晚期胰腺癌二线治疗的研究进展

２５００
ｍｇ／（ｍ２・ｄ），可评价３５例，疾病控制率
综
为３７％，至疾病进展时间为２．２个月，从接受 卡培他滨治疗开始计算中位生存期为７．５个月， 主要副作用为手足综合征、贫血、腹泻、恶心 呕吐及中性粒细胞减少【９Ｊ。卡培他滨亦联合其 他药物被广泛使用，在不同的Ⅱ期临床试验中， 卡培他滨的用量为８００—２５００ ｍｇ／（ｍ２・ｄ）不 等。Ｘｉｏｎｇ等对４１例患者使用卡培他滨联合草 酸铂（ＸＥＬＯＸ）二线治疗晚期胰腺癌，３９例可 评价，疾病控制率为２８．２％，无进展生存期为 ９．９周，中位生存期为２３周，主要副作用为乏 力，无严重血液学及神经方面毒副作用¨０｜，也
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为止，ＶＥＧＦ抑制剂在一线治疗上的数据令人 失望，贝伐单抗联合吉西他滨的Ⅲ期临床试验 及索拉非尼的１项小型初步研究均未证实其一 线治疗疗效优于单药吉西他滨［３１，３２］。其他联合 方案及新药希望能在相对传统化疗副作用更小 方面显示优势。据治疗其他肿瘤的经验，吉西 他滨不是联合贝伐单抗的理想药物，ＦＯＬＦＯＸ、 ５一Ｆｕ、卡培他滨、紫杉醇或伊立替康和ＶＥＧＦ 抑制剂联合使用可能有协同抗肿瘤作用，有关 试验正在设计或进行中。
１．２铂类药物
西紫杉醇‘圳及上述的Ｇ—ＦＬＩＰ方案［６１在二线治 疗上均未显示生存优势，且副作用大。 卢比替康作为口服喜树碱类药物的疗效让 人失望。在１项开放的Ⅱ期临床试验中，单药 卢比替康的有效率仅为７％，中位生存期为３个 月［２５】。在１项Ⅲ期临床试验中，４０９例二线治 疗患者被分为口服卢比替康组及最佳选择组 （其中使用其他方案化疗的患者占８９％，支持 治疗占１１％），无进展生存期为５８天傩．４８天 （Ｐ＝０．００３），中位生存期为１０８天傩．９４天 （Ｐ＝０．６２６），口服卢比替康组副作用明显，其 中Ⅲ～Ⅳ度副作用主要为粒细胞减少（２８％傩． １４％）、贫血（２ｌ％掷．９％）、恶心（１４％傩．
下文㈨。 替加氟、Ｕ盯、Ｓ一１也是可以口服的氟尿
嘧啶类药物，其作为一线药物单一或联合使用 治疗晚期胰腺癌的研究工作正在进行中，并得
万方数据
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到了一些乐观的结果。在日本１例个案报告中， Ｓ一１显示了作为二线治疗的潜在价值¨５｜。
ｏｎ
ａｖａｉｌａｂｌｅ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ
ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ
ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｃａｎｃｅｒ
ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ｍｇ／ｍ２不等。最常见为联合氟尿嘧啶类
（如５一Ｆｕ、卡培他滨等）使用，有效率及中位 生存期不等，其中ＯＦＦ方案［２’３ Ｊ及ＸＥＬＯＸ方 案¨叫已被ＮＣＣＮ推荐为二线治疗。草酸铂可同 时联合雷替曲塞（ＴＯＭ—ＯＸ），Ｒｅｎｉ等研究入 组４１例一线治疗失败的胰腺癌患者使用ＴＯＭ— ＯＸ方案，有效率为２４％，中位生存期为５．２个 月ⅢＪ。草酸铂联合ＧＥＭ方案（ＧＥＭＯＸ）人组 ３１例可评价患者，疾病控制率为５７％，无进展 生存期为４．２个月，中位生存期为６个月¨８｜。 草酸铂联合ＣＰＴ—１１疾病控制率为３３％，中位 生存期为５．９个月【Ｊ ９Ｊ。这些方案的主要副作用 集中在Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应、中性粒细胞减少 及神经毒副作用，因相对较重的副作用，故未 显示明显的生存优势。 顺铂联合ＧＥＭ方案在一线治疗中被广泛使 用，有人在此方案基础上加局部热疗进行二线 治疗胰腺癌显示了７０％的疾病控制率及８个月 的无进展生存期，但样本量小（１２例患者入 组，１０例可评价）ⅢＪ。脂质体顺铂可更好的被 人体吸收利用且副作用相对小，但联合ＧＥＭ二 线治疗胰腺癌未提示有更好效果口¨。 １．３喜树碱类药物 喜树碱类药物在胰腺癌的应用目前是有限 的，主要制约因素是其显著的胃肠道副作用及 血液毒副作用。单药伊立替康二线治疗３３例胰 腺癌患者，疾病控制率为４８％，无进展生存期 为２．０个月，中位生存期为６．６个月，但６４％ 的患者出现较严重的恶心，３６％的患者出现腹 泻旧２ｌ。联合用药方面，伊立替康联合５一Ｆｕ／ Ｌｖ［４【、草酸铂Ｅ１９］、雷替曲塞∞］、丝裂霉素／多
惟一治愈机会，但胰腺癌恶性度极高，发病时 多已局部晚期或有远处转移，从而失去手术机 会。从２０世纪９０年代起，吉西他滨一直是晚 期胰腺癌一线化疗的标准治疗方案。但是二线 化疗的数据一直匮乏，原因是：①大部分患者 经一线治疗失败后一般状况很差，不能耐受二 线治疗；②其他一线治疗方案均未显示优势， 限制了在二线的应用，故至今仍无标准的二线
关键词胰腺癌二线治疗化疗靶向治疗 中图分类号Ｒ７３５．９ 文献标识码Ａ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ－—ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｃａｎｃｅｒ
Ｙｉｎ Ｗｅｎｃｈｅｎｇ
Ｍａ Ｌｉｗｅｎ
Ｐｅｋｉｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｔｈｉｒｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
滨联合多西紫杉醇的试验显示有５０％～８３％的 疾病控制率，但因为普遍存在Ⅲ一Ⅳ度粒细胞 减少、胃肠道反应及手足综合征等副作用，并 没有体现出生存优势ｎｌ’１２】。卡培他滨联合另一 种口服药使用无疑对患者有很大的吸引力，如 联合ＣＯＸ一２抑制剂塞来考昔（ＣａｐＣｅｌ）二线 治疗胰腺癌及胆管癌的Ⅱ期临床试验显示疾病 控制率为３０％，无进展生存期为１１周，中位生 存期为１６周¨３｜。卡培他滨联合靶向治疗药物 埃罗替尼的研究显示了一定疗效，详见
ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ
Ｏｎｃｏｌ
ｆｒｏｇ，２００９，７（３）
胰腺癌是美国发病率第５位的肿瘤，我国 在北京、上海等地开展的胰腺癌的流行病学调 查初步结果显示，近２０年来我国胰腺癌的发病 率增加１—５倍，其发病率和死亡率在肿瘤中分 别占第５位和第６位。胰腺癌主要危及中、老 年人，男性多于女性，地区分布差异明显，东 北和华北地区的死亡率明显高于其他地区，且 城市高于农村…。外科切除是能手术的患者的
５一Ｆｕ／“、伊立替康、顺铂）ＭＪ，５一Ｆｕ联合
细胞毒药物 １．１氟尿嘧啶类药物 ２０世纪９０年代前，单药氟尿嘧啶（５一 Ｆｕ）已被证实一线治疗晚期胰腺癌优于最佳支 持治疗，但目前尚无数据支持其单药二线治疗 有效。一些临床试验，包括Ⅲ期随机试验证实 以５一Ｆｕ为基础的联合化疗方案对于之前化疗 失败的患者有益。各种５一Ｆｕ／ＬＶ联合草酸铂 （ＯＸＡ）的二线治疗方案已显示出可给吉西他滨 （ＧＥＭ）治疗失败的晚期胰腺癌患者带来生存 优势。Ｏｅｔｔｌｅ等在２００５年ＡＳＣＯ大会公布的
万方数据
０ＮＣＯＬＯＧＹ ＰＲＯＧＲＫｓｓ，Ｍ卵２００９，ＶｏＬ
７，№３
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治疗方案。本文就胰腺癌二线治疗的研究进展 进行综述，这些试验大部分为Ⅱ期临床试验， 以摘要的形式发表居多。
５一Ｆｕ／ＬＶ联合伊立替康［４］，Ｒｅｎｉ等设计的 ＰＥＧＦ方案（顺铂、表阿霉素、ＧＥＭ及５一 Ｆｕ）［５１，Ｋｏｚｕｃｈ等设计的Ｇ—ＦＬＩＰ方案（ＧＥＭ、
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ＯＮＣＯＬＯＧＹ ＰＲｏＧＲＥｓＳ，Ｍａｙ ２００９，ＶｏＬ７，Ｎｏ．３
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晚期胰腺癌二线治疗的研究进展
尹文睁综述马力文审校
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ｓｅｉｊｉｎｇ １００１９１，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｎｏ
Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ；ｈｏｗｅｖｅｒ，
ｃａｎｃｅｒ ａｌｅ ｃａｎｃｅｒ．
ｓｔａｎｄａｒｄ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
北京大学第三医院肿瘤治疗中心，北京１００１９１
摘要 综 述
一线使用吉西他滨已成为晚期胰腺癌治疗的标准方案，但是目前尚无标准的
二线化疗方案。支持二线治疗优于最佳支持治疗的数据少之又少。我们总结已公布的二 线化疗方案，大部分为Ⅱ期临床试验，以摘要的形式发表居多，没有单药的广泛研究。 以药物的副作用作为代价，二线化疗的益处是非常有限的，但Ⅲ期随机试验还需要继续 进行。未来的二线化疗将不仅以有效率或生存期作为评价，还将把临床受益率作为治疗 目标。
９％）、腹泻（１２％傩．５％）岫１。
铂类药物在晚期胰腺癌的一线治疗中显示 出一定的疗效。单药草酸铂二线治疗ＧＥＭ失败 的晚期胰腺癌稳定率为１６．７％，临床受益率为 ２７．７％，无进展生存期为２个月¨６｜，提示单药 作用有限。很多含草酸铂方案的研究陆续在各 国进行，每个方案中草酸铂的使用剂量由８５～
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１．４紫杉醇类药物 紫杉醇类药物在胰腺癌二线治疗方面亦有 部分研究。在１项１４例的小型研究中，单药紫 杉醇周疗法有效率为６％，中位生存期为１７．５ 周，患者耐受性好，仅有轻度的胃肠道反应及 血液毒副作用心７｜。 多西紫杉醇联合卡培他滨‘１１，１２］，及多西紫 杉醇联合丝裂霉素／伊立替康Ⅲ１的方案上文已 述，均存在副作用大的缺点。另外２项小型试 验使用多西紫杉醇联合吉非替尼心８’驯未显示临 床优势，将在下文详述。 １．５多靶点抗叶酸药 多靶点抗叶酸药如培美曲塞及雷替曲塞二 线治疗吉西他滨治疗失败的胰腺癌单药有效率 很低（０～３．８％），中位生存期为１８—２０ 周晗３瑚］。联合草酸铂或伊立替康使用，其中位 生存期达到２１～２６周，相应的Ⅲ～Ⅳ度副作用 亦增加‘１７・引。
２
２．１
靶向治疗
ＶＥＧＦ抑制剂 血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）在许多肿瘤的
发生与发展中起到重要作用。ＶＥＧＦ与其受体