线粒体功能及其相关毒性作用
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【摘要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2＋稳态等方面发挥重要的功能。
越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2＋超载、凋亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。
本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
%As a main cellular organelle for bioenergy production , the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration , substance metabolism , oxidative stress , apoptosis and calcium homeostasis .Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer .Mitochondrial metabolic disturbance , reactive oxygen species ( ROS ) increase, mitochondrial gene mutation , calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis , growth, invasiveness and metastasis of multipletumors .We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer .【期刊名称】《中国微创外科杂志》【年(卷),期】2016(016)012【总页数】5页(P1150-1154)【关键词】线粒体;基因;功能障碍;肿瘤【作者】李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【作者单位】北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083【正文语种】中文线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的化学能。
抑制线粒体活性氧自由基可减轻高糖诱导的心肌细胞焦亡和铁死亡
抑制线粒体活性氧自由基可减轻高糖诱导的心肌细胞焦亡和铁死亡一、本文概述本文旨在探讨抑制线粒体活性氧自由基（Reactive Oxygen Species, ROS）对减轻高糖诱导的心肌细胞焦亡（Pyroptosis）和铁死亡（Ferroptosis）的影响。
我们将从线粒体ROS的产生及其在心肌细胞死亡中的角色开始讨论，然后详细阐述高糖环境下心肌细胞焦亡和铁死亡的发生机制，以及如何通过抑制线粒体ROS活性来减轻这两种死亡过程。
我们还将探讨可能的分子机制，为未来的心血管疾病治疗提供新的视角和潜在的治疗策略。
二、材料与方法本实验采用成熟的心肌细胞系（如H9c2细胞或原代心肌细胞）作为实验对象。
高糖培养基（如D-葡萄糖）、线粒体活性氧自由基抑制剂（如MitoTEMPO）、细胞焦亡检测试剂盒、铁死亡检测试剂盒、抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸，NAC）、Western Blot所需抗体及试剂等。
细胞培养箱、超净工作台、倒置显微镜、流式细胞仪、Western Blot电泳及转膜设备、酶标仪等。
将心肌细胞以适当密度接种于培养瓶中，待细胞贴壁生长至适宜密度后，更换为含高糖的培养基进行诱导处理。
同时，设立对照组、抑制剂处理组（加入MitoTEMPO）及抗氧化剂处理组（加入NAC）。
根据细胞焦亡检测试剂盒和铁死亡检测试剂盒的说明书，分别进行细胞焦亡和铁死亡的检测。
通过流式细胞仪分析各组细胞焦亡和铁死亡的比例。
收集处理后的细胞，提取总蛋白并进行Western Blot分析。
检测与细胞焦亡和铁死亡相关的关键蛋白表达水平，如NLRPCaspase-Gasdermin D等。
实验数据以均数±标准差（Mean±SD）表示，采用SPSS软件进行统计分析。
多组间的比较采用单因素方差分析（ANOVA），以P<05为差异有统计学意义。
通过以上实验设计与方法，我们旨在探究抑制线粒体活性氧自由基对高糖诱导的心肌细胞焦亡和铁死亡的影响，为防治高糖环境下心肌细胞损伤提供新的思路与策略。
《环境生物学》 第三章
• 五、胞内共价结合和自由基损伤机制
• （一）共价结合机制
• 共价结合是重要的细胞损害机制之一，可 解释一些CAFs的中毒作用。CAFs或其具 有活性的代谢产物上具有亲电子基，可与 生物机体内核酸、蛋白质、酶、膜脂等分 子中的亲核部位或基团发生共价结合，形 成稳定的加合物（adducts），从而不可逆 地改变这些生物大分子的化学结构与生物 学功能。
二、BAFs的生物学效应
• 1、病原微生物污染
• 病原微生物是指能够使人或者动物致病的 微生物。
• 2、他感作用
• 他感作用是是指一种植物（包括微生物） 通过释放某些化学物质到环境中，而对其 它种属植物（包括微生物）产生直接或间 接的有害影响。
DNA损伤示意图
• DNA损伤修复是生物保持遗传机构相对稳 定的重要因素，主要修复途径有：
• 1、光复活修复（photoreactivation repair ）。
• 2、切除修复（excission repair）。 • 3、错配修复（mismatch repair）。 • 4、重组修复（recombination repair）。 • 5、SOS修复（SOS repair）。
• 一、靶位点结合机制
• CAFs损伤作用的靶位点通常是CAFs及其 代谢产物与生物体接触的部位，或是生物 转运和生物转化发生的部位，CAFs这种特 异性的损伤作用，主要取决于CAFs本身的 理化性质，同时也与生物体靶位点的生物 大分子结构及其功能密切相关。
• 二、生物膜损伤机制
• 生物膜的正常结构对维持机体内的生物转 运、信息传递及内环境稳定至关重要，而 CAFs在机体内的生物转运和生物转化过程 均与生物膜有关。近年来，环境毒理学发 展了一个新的分支――膜毒理学，主要研 究CAFs对生物膜的组成成分和生物物理功 能、膜上的酶或受体、信息传递和物质转 运过程的影响和损伤。
线粒体-ATP知识
线粒体与美容 保持线粒体完好无损就是保持了细胞的活力，拥有健 康的肌肤细胞就是留住了青春。这个道理只有细细的品味， 才能从中受益。皮肤细胞的新陈代谢就是自然的皮肤更新 过程，新陈代谢旺盛细胞更新速率就快，总有一些新生的 细胞出现在脸上，才有美丽青春的魅力。
ATP(adenosine-triphosphate)中文名称为腺嘌呤核苷三磷 酸，又叫三磷酸腺苷(腺苷三磷酸)，简称为ATP，其中A 表示腺苷，T表示其数量为三个，P表示磷酸基团，即一 个腺苷上连接三个磷酸基团。
ATP - 生理功能
人体预存的ATP能量只能维持15秒,跑完一百公尺后就全部用完， 不足的继续通过呼吸作用等合成ATP。纯净的ATP呈白色粉末状，能 溶于水
制造能量 我们每时每刻都在呼吸，目的是把氧气吸入体内用于制 造生物体可利用的能量分子ATP。氧气被线粒体利用制造能量 的过程如同发电厂燃烧煤发电。线粒体内有两个主要部件参 与能量的制造，一个部件叫做呼吸链，另一个部件叫做三磷 酸腺苷酶（简称ATP酶）。顾名思义呼吸链是直接利用氧气把 食物燃烧的部件，食物中储存有光合作用固化下来的太阳能， 燃烧食物如同发电厂燃煤锅炉的作用，目的是把固化的太阳 能释放出来推动发电机发电。ATP酶本质上是一个可以发电的 分子马达，像锅炉燃煤推动发电机转动生产电流一样，固化 的太阳能释放出来推动分子马达的转动可以制造能量分子ATP， 线粒体不断制造ATP分子是维持生命活力所必需的，1000多种 蛋白质中，自身合成的仅十余种。
ATP是生命活动能量的直接来源。 人体所有需要的能量几乎都是ATP提供的：心脏的跳 动、肌肉的运动以及各类细胞的各种功能都源于ATP所产 生的能量。没有ATP，人体各器官组织就会相继罢工，就 会出现心功能衰竭、肌肉酸疼、容易疲劳等情况。 ATP合成不足缺失时，人体会感觉乏力，并出现心脏功能 失调、肌肉酸痛、肢体僵硬等现象。长时间ATP合成不足， 身体的组织和器官就会部分或全部丧失其功能，ATP合成 不足持续时间越长，对身体各器官的影响就越大。对人来 说，影响最大的组织和器官是心脏和骨骼肌。因此，保证 心脏和骨骼肌细胞的ATP及时合成是维护心脏和肌肉功能 的重要措施。
911.4线粒体疾病的分子生物学检验
图12-3 mtDNA 11778位点G→A的突变
遗传性耳聋
线粒体基因突变主要导致遗传性耳聋，研究发现，无论在耳 蜗外毛细胞还是支持细胞等组织中都含有丰富的线粒体，线粒体 的结构与功能对维持听觉具有重要的作用。位于mtDNA 12S rRNA 上的A1555G、C1494T突变是人们最早发现的与遗传性耳聋有关的 线粒体突变位点，12S rRNA上的A827G通过影响线粒体12S核糖体 RNA的空间结构来影响患者听力。tRNASer(UCN) T7511C等突变与非 综合征型耳聋有关，tRNALeu(UUR) A3243G突变可导致综合型耳聋。 目前有关线粒体tRNASer(UCN)突变与耳聋发病机制的研究是当前线 粒体tRNA众多突变中研究最多也是最明确的。
俗称老年痴呆，是一种神经退行性疾病，高发人群为65岁以 上的老年人。研究发现，线粒体DNA功能异常是导致该病的主要原 因，通过聚合酶链式反应（PCR）与印迹杂交（Southern blot） 检测发现，散发型AD患者脑组织mtDNA存在断裂、碱基缺失、错义 突变等情况，而且在电镜下观察发现线粒体数目增加。溶酶体功 能减弱，也导致线粒体自噬功能降低，活性氧增多以及多种酶活 性降低，造成氧化过激以及代谢损伤。β-淀粉样蛋白损害葡萄糖 等营养物质的传送，使突触末端线粒体功能失常，导致患者认知 能力下降。此外mtDNA的缺失还导致神经细胞中钙离子稳态被破坏， 线粒体摄取多余钙离子，最终诱导线粒体凋亡。由此可见，阿兹 海默病与线粒体的功能息息相关。
线粒体与肿瘤
线粒体与肿瘤摘要：线粒体在细胞能量代谢、氧自由基生成和细胞凋亡中发挥重要作用。
肿瘤细胞的线粒体功能障碍是其重要的特征之一。
正常细胞的线粒体在分子、生化、代谢和遗传水平上明显区别于癌细胞。
线粒体DNA是核外唯一的遗传物质，线粒体基因组与肿瘤的关系日益受到关注。
mtDNA编码参与氧化磷酸化和ATP生成所需要肽，由于其独特的生物学环境和结构特征，与核基因组相比，mtDNA更容易发生氧化损伤和突变。
已经在很多肿瘤及细胞系中发现了mtDNA结构和功能的变化。
肿瘤细胞mtDNA核内整合可能是导致细胞癌变的重要因素，而突变mtDNA 的检测可望成为肿瘤的非侵入性诊断的有效分子标记。
关键词：线粒体基因、线粒体DNA D-loop区、肿瘤发生前言：肿瘤的发生、发展是一个复杂多因素的过程，与癌症基因激活、抑癌基因失活、细胞凋亡异常以及DNA损伤修复功能异常密切相关。
线粒体是存在于真核细胞质中的一种特殊的细胞器，其在细胞能量代谢、氧自由基生成、细胞凋亡中起重要作用。
另外，由于线粒体DNA的易损伤性，因此，与肿瘤的发生、发展关系密切。
近年来，随着对线粒体研究的深入，线粒体在肿瘤发生、发展中的作用、在肿瘤诊断及治疗中的意义，日益受到人们的关注。
mtDNA的D—loop区突变是肿瘤的热点，但不同种类的肿瘤有关该区的突变频率存在差异。
讨论肿瘤发生、发展过程中mtDNA，特别是D—loop区的改变，必将成为今后肿瘤研究的热点之一。
1．相关名词简介线粒体（mitochondria）：线粒体是真核动物细胞（除成熟红细胞外）中唯一含有自己的基因组及遗传机制的细胞器，被称为细胞“动力工厂”，因为它通过内膜上分布的呼吸链或称电子传递链进行电子传递，完成对营养物质的氧化磷酸化过程，最终产生ATP，供应细胞所需能量达95％。
D-loop区（D-loop region）：人类mtDNA的遗传信息显示，在仅仅16569bp 长的基因组内定位了2种rRNA、22种tRNA和13种蛋白多肽基因，除D-loop区外，在相邻的基因之间极少有非编码碱基，因此常把D-loop区第16024至576核苷酸之间的1122bp片段称为控制区，它负责整个mtDNA分子复制和转录的调控。
乙酰氨基酚中毒,引发肝损害机制
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生活常识分享乙酰氨基酚中毒，引发肝损害机制
导语：阐明对乙酰氨基酚的肝毒性作用的机制，是找到有救治其不良反应的有效途径的重要方法。
研究显示，约25％的爆发性肝衰竭和近50％的肝功能异常与用药有关，其中对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要药物。
那么阐明对乙酰氨基酚的肝毒性作用的机制，是找到有救治其不良反应的有效途径的重要方法。
机制一：细胞因子及炎症介质
有研究表明，特应性药源性肝损害的部分原因是一种或多种肝细胞保护因子的缺乏，这种损害作用的发生取决于亲炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡。
细胞因子和炎症介质在对乙酰氨基酚肝毒性中的作用非常复杂，各实验室的报道结果也不尽相同。
以肿瘤坏死因子(TNF-)为例，有报道称其可上调对乙酰氨基酚的肝毒作用，而它的选择性免疫中和作用在一定时间内可部分降低对乙酰氨基酚的肝毒作用；也有报道称去TNF-小鼠的肝毒作用没有显着改善，TNF-的免疫中和作用对其肝毒作用没有显着影响；白介素-10(IL-10)通过抑制NO和iNOS 的形成来阻止对乙酰氨基酚的肝毒性，去IL-10小鼠对对乙酰氨基酚的敏感性增加，这与IL-10增高TNF-等的水平有关。
在对乙酰氨基酚引起的肝损害过程中，对乙酰氨基酚可剂量依赖性地引起肝细胞中白介素-6(IL-6)mR NA表达增高，去IL-6小鼠对对乙酰氨基酚的毒性比天然型小鼠敏感性增高，IL-6可以保护肝细胞，这种保护作用至少部分是通过上调肝细胞中几种肝细胞保护因子如HSP25、HSP32、HSP40及SHP70的表达而完成的。
机制二：氧化应激
对乙酰氨基酚中毒时，血清中硝酸盐和亚硝酸盐水平增高，肝组织。
细胞毒作用名词解释
细胞毒作用一、什么是细胞毒作用？细胞毒作用（cytotoxicity）是指某种物质或条件对细胞产生的有害效应，导致细胞死亡或功能丧失的现象。
细胞毒作用通常是生物学研究、药物研发和毒性评价等领域的重要指标之一。
二、细胞毒作用的机制1. 直接损伤细胞膜某些物质可以直接破坏细胞膜的完整性，导致细胞的物质交换和细胞内稳态受到破坏。
例如，某些药物或化学物质的作用使细胞膜通透性增加，导致细胞内外物质交换紊乱，细胞死亡。
2. 干扰细胞代谢和功能细胞毒物质可以通过多种途径干扰细胞代谢和功能，引发细胞死亡。
例如，化学毒物可以抑制细胞内关键酶的活性，阻碍细胞内生化途径的正常进行；某些药物可以阻断关键信号通路，干扰细胞的生长和增殖。
3. 诱导细胞凋亡细胞凋亡是一种高度有序的程序性细胞死亡，不同于坏死。
细胞毒物质可以通过不同的机制诱导细胞凋亡。
例如，某些化学物质可以影响细胞内的凋亡信号通路，导致细胞凋亡；某些药物可通过抑制细胞凋亡的抑制剂来促进细胞凋亡。
三、细胞毒作用的评价方法1. MTT法MTT法是常用的评价细胞毒作用的方法之一。
MTT（3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide）是一种黄色可溶性化合物，能够进入活细胞并被活细胞中的线粒体酶还原为紫色形成的甲基化产物。
细胞毒物质的作用会导致线粒体功能异常，减少MTT的还原能力，从而减少产生的紫色产物。
2. 細胞膜透性法细胞膜透性法是通过检测细胞膜的完整性来评价细胞毒作用的方法之一。
一个常用的方法是使用细胞外释放的内酰胺酶（lactate dehydrogenase，LDH）作为指标。
在正常情况下，LDH存在于细胞内，当细胞膜受到破坏时，LDH会释放到培养基中。
通过检测培养基中的LDH活性，可以评估细胞膜的完整性和细胞毒作用程度。
3. 流式细胞术流式细胞术是一种高通量的细胞分析方法，可以用于评价细胞毒作用。
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（二）电子传递链与电子传递
在电子传递的过程中，接受和释放的电子的分子和原子被称 为电子载体。
由电子载体组成的电子传递序列被称为电子传递链。 五种类型电子载体：黄素蛋白、细胞色素、泛醌、 铁硫蛋
白和铜原子。除泛醌外，其他氧化还原中心都是与蛋白质相 连的辅基。 呼吸链中的电子载体有严格的排列顺序和方向，按氧化还原 电位由低向高排列(NAD+/NADH最低，O2/H2O最高）。
线粒体的分离
外膜 磷脂合成 脂肪酸的去饱和化 脂肪酸链的延伸 标志酶：单胺氧化酶
基质 丙酮酸氧化 三羧酸循环 脂肪酸的β氧化 DNA复制、RNA转录 蛋白质翻译 标志酶：苹果酸脱氢酶
内膜 电子传递 氧化磷酸化 代谢中间物的转运 标志酶：细胞色素氧化酶
膜间空间 核苷酸的磷酸化 标志酶：腺苷激酶
线 粒 体 产 能 （
细胞内的钙库
• 细胞内储存Ca2+库包括肌质网、线粒体，负责肌细胞细胞质中 钙离子的调节，心肌细胞去极化时释放钙离子，复极化时摄 取钙离子。心衰时，肌质网功能障碍的原因之一是能量的缺 乏，ATP依赖的Ca2+泵功能降低，导致心肌复极化时不能有效 摄取钙离子，去极化时又不能及时释放钙离子。
线粒体的基本结构
高度动态的细胞器：线粒体的大小、数量和分布反应了细胞对能量的需求。
线粒体及其相关毒性作用
➢ 线粒体外膜 ➢ 外膜上分布有孔蛋白（porin）构成的桶装通道，直径2-3nm，当孔蛋白通道完全打开时，可以通
过相对分子质量高达5000的分子。 ➢ ATP 、NAD、辅酶A等相对分子质量小于1000的物质均可自由通过外膜。因此，外膜的通透性很高，
➢ 膜间隙的宽度通常为6-8nm，在呼吸活跃时，膜间隙可显著扩大。 ➢ 含有可溶性酶类、底物以及辅助因子。其含有的腺苷酸激酶可以
催化ATP分子末端磷酸基团转移到AMP，生成ADP。
线粒体基质
线粒体基质富含可溶性蛋白胶状物，具有稳定的pH和渗透压。具有催化三羧酸循环、脂肪 酸氧化和氨基酸降解的相关酶类。含有DNA、RNA 、核糖体。
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电子传递复合物
电子传递复合物，组成两种呼吸链：NADH呼吸链, FADH2呼吸链， 电子传递链各组分在线粒体内膜上不对称分布。
复合物Ⅰ：NADH-CoQ还原酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成：含42个蛋白亚基，至少6个Fe-S中心和1个黄素蛋白。 作用：催化1对电子从NADH辅酶Q； 泵出4 H+
ATP合酶的结构与组成
ATP合酶是最终生成ATP的装置。它分布于细菌质膜、线粒体内 膜和叶绿体类囊体膜上。
ATP合酶的分子由球形的头部和基部组成。
线粒体功能小结
线粒体主要功能是高效地将有机物中储存的能量转换为细 胞生命活动的直接能源ATP；与细胞中氧自由基的生成，调节细 胞氧化还原电位和信号转导、调控细胞凋亡、细胞内多种离子 的跨膜转运及电解质稳态平衡。
膜间空间中的离子环境几乎与胞质相同。
线粒体内膜
内膜具有很高的蛋白质/脂质比，缺乏胆固醇，富含心磷脂。 内膜具有极高的不透性，因此限制了所有分子和离子的自由通过，是质子
电化学梯度的建立以及ATP合成所必须的。 线粒体内膜上的蛋白主要执行三种功能：
1）电子传递链；2）ATP合成；3）转运蛋白。
线粒体膜间隙
） 示 意 图
ATP
糖 丙酮酸
脂肪 脂肪酸
CoA 三羧酸循环TCA NADH或FADH2
线粒体内膜 丙酮酸载体
电子传递到 形成质子电化
氧生成水
学梯度
ATP合成酶 合成ATP
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（一）线粒体中的氧化代谢
线粒体是糖类、 脂类和蛋白质最终氧 化释能的场所，TCA 是物质氧化的最终共 同途径，氧化磷酸化 是生物体获得能量的 主要途径。
复合物Ⅱ：琥珀酸-CoQ还原酶（是电子传递体而非质子移位体） 组成：含FAD辅基，2Fe-S中心， 作用：催化1对低能电子FADFe-S辅酶Q (无H+泵出)
复合物Ⅲ：CoQ- Cyt c还原酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成：包括1个cyt c1、1个cyt b、1个Fe-S蛋白 作用：催化电子从UQH2cyt c；泵出4 H+ （2个来自UQ，2个来自基质）
在动物细胞线粒体膜上存在渗透性转换孔（PTP），当PTP开放时， 线粒体内膜对中低分子量的化合物的渗透性会突然增加，从而导致 线粒体基质中分子量小于1.5kD的游离物质渗透进入膜间空间，这个 过程称为线粒体渗透性转换（mitochondrion permeability transition,MPT）。
复合物Ⅳ：细胞色素c氧化酶（既是电子传递体又是质子移位体） 组成： 二聚体，每一单体含13个亚基，三维构象， cyt a, cyt a3 ,Cu, Fe 作用：催化电子从cyt c分子O2 形成水，2 H+泵出， 2 H+ 参与形成水
（三）质子转移与驱动力的形成
Ca2+调控
线粒体承担的能量转换实质
上就是把H+跨膜电位差和质
子浓度梯度形成的质子驱动
力转换成ATP分子中的高能
磷酸键。
TCA循环提供的质子驱动力 和高能电子是线粒体合成 ATP的基本能源。
（四）ATP形成机制—氧化磷酸化
氧化(电子传递、放能)与磷酸化(ADP+Pi，储能)同时进行，密切耦 联，分别由两个不同的结构体系实现。
用超声波将线粒体破碎，线粒体内膜碎片可自然卷成颗粒朝外的小 膜泡，这种小膜泡称为亚线粒体小泡或亚线粒体颗粒。
线粒体的损伤
线粒体渗透转变 细胞内Ca2+异常 ATP合成酶异常 自由基的产生和积累 原发性代谢紊乱的相互作用 线粒体DNA异常
线粒体渗透转变(MPT)
1. 线粒体摄取Ca2+、渗透势下降，ROS和RNS生成、ATP耗竭和原发性代 谢紊乱都会引起线粒体内膜通透性（MPT）突然升高。
2. MPT是一种跨越线粒体内外膜间的蛋白质孔（巨通道）开放引起的。 这个通道对于分子质量小于1500的溶质可通透，它的开放使质子自 由的内流进入，引起膜电位迅速和完全耗散、ATP合成的中断以及水 的渗透内流，导致线粒体膨胀，已经蓄积于基质间隙的Ca2+通过此 孔大量流出，进入细胞质。这样的线粒体不仅不能合成ATP，而且由 于内膜的去极化迫使ATP合酶以相反的模式（水解ATP）将余留的能 源全部耗尽。如果细胞中大部分或全部的线粒体都发生渗透转变， 细胞溶解坏死将达到巅峰。