影响毒物毒性的因素优秀课件

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化学物因素
环境因素
机体因素联合作用
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了解影响毒作用因素的意义

在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好

人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意
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第一节化学物因素
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化学结构与毒性的关系
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（三）挥发性(volatility)
➢ 常温下容易挥发的化学物，其易形成较
大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有
些有机溶剂的LD50 值相似，即绝对毒
性相当，但由于其各自的挥发度不同，
所以实际毒性相差较大
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➢ 如苯与苯乙烯的LC50 值均为45mg/L，即其绝对毒性相同 ➢ 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多
（一）化学结构与毒作用性质每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的
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化学物的化学结构化学物的化学活性化学物的理化性质
化学物的生物学活性
外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小。
溶解度电离度挥发度分散度纯度等
均与其毒性或毒作用大小有关
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（一）溶解度 ➢ 脂/水分配系数：是指化学物在脂相(正辛醇)和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数
➢ 一种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）

毒性作用机制课件

5.特异体质反应：(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传
性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程，缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)：也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量（threshold dose）称观察到损害作用的剂量（LOAEL，lowest observed adverse effect level)

化学物毒性作用的影响因素课件

环境条件(气温、气湿等)
↙
\
外源化学物
暴露 ————→
↓ 机体——— → 毒效应
·化学结构
·途径
·物种,品系
··溶剂
性别
脂/水分配系数 ·稀释度
年龄
挥发度
·交叉暴露
生理状态
气/血分配系数
营养/习惯
·分散度
疾病
·纯度/杂质
外源化学物毒作用的影响因素
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•影响因素包括以下四个方面：
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•2、年龄 • 年龄不同的动物对化学毒物的敏感性常不同。 • ①新生动物体内某些酶发育不完善； • ②新生动物生物膜同透性（包括血-脑屏障较强，对脂溶性神经毒物毒性大；
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③幼年动物对毒物的吸收和排泄能力与成年动物比较有差异。 • 一般情况，年幼动物对毒性作用的反应要比成年动物敏感。 • 老年动物由于发生多个组织器官的功能衰退，对许多化学毒物的毒性反应与幼年动物类似。
脂溶性高者排泄困难，可延长其在体内的毒作用时间。另一方面，水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高，毒性也大。
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• •2、大小
• 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 • 分散度越大，即其颗粒越小，比表面积大，生物活性越强。 • 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。5~10um者可达到呼吸道深处，<1um者可沉积于肺泡内。 • 分子量小于200的亲水性分子，乙醇/尿素能经膜孔滤过。
1．系数法
该方法可对多种化学毒物的联合毒作用类型进行评价。主要步骤如下：
①测定化学毒物各自的半数致死剂量(LD50)。 ②将各化学毒物按等毒性混合：如毒物A的LD50为 100mg／kg，毒物B的LD50 为 400mg／kg，则混合物中A的重量占1／5，B占4／5。

06第5章影响毒性作用的因素

麻醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用反而减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、丙醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸，毒性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小。分子中不饱和键增多，活性增大而毒性增强。如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛，丁烯醛大于丁醛。
1.1.2 烃基与卤素取代
对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高，易于透过生物膜，毒性增强。但烃基结构可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱。卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。如氯化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 ，麻醉作用的强弱顺序为 CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 。
1.6 溶剂
有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质
和生物活性。如DDT的油溶液的毒性比水溶液要大得多，敌敌畏和二溴磷的丙二醇溶液比吐温-80溶液的毒性要大，因丙二醇的烷氧基可与该两种毒物的甲氧基发生臵换而生成毒性更强的产物。因此，在产品生产时一般应尽可能选用无毒、与活性成分不发生反应的溶剂或助溶剂。
对毒物的反应，也可影响毒物的理化性质，因而可影响毒物的毒性。主要环境因素有： 2.1 温度 2.2 湿度 2.3 气压和光线 2.4 其他化合物的同时存在
2.1 温度
气温升高可使机体的毛细血管扩张，血液循环加快、呼吸加速，经皮和呼吸道吸收的化合物的吸收速度加快。毒物的毒性增强。气温升高也可使出汗增加，氯化钠经汗液排出增加，胃液分泌减少，胃酸降低，影响化合物经胃肠的吸收，急性毒性减弱。但同时尿液减少而使化合物的排泄减慢，慢性或亚急性毒性增强。温度过高，机体对毒物的耐受力降低，对毒物的清除能力也降低，因而毒性增强。

第四章影响毒性作用的因素优秀课件

之间亦不例外。这对于药效、毒副反应都会产生明显影响；那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用有敏感性(susceptibility)，又称为高危个体 (high risk individual)。
毒作用敏感性形成原因是多方面的。较重要的是：①代谢酶的遗传多态性；②修复能力差异；③ 受体因素；④宿主的其它因素。
有人据154种化合物的毒性试验，所用动物有3-6种，结果见小鼠敏感者有38种，家兔敏感者28种，狗敏感者44种，可见动物
对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比动物敏感。
环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-11倍之差。即使在双生子
（四）、密度
密闭的、空气不流通的空间，有毒气体因密度不同而分层
（五）电离度
电离度影响其跨膜转运
（六）血/气分配系数
血/气分配系数，气态物质越容易被吸收
三、不纯物含量及毒物的稳定性
在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，包括原料、杂质、副产物、溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。
一、化学结构
毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。
结构与毒性之间是什么关系？是否有规律可循？
结构与毒性之间的关系是构效关系构效关系研究的好处： 1、开发高效低毒的新化合物 2、从分子水平推测新化合物的毒作用机
3、脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。

毒作用影响因素课件

（一）非交互作用
兩種或兩種以上化學物同時或先後作用於生物體，各化學物相互不影響彼此的毒性，其聯合毒作用可以通過各化學物的暴露劑量總和或生物學效應總和直接推算。
1. 相加作用
兩種或兩種以上化學物，各自以相似的方式和機制，作用於相同的靶，但他們的毒性彼此不影響，其對機體產生的毒效應等於各化學物單獨對機體產生效應的算數總和。
2. O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶（MGMT）將O6-烷基鳥嘌呤上的烷化基團轉移到自身胱氨酸殘
基上，使DNA上損傷的鳥嘌呤復原。
3. PARP，聚（二磷酸腺苷一核糖）多聚酶
（三）受體的個體差異
1. 麻醉劑（鹵烷類就琥珀膽鹼），骨骼肌鈣釋放通道受體缺陷（受體內氨基酸序列上的精氨酸-半胱氨酸）
二、個體間的遺傳學差異
（一）代謝酶的遺傳多態性（二）修復能力的個體差異（三）受體的個體差異
（一）代謝酶的遺傳多態性
研究較多的具有多態性的代謝酶有： •細胞色素P450酶類（CYP) •環氧化物水解酶（EH，Epoxide Hydrolase） •穀胱苷肽轉移酶（GST, Glutathione Transferase） •N-乙醯基轉移酶（NAT, N-Acetylase） •葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD, Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase） •尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT,Uridine Diphosphate Glcuronic acid Transferase）
2. 獨立作用
兩種或兩種以上化學物，由於其作用模式和作用部位等不同，所引發的生物學效應彼此互不影響，表現出各自的毒效應，也稱為簡單的不同作用或反應/效應相加作用。
鉛、鎘作用於不同系統，其聯合作用表現為獨立作用。若不區分產生效應的性質（如不同靶器官受損，不同質的有害效應），只關注出現效應的陽性率（如群體中的中毒或死亡率），則該聯合作用也表現為相加作用。

第四章影响毒性作用的因素[可修改版ppt]

一、代谢酶的多态性
许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性。
(一)I相酶 1.氧化代谢酶
纯化的细胞色素P-450有30余种，其中多种酶参与外源性物质代谢。这些酶的多态性使代谢功能出现很大差异，并影响到对某些毒物的敏感性。
如细胞色素P-450亚型CYP1A1主要催化多环芳烃(PAH)氧化成酚类及环氧化物。它的活性可为B(a)P及三甲基胆蒽所诱导。卤族芳烃(如 TCDD)、黄酮类、吲哚类、色氨酸的光衍生物以及紫外线均可诱导CYP1A1活性增高。
如雄黄(As2S2)及雌黄(As2S3)溶解度较砒霜(As2O3) 小3万倍，其毒性亦小。
2、影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮 (NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
3、脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
（二）.粒子大小
（四）、密度
密闭的、空气不流通的空间，有毒气体因密度不同而分层
（五）电离度
电离度影响其跨膜转运
（六）血/气分配系数
血/气分配系数，气态物质越容易被吸收
三、不纯物含量及毒物的稳定性
在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，包括原料、杂质、副产物、溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。
包括颗粒大小和分子大小分散度指物质被分散的程度
颗粒，分散度。
毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。
（三）.挥发性
吸入毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关例如，苯与苯乙烯的LC50均为45mg／L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大11倍，故其危害性远较苯乙烯为大。

【药学课件】第四章毒物毒性作用的影响因素

第四章毒物毒性作用的影响因素毒物的毒性作用强弱受多种因素的影响其中主要包括毒物作用对象自身的因素、环境因素和毒物之间相互作用等因素的影响。

第一节毒作用对象自身因素的影响毒性效应的出现是外源化学物与机体相互作用的结果因此毒作用对象自身的许多因素都可影响化学物的毒性。

一、种属与品系1、种属的代谢差异不同种属species、不同品系strain对毒性的易感性susce-ptibility可以有质与量的差异。

如苯可以引起兔白细胞减少对狗则引起白细胞升高β-萘胺能引起狗和人膀胱癌但对大鼠、兔和豚鼠则不能反应停对人和兔有致畸作用对其他哺乳动物则基本不能。

又如小鼠吸入羰基镍的LC50为20.78mg/m3而大鼠吸入的LC50为176.8mg/m3 其毒性比为1:8。

有报道对300个化合物的考察动物种属不同毒性差异在10100倍之间。

可见种属不同其反应的毒作用性质和毒性大小存在明显差异。

同一种属的不同品系之间也可表现出对某些毒物易感性的量和质的差异。

例如有人观察了10种小鼠品系吸入同一浓度氯仿的致死情况结果DBA2系死亡率为75DBA系为51C3H系为32BALC系为10其余6种品系为0。

尤其要指出的是不同品系的动物肿瘤自发率不同而且对致癌物的敏感性也不同。

不同种属和品系的动物对同一毒物存在易感性的差异其原因很多大多数情况可用代谢差异来解释即机体对毒物的活化能力或解毒能力的差异。

如小鼠、大鼠和猴经口给予氯仿后分别有80、60和20转化成CO2排出但人则主要经呼吸道排出原型氯仿。

又如苯胺在猫、狗体内形成毒性较强的邻位氨基苯酚而在兔体内则形成毒性较低的对位氨基苯酚。

2、生物转运的差异由于种属间生物转运能力存在某些方面的差异因此也可能成为种属易感性差异的原因。

如皮肤对有机磷的最大吸收速度ugcm2.min依次是免与大鼠9.3豚鼠6.0猫与山羊4.4猴4.2狗2.7猪0.3。

铅从血浆排至胆汁的速度兔为大鼠的12而狗只有大鼠的150。

影响毒物毒性的因素

等的影响可能较小。
年龄和性别
年龄和性别也是影响毒物毒性的生物因素。
年龄和性别对生物的生理功能和代谢速率有影响，从而影响毒物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。例如，幼年动物通常比成年动物对毒物更敏感，因为它们的生理功能尚未完全发育。此外，性别不同也可能影响毒物的敏感性，例如某些化学物质可能对雌性动物具有更大的毒性。
影响毒物毒性的因素
目录
• 毒物的化学性质 • 毒物的物理状态 • 毒物的浓度和暴露时间 • 生物因素 • 环境因素 • 毒物的联合作用
01
毒物的化学性质
分子结构
分子结构决定了毒物的活性和作用机制。某些化学结构可能更容易与靶点结合，从而提高毒性。
例如，某些有机磷化合物因其特殊的化学结构，能够强烈地抑制乙酰胆碱酯酶活性，导致乙酰胆碱不能被分解，引起乙酰胆碱蓄积中毒。
02
毒物的物理状态
气态
气态毒物主要通过呼吸系统进入人体，其毒性取决于气体浓度和暴露时间。高浓度气态毒物可能导致急性中毒，低浓度长期暴露则可能引起慢性中毒。
气态毒物的扩散和分布受环境因素影响，如温度、湿度和风速等，这些因素会影响毒物的暴露范围和浓度。
液态
液态毒物主要通过皮肤接触或误饮进入人体，其毒性取决于液体的浓度和接触面积。高浓度液态毒物可能导致急性中毒，低浓度长期接触则可能引起慢性中毒。
04
生物因素
种属差异
种属差异是影响毒物毒性的重要因素，不同种类的生物对同一种毒物的敏感性存在显著差异。
不同种类的生物由于生理结构、代谢机制等方面的差异，对毒物的吸收、分布、代谢和排泄等过程存在差异，因此对毒物的敏感性也不同。例如，某些农药对某些昆虫具有高度毒性，但对其他昆虫或鸟类、哺乳动物