第五章 影响外源化学物毒性作用的因素

三、机体其他因素对毒作用易感性的影响
（一）健康状况
■ 遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关
➢着色性干皮病（XP）
➢共济失调性毛细血管扩张（AP）
➢先天性全血细胞减少症（FA）
均系常染色体隐性遗传病，存在DNA损
伤 的修复缺陷
■ 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种 化 学物作用的部位或方式相同时，接触 这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感
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化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液稀释，由于稀 释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂 量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。 交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸 道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交 叉接触吸收问题。
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环境因素与毒作用的关系
相加作用 各自单独作用的总和
粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减 少，非结合化学拘的血浆水平增加，酶活性 显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉 毒素的致癌减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延 长，扑热息痛的肝毒性增加。
机体因素与毒性的关系
代谢差异 种属、品系和敏感性 结构差异
年龄 幼龄 组织器官的未发育成熟 老龄 代谢解毒能力和排泄降低 性别 体内性激素水平影响代谢酶活性 营养 抵抗力、代谢酶活性 健康状况 肝脏疾病-毒性增强 肾脏疾病-毒物排泄能力下降 遗传因素 先天性代谢异常、特异性体质 精神心理因素
第五章 影响外源化学物毒性作用的因素
【目的要求】
掌握影响毒性作用的因素
--化学 --机体 --环境
掌握外源化学物联合作用及类型
影响毒作用的主要四类因素
化学物因素
环境因素
机体因素 联合作用
了解影响毒作用因素的意义
• 在评价化学毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现 性更好。 人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时， 特别在制订预防措施时，都应予注意
2、交互作用
➢ 1）协同作用是指化学 物对机体所产生的总毒性效应大 于各个 化学物单独对机体的毒性效应总和，即 毒性 增强 • 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作 用，其机 理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马 拉硫磷的酯酶之故
（2）加强作用一种 化学物对某器官或系统并无毒性，但 与另 一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强
■ 免疫过高或过低
■ 不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声 引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用 ■ 妊娠与哺乳期的雌性动物
（二）年龄
■ 新生动物对毒性的反应比青年或成年动 物 敏感，敏感性平均高3倍。 ■ 原因 可能是不同年龄动物的酶活力、解 毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透 性 以及肾脏清除率等方面的差别造成的； ■ 新生动物血脑屏障未发育完善，因此对 某 些神经毒物较敏感。
➢ 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低 ，但氨基丙苯毒性增强
四、季节或昼夜节律
■ 一般动物（包括人）24小时内的生 理状况 不完全相同，存在生物节律
■ 外源化学物的毒性可因每日给药的 时间或 给药的季节不同而有差异 五、动物饲养方式
动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼 的草和其它因素也能影响某些化学物质 的毒性。
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第一节 毒物因素
一、化学毒物产生毒性的可能因素
化学物结构 理化特性
毒 物 的 生 物 学 活 性
不纯物含量
化学物的稳定性 毒物进入机体的途径
（一）化学结构
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（二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中 具有重要意义
免疫
器官功能紊乱
人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果
机体内环境的许多因素都可能影响 化学物的毒作用
主要包括
➢物种间遗传学差异
➢个体遗传学差异
➢机体其他因素
一、物种间遗传学的差异
➢不同物种（species)、品系(strain)的动物 由 于其遗传因素决定了对外源化学物代 谢转 化方式和转化速率存在差异
二、理化性质 主要包括：溶解度；分散度 ；挥发性； 比 重；电离度和荷电性。 三、不纯物和化学物的稳定性 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当 中2，4，5－T（二恶英）的化学毒物。 四、毒物进入机体的途径 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大 小的顺序是：静脉注射>腹腔注射肌肉 注射经口>经皮。
第二节 环境因素
主要有气温、气湿、气压和光照等 一、温度
➢ 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张 、血循环加快、呼吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸 道吸收的化学物， 吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加 ，尤其在30℃以上 • 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液 分泌减少、胃酸降低，影响化学 物经胃肠吸收
协同作用 大于各自单独作用的总和
环 境 因 素
联合毒性 拮抗作用 低于各自单独作用的总和 作用 独立作用 彼此无影响，各自单独作 用的总和 动物饲养方式
物理因素
温度、湿度、气压、噪声
第三节 机体因素
食物毒物因素
基因损伤
蛋白损伤 细胞功能紊乱
机体防御 损伤 防御 交 互 作 用
代谢解毒 修复
核查控制
（三）性别
➢ 品系相同的动物对某些外源化学物在毒 性 反应上表现出性别差异。
■ 成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏 感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫 磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠 ； ■ 性别差异可能主要与性激素和代谢转化功 能不同有关。
（四）营养状态
➢营养成分失调不仅影响健康，而 且也将 影响机体对外源化学物的 生物代谢和毒 性效应。 如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微
➢同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出 的化学物或其代谢产物在体内 存留时间延长
二、气湿
• 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可 使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。
➢ 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水 合作用加强，脂水分配系数较 低的化学物也易 吸收 ➢ 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触时间 三、气压 • 高气压与低气压环境条件不同，可以 引起外源 化学物的毒性改变
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❖个体差异：是指同一种属（品系）之内 ， 不同个体对外源化学物的反应方面存 在 的差异
二、个体间遗传学差异
• 个体间遗传学差异原因： 1、代谢酶的多态性： （1）Ⅰ相酶 ①氧化代谢酶 (细胞色素P-450) ②酯酶 ③ 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) (2) Ⅱ相酶 ①谷胱苷肽转移酶(GST) ②其它 Ⅱ相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基 转移酶(NAT) 2、受体与毒作用的敏感性 目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性 已逐渐显露出来。
列如： 1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内 可进行N －羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌 作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌 。 2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg， 而NR小鼠则为40mg/kg。
二、个体间遗传学的差异
➢ 同一物种同一品系的不同群体动物，在 相同条件下，接触相同外源化学物均存 在不同的剂量-反应关系，说明实验动 物 存在个体差异
机 体 因 素
影响外源化合物毒作用因素
毒物因素 机体因素
化合物的结构 理化性状 种属、品系和个体差异 年龄、性别 营养和健康状况 遗传和精神心理因素 相加作用 协同作用 联合毒性作用 拮抗作用 独立作用 动物饲养方式 物理因素 温度、湿度、 气压、噪声
环境因素
➢如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同 时给予四氯
化碳，就会使四氯化碳的肝毒 性大大增强 （3）拮抗作用是指化学物对机体所产生的总毒性 效应小 （低）于各个化学物单独对 机体的毒性效应总和
➢化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础
七、 接触媒介
• 溶剂和助溶剂 受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释， 有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因 有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活 性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受 试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。
六、化学物的联合作用
联合作用：是指同时 或先后接触两种或两种以上的外源化学 物对机体产生的毒作用，包括非交互作用和交互作用 1、非交互作用 （1）相加作用：是指各种化 学物在化学结构上如为同系物， 或其毒作用 的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等 于 各个化学物单独效应的总和。 ■ 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用 ■ 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 （2）独立作用是 指两种或两种以上的化学物作用于机体， 由于其各自作用的受体、部位、靶细胞 或靶器官等不同， 所引发的生物效应也 不相互干扰，从而其交互作用表现为 化 学物的各自的毒性效应