第9章_影响毒性作用的因素案例

（1）通过比较，预测新化学物同系物生物 活性； （2）推测化学物的毒作用机理； （ 3）按照人类要求生产高效低毒的化学物； （4）结构-活性关系研究，现已成为毒理学 的一个重要分支。

经过大量研究，目前已找到一些有限的化学结
构与毒性大小之间的规律：
1.1 取代基的影响

苯具有麻醉和抑制造血功能，当苯环中的 氢被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血不 明显但麻醉作用和皮肤刺激作用大于苯， 使得易察觉和治疗。
由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶 性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。 极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在 机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生 物膜达到靶器官。

1.3 分子饱和度

碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增 加，如乙烷的毒性 < 乙烯的毒性 < 乙炔的毒 性。
1.5 与营养物和内源性物质的相似性

外源化学物结构与主动转运载体的底物如 营养物和内源性物质类似，即可通过这些 特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似 物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带； 铅在肠管经钙转运系统主动吸收。
2 理化性质

2.1 溶解度
（1）毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中
1.4 异构体和立体构型

异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六， 有七钟同分异构体。常用的有 α 、 β 、 γ 和 δ 等： γ 和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大， α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位 >邻位> 间位，分子对称的>不对称的。
影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶 解 影响化学物活性：颗粒越小即散度越大， 表面积越大，生物活性也越强，如一些 金 属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可 与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产 生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌 尘和铜尘）则无此作用。


2.3 挥发性
常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气

2.4 比重
在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气，矿
井，地沟等，化学物因比重不同而分层，如下
水沟H2S中毒事件。

Байду номын сангаас


2.5 电离度 电离度：是指化学物呈现 1/2 为电离型、 1/2 为非 电离型时的 pH 值，即为该外源化学物的 pKa 值。 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如 pKa 值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不 同，从而影响跨膜转运。荷电性影响空气化学物 的沉降和在呼吸道的阻留率。 在体内环境下，弱酸和弱碱有机化合物电离度越 低，越易吸收，毒作用越强。电离度高很难被吸 收，且易随尿排出。
般来说毒性更大。

卤代烷烃类卤素数 此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多 而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是 CCl4 ﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl
1.2 同系物的碳原子数和结构的影响

烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大 ( 甲醇与甲醛除外 ) 。但碳原子数超过一定限度时 (一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒 性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。
第九章 影响毒性作 用的因素

毒性作用是毒物与生物 ( 人或动物 ) 机体相互作用
的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生
物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效
的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互 作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。

在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其 干扰，使实验结果更准确，重现性更好，人类接


化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的 右旋 (R) 和左旋 (S) ，对于生物转化和生物转运都 有一定影响，从而影响毒性。一般来说，左旋异 构体对机体的作用较强，如左旋吗啡有强烈的生 理活性，而右旋吗啡没有作用，如 S(-) 反应停的 致畸性比 R(+) 反应停强烈。但也有例外，如左旋 和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等，而右旋尼古 丁对豚鼠的毒性较左旋体大2.5倍。
CH H3 H H
麻醉作用 麻醉
H
H
抑制造血机能 作用
H
被氨基取代后，为苯胺。具有血液系统毒性， 与二价铁结合，氧化成三价铁，形成高铁血 红蛋白的作用，失去携氧能力；
NH H2
H H
麻醉作用 具有形成高铁血
红蛋白作用 抑制造血机能
H H
H

而被硝基 ( 硝基苯) 或卤素取代( 卤代苯 ) 后，
具有肝肾毒性，可导致中毒性白内障，一


2.2 分散度 分散度是指物质被分散的程度。即颗粒越小分散 度越大，反之，颗粒越大分散度越小。影响进入 呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有 关。 （1）大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留 （2）5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部 （3）小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 （4）小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡 壁
触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动
物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，
都应予以注意。

毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影
响：
化学物因素
毒物与机体所处的环境条件
机体因素
化学物的联合作用。
第一节 毒物因素
1 化学结构 2 理化性质 3 不纯物和化学物的稳定性 4 毒物进入机体的途径
1 化学结构（即构效关系）

每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的。 外源化学物的化学结构是决定毒作用的重 要物质基础，因为他决定了毒物的理化性 质和化学活性，因而决定了毒物在体内可 能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的 性质和大小。

研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义：
压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的 LD50 值相似，即绝对毒性相当，但由于其各自 的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。如苯 与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性 相同但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯 的 1/11 ，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度， 实际上比苯的危害性则低得多。
溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万 倍，其毒性亦小。
（2）影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶
解的氟化氢 (HF) 、氨等主要作用于上呼吸道，而不易 溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
（3）脂溶性物质，易于吸收且不易被排泄，在体内停
留时间长，毒性较大。易在脂肪蓄积，易侵犯神经系 统。