．c o m;ә通讯作者:丁瑞麟,男,主治医师,主要从事肿瘤靶向治疗研究,E m a i l:r a i n i n gd e a n ＠．c o m .㊀㊀抗肿瘤药物除了对肿瘤细胞具有强有力的杀伤作用外,对正常组织细胞也有一定的影响.其中,对心血管功能的损害是众多抗肿瘤药物临床应用受限的主要因素.除了传统的阿霉素㊁顺铂等容易引起心血管损伤的抗肿瘤药物外,新型的分子靶向药物,如曲妥珠单抗㊁伊马替尼㊁贝伐珠单抗等也被证明具有心脏毒性[１].S a n t o n i 等[２]进行的荟萃分析显示,心脏毒性是分子靶向药物治疗中出现的严重不良反应,严重影响患者的生活质量和生存期.线粒体在维持心肌组织内稳态平衡中扮演着重要的角色[３].线粒体功能的损伤将会导致心肌细胞的凋亡或坏死,最终引起心血管功能紊乱[１].分子靶向药物虽然具有很强的肿瘤细胞针对性,但它也和细胞毒性药物一样,能直接或间接的破坏正常心肌细胞的线粒体功能.对心肌细胞线粒体的破坏是药物诱导的心脏毒性的主要机制之一.因此,本文就分子靶向药物诱导的心脏毒性的线粒体机制做一综述,以期为分子靶向药物心脏毒性的防治方法的研发提供参考.１㊀药物诱导的线粒体损伤途径作为产生A T P 的主要场所,线粒体在心肌细胞中拥有较高的数量,对心肌细胞的收缩反应㊁新陈代谢㊁离子平衡㊁细胞周期调控等有着重要的作用[４].同时,线粒体还能通过应激信号(如细胞缺氧㊁氧化应激等)的激发诱导细胞的凋亡或坏死,是重要的细胞死亡调节器[５].生理状态下,心肌细胞损伤的线粒体能够通过线粒体凋亡㊁线粒体生物合成和复制等过程被新生成的线粒体所取代[６].但在药物干预的情况下,药物干扰线粒体功能㊁促进线粒体损伤,而线粒体损伤后无法被及时替代,最终导致A T P 过多消耗㊁心肌细胞功能障碍[１].大量研究表明,药物能够通过多种途径直接或间接的损伤心肌细胞线粒体.线粒体是产生活性氧(R e a c t i v e o x y g e ns pe c i e s ,R O S )的主要产所.一些药物能够抑制三羧酸循环(T r i c a r b o x y l i ca c i dc yＧc l e ,T C Ac yc l e )㊁破坏线粒体氧化防御系统,诱导大量R O S 的产生.R O S 能够触发多种线粒体依赖或非依赖细胞死亡程序,促进心肌细胞的凋亡或坏死[７,８].同时,R O S 能够通过氧化反应直接破坏线９０３四川生理科学杂志２０１９;４１(４)粒体膜㊁电子传递链㊁线粒体D N A㊁甚至影响线粒体的钙稳定[９].研究发现,线粒体蛋白的氧化/硝化修饰在心肌细胞功能障碍中扮演着重要角色.而氧化/硝化修饰反应的直接促进因素就是大量R O S和活性氮(R e a c t i v e n i t r o g e n s p e c i e s,R N S)的产生[１０].其它药物损伤心肌细胞线粒体的途径包括:药物干扰线粒体D N A聚合酶的作用,抑制线粒体的新生;药物直接抑制电子传递链,使A T P合成过程中电子失偶联;药物诱导线粒体通透性转化孔(M i t oＧc h o n d r i a l p e r m e a b i l i t y t r a n s i t i o n p o r e,M P T P)开放,促使线粒体内容物释放;药物促进铁离子在线粒体内蓄积㊁谷胱甘肽加速消耗等[１,５,１１].而这些途径或多或少都与R O S的产生有一定的联系.２㊀分子靶向药物心脏毒性的线粒体机制２ １㊀抗H E RＧ２药物心脏毒性的线粒体机制曲妥珠单抗(T r a s t u z u m a b)是针对人表皮生长因子受体２(H u m a n e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e pＧt o rＧ２,H E RＧ２)的人源化的单克隆抗体,能特异性作用于H E RＧ２过表达的乳腺癌细胞和胃癌细胞,是H E RＧ２阳性的晚期乳腺癌和胃癌的有效治疗方案[１２].研究显示,H E RＧ２在心脏的胚胎发育和成人心脏保护中发挥着重要作用,H E RＧ２相关信号通路能促进心肌细胞的生长㊁抑制心肌细胞凋亡[１３].因此,特异性作用于H E RＧ２的曲妥珠单抗可能会诱发严重的心脏毒性反应.M a n t a r r o等[１４]对２９０００例乳腺癌患者所做的荟萃分析显示,曲妥珠单抗诱导的严重心脏毒性的发生率高达３％.H E RＧ２通路的二聚化是细胞增殖的主要信号之一.当心肌细胞遭遇乏氧㊁氧化应激等刺激时,冠状动脉微血管内皮和心内膜释放的神经调节蛋白与H E RＧ２/H E RＧ４异二聚体结合,通过P I３K/A k t和MA P K途径维持心肌细胞活性[１５,１６].同时这一通路能通过增加细胞转录因子抑制细胞凋亡,能通过激活蛋白激酶B(P r o t e i nk i n a s e B,A k t)减少线粒体R O S的产生.曲妥珠单抗能够与H E RＧ２受体胞外区的I V区结合,阻断H E RＧ２受体和H E RＧ４受体二聚化过程,从而抑制H E RＧ２通路对心肌细胞的保护作用[１７,１８].研究表明,曲妥珠单抗还能够诱导R O S在线粒体内大量蓄积,促进凋亡相关蛋白的表达(例如B A X),导致B c lＧx L和B c lＧx S失衡激活线粒体凋亡途径[１].最终上述事件会引起线粒体功能的缺失,导致M P T P开放,激活心肌细胞死亡相关程序[１,１９],见图１.其他抗H E RＧ２单抗,如帕妥珠单抗,也被证明具有心脏毒性.与曲妥珠单抗不同,帕妥珠单抗主要结合H E RＧ２受体的I I区,同时也能与H E RＧ３配体结合,从而阻断H E RＧ２二聚化,影响H E RＧ２信号通路的传递[１６].２ ２㊀A B L抑制剂心脏毒性的线粒体机制伊马替尼(I m a t i n i b)是以B C R/A B L融合基因㊁P D G F R A等为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,对慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤有着较好的治疗效果.伊马替尼所致心脏毒性,目前仍存在一些争议.但现在的普遍观点认为线粒体功能紊乱是伊马替尼所致心脏毒性的主要标志之一[２０]. K e r k e l a等[２１]对伊马替尼治疗后心衰患者进行了心肌活检,证明这些患者心肌线粒体功能均存在明显异常.W i l l等[２２]对离体大鼠心脏进行研究时发现,伊马替尼并非直接作用于心肌细胞线粒体,而是通过其他途径转导引发心脏毒性.随后的研究证明,伊马替尼能激发内质网应激从而引起心肌细胞的线粒体损害,这一途径是伊马替尼所致心脏毒性的重要诱发因素.具体来说,伊马替尼对A B L激酶的抑制将会引发内质网应激,诱导蛋白激酶R样内质网激酶(P R K RＧl i k e e n d o p l a s m i cr e t i c u l u m k i n a s e, P E R K)表达以及e I F２α的磷酸化.线粒体内膜转运蛋白T I M２３是线粒体蛋白转运装置的重要组成部分,对蛋白质进入线粒体基质起着关键作用[２３]. P E R K能够减少T I M２３的表达,影响线粒体的蛋白稳态.因为T I M２３的减低发生于e I F２α磷酸化后,这就可能导致大量非折叠的蛋白质在线粒体内膜区域蓄积,激活线粒体凋亡途径,同时影响多个线粒体代谢途径,包括线粒体D N A的合成㊁β氧化以及柠檬酸循环等(图１)[２４],进而引起线粒体功能的破坏和细胞的损伤.同时,R O S也在伊马替尼所致的心脏毒性中发挥着重要作用.有研究发现,R O S的产生和蓄积将加重伊马替尼诱导的心肌细胞线粒体损伤和细胞凋亡[２５].２ ３㊀抗血管生成药物心脏毒性的线粒体机制肿瘤的生长和转移依赖于血管,对肿瘤血管的抑制能阻断肿瘤细胞的营养供应,从而到达 饿死 肿瘤的目的[２６].因此,抗肿瘤血管生成药物越来越受到临床的重视,在肺癌㊁乳腺癌㊁直肠癌等多种肿瘤的治疗中发挥着重要作用.抗血管生成药物的主要靶点为血管内皮生长因子(V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)及其受体,其副作用相对较小,但临床上依然发现了不少严重的心脏毒副反应.研究表明,抗血管生成药物所致心脏毒性部分依赖于其对血管新生的抑制,但线粒体相关信号途径的０１３四川生理科学杂志２０１９;４１(４)破坏依然起着非常重要的作用[２２].图１㊀曲妥珠单抗㊁伊马替尼诱导心脏毒性的线粒体机制[１]注:B A D:B c lＧ２相关死亡促进因子;m t D N A s y n t h e s i s:线粒体D N A合成;K r e b s c y c l e:柠檬酸循环;B e t a o x i d a t i o n:β氧化;T OM:线粒体外模转运酶.贝伐珠单抗是人源化的抑制V E G FＧA的单克隆抗体,其心脏毒性可能与内皮细胞的损伤相关. V E G F/V E G F R通路是血管内皮细胞线粒体调节一氧化氮生成(N i t r i co x i d e,N O)的主要因素.贝伐珠单抗能够阻断V E G F/V E G F R通路,影响N O的线粒体合成.血管内皮因失去N O的调节而出现功能紊乱,最终引起复杂的心血管综合征[２７].多靶点V E G FＧT K I舒尼替尼(S u n i t i n i b)也被证明具有较高的心血管事件风险.舒尼替尼的作用靶点包括:V E G F㊁P D G F R㊁K I T等,理论上多靶点抑制剂相较于单靶点药物具有更高的心脏风险[１７].服用舒尼替尼所致慢性心衰的发病率高达８％~１２ ５％[２８].研究表明,舒尼替尼所致心脏毒性的线粒体机制主要与AM P K蛋白相关[２９].AM P K蛋白是心肌细胞获取能量的关键蛋白,对维持线粒体正常功能具有重要作用.多项研究发现,舒尼替尼能够抑制AM P K蛋白的活动,导致心肌细胞线粒体结构的改变,最终引起心肌细胞损伤[３０,３１].F r e n c h等[３２]用舒尼替尼作用于小鼠心肌细胞,发现线粒体肿胀㊁胞浆空泡等现象普遍存在.同时,舒尼替尼也被证明能够抑制线粒体电子传递链的复合物I和I I,影响线粒体A T P的合成[３３].重组人血管内皮抑素(E n d o s t a r,恩度)是我国自主研发的抗血管生成药物,目前广泛应用于肺癌等恶性肿瘤的治疗.心脏毒性是恩度的主要不良反应,其发生机制目前还不明确.覃晶等认为心肌细胞线粒体可能是恩度心脏毒性的作用靶标,经线粒体依赖途径诱导的心肌细胞凋亡是恩度心肌损伤的机制之一[３４].但其具体机制仍需研究以明确.３㊀小结与展望分子靶向药物高效低毒的优点使其在肿瘤的治疗中占据着重要的地位.但分子靶向药物的心脏毒性却是不能忽视的一个问题.过去临床医生只关注了曲妥珠单抗等少数分子靶向药物的心脏毒性.目前研究显示,越来越多的分子靶向药物被证明具有心脏毒性,其中V E G FＧT K I㊁抗V E G F单抗㊁抗E GＧF R单抗的高级别心脏毒性事件的发生率较高[２],心脏毒性成了分子靶向药物临床应用的主要限制因素.线粒体在心肌细胞能量代谢中占据着重要地位,并且线粒体相关途径也是许多分子靶向药攻击主要靶点.直接或间接的破坏线粒体功能,成为了分子靶向药物诱导心脏毒性的主要因素.但目前许多分子靶向药物的心脏毒性发病机制仍不明确,如雷莫芦单抗㊁凡德他尼等.只有明确这一机制,才能更好的对分子靶向药物诱导的心脏毒性进行早期预防㊁检测和管理.参考文献１㊀V a r g a Z V,F e r d i n a n d y P,L i a u d e t L,e t a l．D r u gＧi n d u c e d m i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o na n dc a r d i o t o x i c i t y[J]．A m J P h y s i o lH e a r tC i r cP h y s i o l,２０１５,３０９(９):１４５３－１４６７．２㊀S a n t o n iM,G u e r r aF,C o n t iA,e t a l．I n c i d e n c e a n dr i s k o f c a r d i o t o x i c i t y i nc a n c e r p a t i e n t st r e a t e d w i t ht a r g e t e d t h e r a p i e s[J]．C a n c e rT r e a tR e v,２０１７,５９:１２３－１３１．３㊀S a l i m iA,G h o l a m i f a rE,N a s e r z a d e hP,e t a l．T o x i c i t y o f l i t h i u mo n i s o l a t e dh e a r tm i t o c h o n d r i a a n dc a r d i o m y oＧc y t e:A j u s t i f i c a t i o n f o r i t s c a r d i o t o x i c a d v e r s e e f f e c t[J]．JB i o c h e m M o lT o x i 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t h/ s u r v i v a l s i g n a l i n gp a t h w a y s i nc a r d i o t o x i c i t y i n d u c e db y a n t h r a c y c l i n e s a n da n t i c a n c e rＧt a r g e t e d t h e r a p i e s[J]．B i oＧc h e m R e s I n t,２０１２,(１):９５１５３９．９㊀C h r i s t e nF,D e s r o s i e r sV,D u p o n t c y r B A,e t a l．T h e r m a l１１３四川生理科学杂志２０１９;４１(４)t o l e r a n c ea n dt h e r m a l s e n s i t i v i t y o fh e a r tm i t o c h o n d r i a: M i t o c h o n d r i a l i n t e g r i t y a n d r o s p r o d u c t i o n[J]．F r e e R a d i cB i o lM e d,２０１７,１１６:１１－１８．１０Z h a oY,M i r i y a l aS,M i a oL,e t a l．R e d o x p r o t e o m i c iＧd e n t i f i c a t i o no fh n eＧb o u n d m i t o c h o n d r i a l p r o t e i n s i nc a rＧd i a c t i s s u e sr e v e a l sas y s t e m i ce f f e c to ne n e r g y m e t a b oＧl i s m a f t e rd o x o r u b i c i nt r e a t m e n t[J]．F r e e R a d i c B i o l M e d,２０１４,７２(５):５５－６５．１１R o t t e n b e r g H,H o e kJ B．T h e p a t hf r o m m i t o c h o n d r i 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铁死亡与线粒体互作
铁死亡与线粒体互作铁死亡与线粒体互作: 探索细胞命运之谜1. 引言在细胞内部，铁死亡和线粒体互作是两个备受关注的领域。
铁元素在细胞功能中扮演着重要的角色，而线粒体则是细胞中产生能量的主要机构。
本文将深入研究铁死亡和线粒体互作的关系，探索其对细胞命运的影响。
2. 铁死亡的概念与机制铁死亡是指细胞内铁元素失去平衡或超过正常水平，导致细胞功能受损甚至细胞死亡的过程。
铁是细胞内重要的生化元素，参与多种生理功能，如氧气运输和能量产生。
然而，当细胞内铁水平过高或过低时，都会产生毒性效应，导致细胞损伤。
铁死亡的机制涉及多个方面。
铁在细胞内通过铁载蛋白家族（例如转铁蛋白和铁蛋白）进行储存和转运。
一旦铁水平失去平衡，例如由于缺乏铁蛋白或铁转运蛋白的表达异常，细胞内的游离铁会与其他分子结合形成活性自由基，对细胞结构和功能造成损害。
3. 线粒体与铁死亡的关联线粒体是细胞内的重要能量产生器，同时也参与调控细胞死亡过程。
细胞内铁的水平与线粒体功能密切相关。
铁是线粒体内多种酶的辅因子，包括呼吸链复合体和铁硫簇蛋白。
细胞内铁水平的改变会直接影响线粒体的功能和能量产生能力。
在铁死亡过程中，线粒体的功能也会受到损害。
铁过多会导致线粒体内自由基的过度产生和线粒体氧化应激，从而损伤线粒体膜和蛋白质。
另铁缺乏则会降低线粒体内酶系统的活性，影响能量产生和细胞代谢。
4. 铁死亡与疾病的关系铁死亡的紊乱与多种疾病的发生发展密切相关。
亚铁过载常见于常染色体隐性遗传性铁摄取障碍疾病，导致铁沉积和细胞死亡，从而导致机体各组织器官的损伤。
另外，铁死亡也与神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）以及癌症的发生发展相关。
5. 线粒体在铁死亡中的作用线粒体在铁死亡过程中发挥着重要的作用。
线粒体膜上的线粒体钙调节蛋白（例如PTP）可以调控线粒体通透性转变，从而调解细胞的死亡机制。
在铁死亡过程中，线粒体膜的改变会导致细胞内钙的释放和自由基的产生，从而引发细胞凋亡。
细胞器功能失调与病理生理学的关系分析
细胞器功能失调与病理生理学的关系分析细胞器是构成细胞的特殊结构，它们在细胞内发挥着不同的生物学功能，然而，当这些细胞器遭到损坏或功能失调时，就会引发一系列的疾病和病理生理学反应。
本文将详细讨论细胞器功能失调与病理生理学之间的关系。
一、细胞器功能失调与疾病的关系1、线粒体功能失调与疾病线粒体是细胞内最大最重要的细胞器之一，它的主要作用是合成ATP，该物质为细胞提供能量。
线粒体的功能失调会影响大量的生化反应，导致细胞能量代谢病变和氧化损伤。
这种病理生理学反应在许多疾病中都很常见，如神经退行性疾病、心脏病、糖尿病、肝病和肌肉炎等。
线粒体功能失调对神经系统的影响尤其严重，它可以导致神经元死亡、突触损伤和脑部疾病。
例如，帕金森病、阿尔茨海默病和脊髓小脑萎缩等神经系统疾病，其中线粒体功能失调被认为是病理生理学的关键因素。
此外，线粒体功能失调并且可以降低肝脏的代谢能力和减少肌肉的力量，造成代谢紊乱和肌肉病变等问题。
2、内质网功能失调与疾病内质网是细胞内重要的蛋白合成和质量控制机制，在内质网中发生的毒性蛋白沉积，会导致内质网功能失调，这会影响整个细胞系统的功能，最终导致多种疾病。
例如，糖尿病和肥胖病，其发现之一是细胞内内质网发生异常增生，通常情况下，内质网是完全可控的，但是，当它过度发生时，就会导致蛋白质的合成和衰竭，从而引起负面效应。
此外，内质网功能失调还与癌症和多种神经退行性疾病有关。
例如，内质网应激的累积可以在细胞中诱发肿瘤，而内质网的蛋白质质量控制研究则可以提供有关癌症发生、预防和治疗的新思路。
同时由于大多数神经退行性疾病与蛋白特异性聚集有关的变性疾病，所以内质网功能失调往往是神经退行性疾病中的重要因素之一。
二、细胞器功能失调的可能机制现代医学研究认为，细胞器功能失调的机制可能与环境胁迫、自身免疫性或者遗传突变等因素有关。
1、环境胁迫细胞器末端连接的膜结构和分子与物理环境的变化密切相关，例如，改变细胞的氧化物水平会影响线粒体的功能或改变分生合成道中蛋白内的信号序列能够影响蛋白的正确折叠。
第三章 线粒体功能与其相关毒性作用
常细胞）。
24
自由基损害作用
• 对脂类的作用：生物膜中的不饱和脂肪酸受到自由基的作用 而转变成过氧化脂质，从而导致膜的流动性改变，膜流动性 下降导致细胞脆性增加、膜受体、离子通道异常，变形能力
23
自由基的正常功能
• 代谢储能：体内约17%的自由基是在氧代谢的过程中产生的。如ATP合 成。 • 转化排泄：体内代谢产物、外源性的药物及毒物从体内清除是，均需 在加单氧酶系作用下经过羟化反应，经尿或者胆汁排出。 • 防御杀菌和抗肿瘤：吞噬细胞在吞噬活动中被激活，耗氧量增加显著，
即所谓呼吸爆发。所摄取的氧大部分产生过氧化氢、超氧阴离子以杀
同途径，氧化磷酸化
是生物体获得能量的
主要途径。
（二）电子传递链与电子传递
在电子传递的过程中，接受和释放的电子的分子和原子被称 为电子载体。 由电子载体组成的电子传递序列被称为电子传递链。
五种类型电子载体：黄素蛋白、细胞色素、泛醌、 铁硫蛋
白和铜原子。除泛醌外，其他氧化还原中心都是与蛋白质相 连的辅基。 呼吸链中的电子载体有严格的排列顺序和方向，按氧化还原 电位由低向高排列(NAD+/NADH最低，O2/H2O最高）。
9
电子传递复合物
电子传递复合物，组成两种呼吸链：NADH呼吸链, FADH2呼吸链， 电子传递链各组分在线粒体内膜上不对称分布。
复合物Ⅰ：NADH-CoQ还原酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成：含42个蛋白亚基，至少6个Fe-S中心和1个黄素蛋白。 作用：催化1对电子从NADH辅酶Q； 泵出4 H+ 复合物Ⅱ：琥珀酸-CoQ还原酶（是电子传递体而非质子移位体） 组成：含FAD辅基，2Fe-S中心， 作用：催化1对低能电子FADFe-S辅酶Q (无H+泵出) 复合物Ⅲ：CoQ- Cyt c还原酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成：包括1个cyt c1、1个cyt b、1个Fe-S蛋白
线粒体功能障碍
非酒精性脂肪性肝炎的线粒体功能障碍Mitochondrial dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机理目前还不明确，其机制也有待阐明。
线粒体功能障碍在不同程度上参与NASH的发病，因为它损伤脂肪肝的内环境稳定，并且诱导自由基的过多产生，进而触发脂质过氧化反应和细胞死亡。
在本文中，我们讨论了线粒体在脂肪代谢、能量平衡、活性氧产生中的作用，集中研究线粒体损伤和解偶联蛋白在NASH形成的病理生理学过程中的作用。
并且讨论了一些定向线粒体的分子的潜在作用。
关键词：ATP平衡；脂肪酸氧化作用；人嗜中性细胞弹性蛋白酶（HNE）；线粒体；NASH；活性氧；解偶联肝脏线粒体：结构和功能肝细胞在糖类、脂质和蛋白质代谢过程中起关键作用。
来源于脂类和糖类代谢的酶解物通过线粒体的作用产生ATP（1）。
每一个肝细胞包含大约800个线粒体（占整个细胞容积的18%），这些线粒体在脂肪酸的氧化和氧化磷酸化过程中其关键作用（2）。
线粒体有两层膜—内膜和外膜—这两层膜围成一个密集的细胞基质（3）。
线粒体膜由一个磷脂双层和蛋白质组成。
线粒体外膜包含许多名为孔道蛋白的膜内在蛋白质。
这种蛋白质含有一种通道可以渗透小于5000Da的分子，而大分子主要通过线粒体膜转运蛋白来转运（4）。
另一方面，线粒体内膜是不可渗透的，因为他们不包含孔道蛋白，但是含有可以调整代谢产物进出细胞基质通道的特殊运输蛋白。
此外，蛋白质负责呼吸链的氧化反应并且ATP合酶也位于线粒体膜的内部（5）。
当前线粒体内膜的模型表明它是连续的并且形成被称作嵴的内转，它的数量和形态反映线粒体对细胞的能量需要的反应(3)。
线粒体基质是一种含水层包含一种高密度蛋白，包括丙酮酸和脂肪酸氧化作用以及柠檬酸循环所需的酶类。
已经经过鉴定的大约700多种线粒体蛋白质中，有200多种只存在肝脏线粒体中（7）。
大多数线粒体蛋白质由核DNA编码，但是还有一些由线粒体DNA（mtDNA）编码。
线粒体和过氧化物酶体
过氧化物酶体
过氧化物酶体是由一层单位膜包裹的囊 泡，通常比线粒体小，直径约为： 0.1~1.0微米 过氧化物酶体普遍存在于真核生物的各 类细胞中，但在肝和肾的细胞中数量特 别多．
过氧化物酶体含有丰富的酶类，目前已知 有４０余种，主要是氧化酶、过氧化氢酶 和过氧化物酶．
氧化酶：是过氧化物酶体中的主要酶类， 各种氧化酶作用于不同的底物其共同特征 是氧化底物的同时，将氧还原成过氧化氢： RH2+O2 → R+H2O2
病情严重者有明显的肌纤维细胞异 常现象，并且线粒体在细胞中沿胞 壁内侧聚集分布，有些人称之为 “parking lot”（停车场，见图示）。
疾病名称 老年性痴呆 线粒体肌病
临床表现 进行性丧失认知能力 肌无力，退化，肌内有充满异常， 线粒体的粗糙红纤维(特殊染色检 测)
非胰岛素依赖性糖尿病
Pearson骨髓-胰腺综合症
词汇mitochondria线粒体exhibit呈现elevatedmetabolicrate代谢率respiratory呼吸的oxidize氧化initial最初的abnormality异常反常impacted压紧的结实的severity严重infancy婴儿期seizures发作episodes发病发作intolerance不耐受skeletalmusclefibers骨骼肌纤维peripheral外围的aggregates聚集物inclusion包含物flavoprotein黄素蛋白enzymesuccinatedehydrogenes琥珀酸脱氢酶synthesis合成oxidativephosphorylation氧化磷酸化clinicalphenotype临床表现inheritance遗传exclusively排外的专有的inheritedmaternally母系遗传heteroplasmy异质体preponderance优势defective缺陷neurological神经学上的onset开始parkinson?sdiseaseparkinsondegenerativechanges质变drugaddict吸毒者musculartremor肌肉震颤heroin海洛因contaminated污染的substantianigra黑质visual视觉的liver肝脏peroxisomes过氧化物酶体organelles细胞器import输入cytosol细胞溶胶uptake吸收strain菌株isolate分离disruption解体adrenoleukodstrophyald肾上腺脑白质营养不良adrenalinsufficiency肾上腺皮质功能不全addison?sdiseasedysfunction功能障碍metabolize物质交换myelinsheaths髓鞘retard迟延bonemarrowtransplantation骨髓移植genetherapy基因治疗线粒体是真核生物氧化代谢的部位是糖脂肪和氨基酸最终氧化放能的场所
核苷类似物线粒体毒性机制及临床表现
核苷类似物线粒体毒性机制及临床表现胡倩倩;时丽丽;谭初兵;张洁;潘晓菲;徐为人【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2013(027)005【摘要】核苷类似物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首选药物,其抗病毒疗效确切,临床应用的安全性较好.但随着核苷类似物的长期使用,近年来关于其不良反应的报道也逐渐增多,例如肝毒性、中毒性肾损伤、肌病、乳酸酸中毒、周围神经病等.大量研究资料表明,此类不良反应主要来源于药物对线粒体功能的损伤,其机制主要包括线粒体DNA聚合酶γ活性受抑制、线粒体DNA突变、氧化应激、遗传易感性和单核苷酸多态性等.本文将以核苷类似物诱发线粒体功能损伤的机制为出发点,详细阐述此类药物临床应用中引起的不良反应.【总页数】4页(P885-888)【作者】胡倩倩;时丽丽;谭初兵;张洁;潘晓菲;徐为人【作者单位】天津医科大学基础医学院,天津300070;天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室,天津300193;天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室,天津300193;天津医科大学基础医学院,天津300070;天津医科大学基础医学院,天津300070;天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室,天津300193【正文语种】中文【中图分类】R99;R978.7【相关文献】1.核苷类逆转录酶抑制剂线粒体毒性发病机制的研究进展 [J], 孙玉;陈德喜2.核苷类似物对小鼠肝细胞线粒体DNA ND1和ND4的影响 [J], 张维;乔录新;丁渭;陈德喜;张玉林3.核苷类似物对小鼠肝脏线粒体DNAD-loop区突变的影响 [J], 张维;乔录新;丁渭;陈德喜;张玉林4.1507例乙型病毒性肝炎患者对6种核苷类似物的耐药分析 [J], 武卫玮5.核苷类似物引起肝炎与乳酸血症后的致死性门脉高压、肝衰竭与线粒体机能异常[J], 李春元因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
线粒体-纳米材料生物毒性的主要作用靶点
线粒体-纳米材料生物毒性的主要作用靶点
陈芳;唐瑛;杨李
【期刊名称】《生物骨科材料与临床研究》
【年(卷),期】2010(7)4
【摘要】@@ 1 纳米材料的性质rn纳米材料(nanomaterial)是指三维空间尺度至少有一维处于纳米量级(1-100nm)的材料.尺寸大于原子簇,小于通常的微粒.【总页数】4页(P28-31)
【作者】陈芳;唐瑛;杨李
【作者单位】广州军区武汉总医院,湖北,武汉,430070;广州军区武汉总医院,湖北,武汉,430070;广州军区武汉总医院,湖北,武汉,430070
【正文语种】中文
【相关文献】
1.金属纳米材料对不同微生物聚集体的毒性研究进展 [J], 苗令占;王沛芳;侯俊;王超;姚羽
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因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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（二）电子传递链与电子传递
在电子传递的过程中，接受和释放的电子的分子和原子被称 为电子载体。
由电子载体组成的电子传递序列被称为电子传递链。 五种类型电子载体：黄素蛋白、细胞色素、泛醌、 铁硫蛋
白和铜原子。除泛醌外，其他氧化还原中心都是与蛋白质相 连的辅基。 呼吸链中的电子载体有严格的排列顺序和方向，按氧化还原 电位由低向高排列(NAD+/NADH最低，O2/H2O最高）。
线粒体的分离
外膜 磷脂合成 脂肪酸的去饱和化 脂肪酸链的延伸 标志酶：单胺氧化酶
基质 丙酮酸氧化 三羧酸循环 脂肪酸的β氧化 DNA复制、RNA转录 蛋白质翻译 标志酶：苹果酸脱氢酶
内膜 电子传递 氧化磷酸化 代谢中间物的转运 标志酶：细胞色素氧化酶
膜间空间 核苷酸的磷酸化 标志酶：腺苷激酶
线 粒 体 产 能 （
细胞内的钙库
• 细胞内储存Ca2+库包括肌质网、线粒体，负责肌细胞细胞质中 钙离子的调节，心肌细胞去极化时释放钙离子，复极化时摄 取钙离子。心衰时，肌质网功能障碍的原因之一是能量的缺 乏，ATP依赖的Ca2+泵功能降低，导致心肌复极化时不能有效 摄取钙离子，去极化时又不能及时释放钙离子。
线粒体的基本结构
高度动态的细胞器：线粒体的大小、数量和分布反应了细胞对能量的需求。
线粒体及其相关毒性作用
➢ 线粒体外膜 ➢ 外膜上分布有孔蛋白（porin）构成的桶装通道，直径2-3nm，当孔蛋白通道完全打开时，可以通
过相对分子质量高达5000的分子。 ➢ ATP 、NAD、辅酶A等相对分子质量小于1000的物质均可自由通过外膜。因此，外膜的通透性很高，
➢ 膜间隙的宽度通常为6-8nm，在呼吸活跃时，膜间隙可显著扩大。 ➢ 含有可溶性酶类、底物以及辅助因子。其含有的腺苷酸激酶可以
催化ATP分子末端磷酸基团转移到AMP，生成ADP。
线粒体基质
线粒体基质富含可溶性蛋白胶状物，具有稳定的pH和渗透压。具有催化三羧酸循环、脂肪 酸氧化和氨基酸降解的相关酶类。含有DNA、RNA 、核糖体。
9
电子传递复合物
电子传递复合物，组成两种呼吸链：NADH呼吸链, FADH2呼吸链， 电子传递链各组分在线粒体内膜上不对称分布。
复合物Ⅰ：NADH-CoQ还原酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成：含42个蛋白亚基，至少6个Fe-S中心和1个黄素蛋白。 作用：催化1对电子从NADH辅酶Q； 泵出4 H+
ATP合酶的结构与组成
ATP合酶是最终生成ATP的装置。它分布于细菌质膜、线粒体内 膜和叶绿体类囊体膜上。
ATP合酶的分子由球形的头部和基部组成。
线粒体功能小结
线粒体主要功能是高效地将有机物中储存的能量转换为细 胞生命活动的直接能源ATP；与细胞中氧自由基的生成，调节细 胞氧化还原电位和信号转导、调控细胞凋亡、细胞内多种离子 的跨膜转运及电解质稳态平衡。
膜间空间中的离子环境几乎与胞质相同。
线粒体内膜
内膜具有很高的蛋白质/脂质比，缺乏胆固醇，富含心磷脂。 内膜具有极高的不透性，因此限制了所有分子和离子的自由通过，是质子
电化学梯度的建立以及ATP合成所必须的。 线粒体内膜上的蛋白主要执行三种功能：
1）电子传递链；2）ATP合成；3）转运蛋白。
线粒体膜间隙
） 示 意 图
ATP
糖 丙酮酸
脂肪 脂肪酸
CoA 三羧酸循环TCA NADH或FADH2
线粒体内膜 丙酮酸载体
电子传递到 形成质子电化
氧生成水
学梯度
ATP合成酶 合成ATP
6
（一）线粒体中的氧化代谢
线粒体是糖类、 脂类和蛋白质最终氧 化释能的场所，TCA 是物质氧化的最终共 同途径，氧化磷酸化 是生物体获得能量的 主要途径。
复合物Ⅱ：琥珀酸-CoQ还原酶（是电子传递体而非质子移位体） 组成：含FAD辅基，2Fe-S中心， 作用：催化1对低能电子FADFe-S辅酶Q (无H+泵出)
复合物Ⅲ：CoQ- Cyt c还原酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成：包括1个cyt c1、1个cyt b、1个Fe-S蛋白 作用：催化电子从UQH2cyt c；泵出4 H+ （2个来自UQ，2个来自基质）
在动物细胞线粒体膜上存在渗透性转换孔（PTP），当PTP开放时， 线粒体内膜对中低分子量的化合物的渗透性会突然增加，从而导致 线粒体基质中分子量小于1.5kD的游离物质渗透进入膜间空间，这个 过程称为线粒体渗透性转换（mitochondrion permeability transition,MPT）。
复合物Ⅳ：细胞色素c氧化酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成： 二聚体，每一单体含13个亚基，三维构象， cyt a, cyt a3 ,Cu, Fe 作用：催化电子从cyt c分子O2 形成水，2 H+泵出， 2 H+ 参与形成水
（三）质子转移与驱动力的形成
Ca2+调控
线粒体承担的能量转换实质
上就是把H+跨膜电位差和质
子浓度梯度形成的质子驱动
力转换成ATP分子中的高能
磷酸键。
TCA循环提供的质子驱动力 和高能电子是线粒体合成 ATP的基本能源。
（四）ATP形成机制—氧化磷酸化
氧化(电子传递、放能)与磷酸化(ADP+Pi，储能)同时进行，密切耦 联，分别由两个不同的结构体系实现。
用超声波将线粒体破碎，线粒体内膜碎片可自然卷成颗粒朝外的小 膜泡，这种小膜泡称为亚线粒体小泡或亚线粒体颗粒。
线粒体的损伤
线粒体渗透转变 细胞内Ca2+异常 ATP合成酶异常 自由基的产生和积累 原发性代谢紊乱的相互作用 线粒体DNA异常
线粒体渗透转变(MPT)
1. 线粒体摄取Ca2+、渗透势下降，ROS和RNS生成、ATP耗竭和原发性代 谢紊乱都会引起线粒体内膜通透性（MPT）突然升高。
2. MPT是一种跨越线粒体内外膜间的蛋白质孔（巨通道）开放引起的。 这个通道对于分子质量小于1500的溶质可通透，它的开放使质子自 由的内流进入，引起膜电位迅速和完全耗散、ATP合成的中断以及水 的渗透内流，导致线粒体膨胀，已经蓄积于基质间隙的Ca2+通过此 孔大量流出，进入细胞质。这样的线粒体不仅不能合成ATP，而且由 于内膜的去极化迫使ATP合酶以相反的模式（水解ATP）将余留的能 源全部耗尽。如果细胞中大部分或全部的线粒体都发生渗透转变， 细胞溶解坏死将达到巅峰。