依度沙班介绍

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抗凝药物新进展

新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。

根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。

房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。

随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。

研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。

房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。

房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。

房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。

预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。

欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。

阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。

其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。

在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。

然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。

首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。

其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。

依度沙班标准

依度沙班标准
依度沙班是一种新型口服抗凝药，主要用于预防和治疗血栓性疾病。

其标准包括以下几个方面：
1. 适应症：依度沙班主要用于预防和治疗血栓性疾病，如深静脉血栓形成、肺栓塞和心房颤动等。

2. 用法用量：依度沙班的使用剂量和用药时间应该根据患者的具体情况和医生的建议来确定。

一般来说，成人起始剂量为每日一次，每次20毫克，可根据患者的具体情况进行调整。

3. 注意事项：在使用依度沙班期间，应该注意观察患者的出血情况，如牙龈出血、皮肤瘀斑等。

同时，应该定期监测患者的肝肾功能和血常规等指标。

4. 不良反应：依度沙班的不良反应包括出血、高血压、肝酶升高、肌肉疼痛等。

对于这些不良反应，应该及时处理并告知医生。

5. 禁忌症：依度沙班禁用于有活动性出血、过敏体质、严重肝肾功能不全和孕妇等患者。

总之，依度沙班作为一种新型口服抗凝药，具有用药方便、安全性高等优点。

但在使用过程中，应该注意观察患者的反应和定期监测相关指标，以确保患者的安全和治疗效果。

甲苯磺酸依度沙班氧化产物

甲苯磺酸依度沙班氧化产物
【实用版】
目录
1.甲苯磺酸依度沙班简介
2.甲苯磺酸依度沙班的氧化产物
3.甲苯磺酸依度沙班氧化产物的性质和应用
4.结论
正文
1.甲苯磺酸依度沙班简介
甲苯磺酸依度沙班是一种抗凝血药物，常用于预防和治疗血栓病。

它
的化学名称为 5-[(2-甲氧基 -4-噻唑基) 甲基]-2-[(4-甲基 -1-哌嗪基) 磺酰基] 苯甲酸，是一种白色或类白色结晶性粉末。

2.甲苯磺酸依度沙班的氧化产物
甲苯磺酸依度沙班在体内会发生氧化反应，产生一系列氧化产物。

这
些产物包括但不限于：甲苯磺酸依度沙班酸，甲苯磺酸依度沙班-N-氧化物，甲苯磺酸依度沙班-S-氧化物等。

3.甲苯磺酸依度沙班氧化产物的性质和应用
甲苯磺酸依度沙班的氧化产物在药物代谢、药物动力学、药物安全性
等方面有着重要的作用。

例如，甲苯磺酸依度沙班酸是一种代谢产物，可
以作为药物代谢研究的指标；甲苯磺酸依度沙班-N-氧化物和甲苯磺酸依
度沙班-S-氧化物则可以用于评估药物的氧化稳定性。

4.结论
甲苯磺酸依度沙班是一种重要的抗凝血药物，其氧化产物在药物代谢、药物动力学、药物安全性等方面具有重要的应用价值。

医生必知抗血栓药物大家族

医生必知抗血栓药物大家族导语临床常用抗血栓药物可分为抗凝药、抗血小板药及溶栓药。

经过了这么多年的发展，三类药物都分别有了庞大的家庭。

如今的抗血栓药物大家庭抗凝药物1、肝素类（Heparin）：普通肝素、低分子肝素（LMWH），均为注射剂。

肝素目前主要从猪小肠粘膜中提取，是一种动物来源的抗凝药物。

（1）普通肝素：平均分子量在10000D以上，因普通肝素易引发血小板减少（HIT），所以需要不断监测。

目前临床主要用于血液透析和输液封管。

（2）低分子肝素（LMWH）：是由普通肝素解聚而得，其分子量约为3000～8000 Da，LMWH较少发生肝素诱导性血小板减少症（HIT），出血的发生率低，因此不需常规监测。

临床应用广泛，如急性冠脉综合症治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑梗死治疗、下肢深静脉血栓及肺栓塞的预防和治疗等等。

2、水蛭素类（Hirudin）：天然水蛭素、来匹卢定（重组水蛭素）、比伐卢定（水蛭素类似物）。

水蛭素类通过抑制IIa因子活性来抗凝，需要注射液给药。

3、维生素K拮抗剂（VKA）：主要为华法林，是双香豆素类的抗凝剂，口服给药。

其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成。

其中，华法林受多种食物、药物的影响，临床需定期监测。

4、新型口服抗凝药（NOAC）：达比加群（IIa因子拮抗剂）、利伐沙班（Xa因子拮抗剂）、依度沙班（Xa因子拮抗剂）、阿哌沙班（Xa因子拮抗剂）。

均为人工合成的抗凝剂，口服给药，无需监测，价格偏高，目前国内没有特异性拮抗剂。

抗血小板药物1、NSAIDS：常用药物为阿司匹林，抑制血小板的聚集，由于该抑制作用不可逆，在血小板的生存期内（7～10d），其功能始终处于抑制状态，直至有新产生的血小板，才能够维持环氧化酶功能正常。

临床应用十分广泛。

2、ADP受体抑制剂：如氯吡格雷（作用不可逆）、噻氯匹定（有严重的骨髓抑制副作用，现已停止使用）、普拉格雷、替格瑞洛（作用可逆）等…3、GPIIb/IIIa抑制剂：如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班，需静脉给药。

依度沙班调研报告

Edoxaban|依度沙班简要调研报告一、依度沙班相关专利调研1、核心化合物专利第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Inc）公布了以下核心化合物专利：CN1826333B（2022.6.20到期）WO03000657（2002.6.20申请）US7365205（2023.6.12到期）相关晶型专利JP2010254615（2029.4.24到期）2、工艺专利（1）第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Inc）公布的相关工艺专利：CN103214414、CN101263110B（2026.9.15到期）、WO2010104106、WO2010104078、US 20050020645、US 20120053349、US 20130137702（2）山东科兴生物制品有限公司2015.3.10申请的一项工艺专利：CN104761571A，2015.7.8公布，2015.8.5进入实审。

3、制剂专利（1）深圳奥萨医药有限公司2014.6.11申请一项制剂专利：CN104013964A，该专利涉及了含有口服抗凝药和B 族维生素的药物组合物及其用途，于2014.9.3公布，同年10.8进入实审。

（2）山东省医药工业研究所2014.4.17申请的缓释制剂专利：CN103919746A，该专利提供了一种依度沙班缓释骨架片的制备方法，于2014.7.16公布，2014.9.17进入实审。

4、氘代专利第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Inc）2009.11.16公开了一项PCT：WO2011059080A1，该专利提供了一例氘代氮甲基的实例（图I）图I 氘代的依度沙班二、相关竞争药物相关信息房颤增加卒中风险，而口服抗凝药有助于预防卒中。

目前有两类口服抗凝药：维生素K 拮抗剂（华法林）和非维生素K 拮抗剂（新型口服抗凝药NOACs）。

近期，来自伯明翰大学的Lane 博士等发表了一篇关于NOACs 的文章，讲述了对于NOACs，医生和患者应该知道的七点内容。

华法林钠、达比加群、利伐沙班之间的区别

华法林钠、达比加群、利伐沙班之间的区别作者：Gcplive来源：药评中心房颤是最常见的心律失常，80岁以上老年人患病率高达30%以上。

缺血性脑卒中是房颤最严重的并发症，年发病率约为5%。

口服华法林钠、达比加群或利伐沙班，可有效降低脑卒中风险，这三种药物有什么区别？一、作用机制不同华法林钠，属于维生素K拮抗剂；达比加群，属于凝血酶抑制剂；利伐沙班，属于Ⅹa因子抑制剂。

——新型口服抗凝药（NOACs）指：凝血酶抑制剂（达比加群）、Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）。

1、华法林钠通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、VII、IX、X 的肝脏合成发挥抗凝作用。

——过量时解救剂：静注维生素K，凝血酶原复合物。

2、利伐沙班通过抑制凝血因子Xa，而抑制凝血因子Ⅱa（凝血酶）的生成发挥抗凝作用。

——过量时解救剂：凝血酶原复合物。

3、达比加群达比加群酯在体内转化为达比加群，达比加群直接抑制凝血酶（凝血因子Ⅱa）活性中心发挥抗凝作用。

——过量时解救剂：利尿，透析，凝血酶原复合物。

二、适应症不同房颤可分为：瓣膜病房颤和非瓣膜病房颤。

其中，非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数。

1、瓣膜病房颤推荐选用：华法林钠。

——主要原因：尚无证据支持新型口服抗凝药（NOACs）用于瓣膜病房颤患者。

2、非瓣膜病房颤推荐选用：NOACs。

——主要原因：①疗效不劣于华法林钠；②颅内出血发生率低于华法林；③不需要常规监测抗凝强度；④相互作用少等。

特别提醒：对于所有稳定冠心病合并房颤的患者，均推荐口服抗凝药单药治疗；若患者冠状动脉事件风险非常高，且出血风险较低，可联合阿司匹林。

三、药代动力学不同1、华法林钠主要通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的合成发挥抗凝作用。

——华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X无作用。

凝血因子Ⅱ的半衰期长达60～72小时，因此需2-7日才达到最大药效。

2、NOACs达比加群，属于凝血酶（凝血因子Ⅱa）抑制剂；利伐沙班，属于Ⅹa因子抑制剂。

新型抗凝药物及其治疗静脉血栓栓塞症的临床应用

㊃专题㊃基金项目:国家十二五科技支撑计划课题(2011B A I 11B 17,2012B A 105B 00)通信作者:杨媛华,E m a i l :y yh 1031@s i n a .c o m 新型抗凝药物及其治疗静脉血栓栓塞症的临床应用杨媛华1,杨苏乔1,张明园2(1.首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科,北京呼吸疾病研究所,北京100020;2.天津市海河医院呼吸科,天津300350) 摘要:在我国,新型抗凝药物正逐渐应用于静脉血栓栓塞症(V T E )的治疗中,主要包括Ⅹa 因子抑制剂和Ⅱa 因子抑制剂两大类㊂本文主要对各种新型抗凝药物治疗V T E 的临床研究结果㊁使用方法及使用注意事项等方面进行阐述,以利于临床更好地使用这些药物,从而达到最佳治疗效果㊂关键词:静脉血栓形成;抗凝;抗凝血酶Ⅲ;出血中图分类号:R 543.6 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)04-0352-03d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.04.002N e wa n t i c o a g u l a n t s a n d c l i n i c a l a p pl i c a t i o no f v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m Y a n g Y u a n h u a 1,Y a n g S u q i a o 1,Z h a n g M i n g yu a n 21.D e p a r t m e n t o f R e s p i r o l o g y a n dC r i t i c a lM e d i c n e ,B e i j i n g C h a o y a n g H o s pi t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g I n s t i t u t e o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,B e i j i n g 100020,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,T i a n j i n H a i h eH o s p i t a l ,T i a n ji n 300350,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y a n g Y u a n h u a ,E m a i l :y yh 1031@s i n a .c o m A B S T R A C T :I nC h i n a ,t h en e wa n t i c o a g u l a n t s ,w h i c h m a i n l y i n c l u d et w oc a t e go r i e s :f a c t o r Ⅹa i n h i b i t o r sa n d f a c t o rⅡa i n h i b i t o r s ,h a v eb e e n g r a d u a l l y a p pl i e d i nt h e t r e a t m e n to fv e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m (V T E ).T h i sa r t i c l e i l l u s t r a t e s t h e r e s u l t s o f c l i n i c a l s t u d y ,a p p l i c a t i o nm e t h o d s a n d c a u t i o n s o fV T E t r e a t m e n t s t h a t e m p l o y e d v a r i o u s n e w a n t i c o a g u l a n t s f o r b e t t e r c l i n i c a l u s i n g o f t h e s e d r u g s a n d g e t t i n g b e s t e f f e c t o f t h e r a p y.K E Y W O R D S :v e n o u s t h r o m b o s i s ;a n t i c o a g u l a n t s ;a n t i t h r o m b i n Ⅲ;h e m o r r h a ge 杨媛华,医学博士,主任医师,副教授,硕士研究生导师㊂中华医学会呼吸病学分会肺栓塞学组委员㊂长期从事呼吸系统疾病的临床㊁教学和科研工作,主要研究方向为肺栓塞和肺动脉高压的诊断与治疗㊂在相关领域参与完成包括国家科技攻关㊁科技支撑计划等多项课题的研究㊂近年来,新型抗凝药物逐渐应用到静脉血栓栓塞症(V T E )的治疗中,主要包括两大类,一类为Ⅹa 因子抑制剂,其作用靶点为Ⅹa 因子,另一类为直接凝血酶抑制剂㊂来自Ⅱ期和Ⅲ期临床研究证据显示这些药物在治疗V T E 方面均是安全和有效的,因而,在新版V T E 诊治指南中均得到推荐[1-2]㊂但在真实世界中药物的疗效与安全性还需要进一步评价㊂本文就新型抗凝药物的临床特点及应用时的注意事项进行简要介绍㊂1 新型抗凝药物的临床特点1.1 Ⅹa 因子抑制剂根据药物的作用方式,可分为间接Ⅹa 因子抑制剂和直接Ⅹa 因子抑制剂㊂1.1.1 间接Ⅹa 因子抑制剂在1983年,C h o a y等[3]首次合成了戊糖成分磺达肝癸钠(f o n d a p a r i n u x ),相对分子质量1728㊂这是一种间接的㊁选择性的Ⅹa 因子抑制剂,只有与内源性抗凝血酶结合后才能发挥作用,与凝血因子Ⅱ和血小板没有相互作用㊂第二代和第三代磺达肝癸钠包括艾卓肝素(i d r a p a r i n u x )㊁生物素化艾卓肝素(i d r a b i o t a pa r i n u x )和S R 123781A 等,而在我国临床上能够应用的主要为磺达肝癸钠㊂磺达肝癸钠在V T E 的治疗方面进行了两项研究[4-5],在对急性肺血栓栓塞症(P T E )患者的初始治疗研究中[4],入选了2213例患者,使用磺达肝癸钠5~10m g (小于50k g者5m g ,50~100k g 者7.5m g ,大于100k g 者10m g)皮下注射每日1次,与静脉用活化部分凝血激酶时间(A P T T )调节的普通肝素联合维生素K 拮抗剂(V K A )的标准治疗进行对照㊂其结果表明,治疗3个月的V T E 复发率及出血的发生率两组间差异均无统计学意义㊂对急性深静脉血栓形成(D V T )的研究,入组了2205例患者,磺达肝癸钠治疗方法同前,而对照组采用皮下注射伊诺肝素(1m g /k g )联合V K A 的治疗㊂结果两组在安全性和有效性方面差㊃253㊃‘临床荟萃“ 2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s ,A pr i l 5,2016,V o l 31,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.异亦无统计学意义㊂1.1.2直接Ⅹa因子抑制剂近年来,开发了多种口服的直接Ⅹa因子抑制剂,包括利伐沙班(r i v a r o x a b a n)㊁阿哌沙班(a p i x a b a n)㊁依度沙班(e d o x a b a n)等㊂(1)利伐沙班利伐沙班口服生物利用度达80%㊂起效迅速,摄入后1.5~2小时达到最大血浆药物浓度㊂血浆半衰期在年轻人为5~9小时,而对于75岁以上的老年人,血浆半衰期延长,为12~13小时㊂口服后2小时即可达到最高血药浓度而发挥作用㊂在急性V T E的治疗方面,利伐沙班提供了简便的治疗方法[6-7]㊂在急性V T E的研究中,共入选急性症状性P T E患者4832例,急性症状性D V T患者3449例㊂首先使用利伐沙班15m g,每日2次口服,3周后改为20m g,每日1次口服㊂对照组为采用依诺肝素皮下注射转换为V K A口服的标准治疗方案㊂研究显示,利伐沙班治疗急性V T E的疗效不劣于标准治疗(D V T组P<0.01,P T E组P= 0.003),两种治疗方法的安全性相当,且在P T E治疗组大出血的发生率要低于标准治疗组(P= 0.003)㊂(2)阿哌沙班阿哌沙班是一种小分子的㊁高效的可逆性的Ⅹa因子抑制剂㊂半衰期12小时,有极高的生物利用度,食物不影响其吸收,通过肾脏和胆汁清除㊂在急性症状性V T E治疗的随机双盲多中心研究中[8],入选了5395例急性V T E的患者,与依诺肝素转换华法林的标准治疗进行比较,评价阿哌沙班(10m g,每日2次口服共7天;继而5m g,每日2次口服6个月)的有效性和安全性㊂比较V T E复发率及V T E相关的病死率,阿哌沙班组的有效性并不亚于标准治疗组(2.3%v s2.7%)㊂安全性方面,阿哌沙班组的大出血发生率低于标准治疗组(0.6% v s1.8%,P<0.01);综合计算大出血和临床相关非大出血的发生率,阿哌沙班组亦低于标准治疗组(4.3%v s9.7%,P<0.01)㊂(3)依度沙班依度沙班的半衰期较短,为5小时㊂口服后抗凝作用迅速起效,血浆达到峰值浓度的时间为1~2小时,并可持续24小时㊂一般情况下,依度沙班的血浆浓度与抗凝强度呈直线相关性㊂依度沙班与低分子肝素/V K A比较治疗症状性V T E 患者的研究[9],共纳入8240例急性V T E患者,依度沙班60m g或30m g(肌酐清除率30~50m l/m i n,或体质量小于60k g),每日1次口服,与标准治疗进行比较㊂在症状性V T E复发率方面,依度沙班组与标准治疗组差异无统计学意义(3.2%v s3.5%);在安全性方面,依度沙班组大出血和临床相关非大出血的发生率低于华法林组(8.5%v s10.3%,P=0.004)㊂1.2直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂本身有较为优良的特性,如不与血浆蛋白结合,因而可预测其抗凝反应;不与血小板因子4(P F4)结合,故其抗凝活性不受富含血小板血栓附近大量释放的P F4的影响;再有,直接凝血酶抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶和循环中的凝血酶均有抑制作用,因而作用更强㊂静脉制剂包括水蛭素(h i r u d i n)㊁比伐卢定(b i v a l i r u d i n)㊁来匹卢定(l e p i r u d i n)和阿加曲班(a r g a t r o b a n),主要用于对肝素诱导的血小板减少症的抗栓预防和治疗㊂口服药物包括达比加群(d a b i g a t r a n)和希美加群(x i m e l a g a t r a n)㊂但希美加群由于会导致肝毒性和死亡,因而在刚开始应用时即被撤回,没有被美国食品与药物管理局(F D A)批准上市㊂达比加群治疗急性V T E的研究[10],共纳入2589例急性V T E患者,在初始应用肝素或低分子肝素治疗5~11天后,比较达比加群150m g每日2次口服和标准治疗的有效性及安全性,研究终点为6个月复发性V T E的发生率和相关死亡㊂结论提示达比加群与华法林有着相似的有效性,但出血的发生率低于华法林㊂在V T E长期治疗的研究中(R E-M E D Y和R E-S O N A T E研究)[11],达比加群150m g 每日2次口服的疗效并不劣于华法林组,且优于安慰剂组(0.4%v s5.6%);安全性研究方面,达比加群组的出血事件发生率低于华法林组(5.6%v s 10.2%),但高于安慰剂组(5.3%v s1.8%)㊂2应用新型抗凝药物治疗V T E应注意的一些问题新型口服抗凝药(N O A C s)的出现,使得将来口服抗凝治疗将会有更多的药物选择㊂毋庸置疑,这些新型药物将较既往的化合物确实方便使用,但是,在从临床试验到日常临床实践的转化过程中,仍有大量的问题值得注意㊂2.1初始抗凝治疗需要强化在艾卓肝素(V a nG o g h研究)研究中发现,艾卓肝素组复发率高于标准抗凝组,分析发现,其主要复发事件均发生在开始抗凝治疗后1周的时间[12]㊂说明在初始抗凝期间需要强化抗凝,另外的研究发现,在前期的抗凝治疗中,容易发生复发的时间是在初始抗凝的4周之内[13]㊂由此可见,在抗凝之初强化治疗是非常重要的㊂对于不同的新型抗凝药物,初始治疗的方法不同,如利伐沙班,要求在前3周使用15m g,每日2次强化治疗,阿哌沙班要求在第1周使用10m g,每日2次强化治疗,而达比加群和依度沙班则需要在第1㊃353㊃‘临床荟萃“2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s,A p r i l5,2016,V o l31,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.周使用低分子肝素皮下注射抗凝治疗㊂2.2如何实现抗凝药物的转换对于初期使用普通肝素或低分子肝素的患者,转换为N O A C s时应如何使用,是临床上面临的一个问题㊂如初始强化治疗时间如何计算,何时加用N O A C s等㊂静脉注射普通肝素的患者,在停用肝素后可立即口服N O A C s,其原因为普通肝素的半衰期为2个小时,而N O A C s 口服后的达峰时间亦为2小时左右,因而,能够保证抗凝作用的连续㊂但如果患者存在肾功能不全的情况,则需要适当延长口服药物的起始时间㊂对于使用低分子肝素的患者,需要在下一次注射低分子肝素的时候,改为N O A C s治疗,因为这两类抗凝药物的达峰时间相似[14]㊂在初始使用了肝素治疗的患者,初始药物的强化治疗应将肝素的治疗时间计算在内㊂如开始使用了5天的低分子肝素,改为口服利伐沙班时,需要再强化治疗16天,而非21天㊂对于采取了溶栓治疗的患者,在溶栓治疗后首先应用肝素治疗,再过渡到N O A C s治疗㊂2.3存在肾功能不全患者药物剂量的调整肾功能不全时,药物代谢的速度会有不同程度的降低㊂如果按照常规剂量使用,则会导致抗凝过度而出血的风险增加㊂对于所有的N O A C s,如果肌酐清除率(C r C l)低于15m l/m i n时,则不建议使用[16]㊂由于达比加群85%从肾脏排泄,因而,C r C l低于30m l/ m i n时即不推荐使用[15]㊂当C r C l在30~50m l/m i n 时,且患者年龄大于75岁时,则应该降低达比加群的药物剂量(110m g,每日2次)㊂在使用利伐沙班时,如果C r C l低于50m l/m i n,需减低药物剂量至15 m g,每日1次㊂即使肾功能正常的患者,如果需要长期使用N O A C,也应该定期监测肾功能情况,一旦肾功能减低,需要及时调整药物剂量㊂对于N O A C s而言,仍有许多问题尚未解决,如这些药物进行监测的方法学尚未明确,仍不能对抗凝的强度进行定量化分析,在用药间期血药浓度的变化对抗凝程度的影响未知㊂每种分子都有其独特的应用领域,但目前仍不能明确每种药物的准确定位㊂药物长期应用是否会产生其他的作用也需要在今后的临床应用中加以关注㊂参考文献:[1] K o n s t a n t i n i d e s S V,T o r b i 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依度沙班杂质整理总结列表

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X （FXa）阻滞剂。

凝血过程中，活化的凝血因子X（FXa）将凝血酶原（FII）激活成为凝血酶（FIIa），促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa 已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。

依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa 达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa 的选择性比FIIa 高104倍。

日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。

我国未见依度沙班的项目申报。

欧美等国家地区未上市。

以下为依度沙班杂质整理列表：依度沙班相关杂质整理列表中文名英文名CAS 号规格纯度结构式依度沙班杂质1EdoxabanImpurity 11229194-11-910mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质2EdoxabanImpurity 2480452-36-610mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质3EdoxabanImpurity 3480452-37-7（freebase）10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%：依度沙班杂质9EdoxabanImpurity 9N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质10EdoxabanImpurity 10834919-19-610mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质11EdoxabanImpurity 11N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质12EdoxabanImpurity 12767625-11-610mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质18EdoxabanImpurity 181072-98-610mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质19EdoxabanImpurity 191255529-23-710mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质20EdoxabanImpurity 201255529-28-210mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质22EdoxabanImpurity 22259809-24-010mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质23EdoxabanImpurity 231700085-03-510mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质24EdoxabanImpurity 241255529-26-010mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质25EdoxabanImpurity 251255529-24-810mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质26EdoxabanImpurity 261255529-25-910mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质27EdoxabanImpurity 271255529-27-110mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质28EdoxabanImpurity 28480449-52-310mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质29EdoxabanImpurity 291210348-34-710mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质30EdoxabanImpurity 302089454-69-1（freebase）10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质31EdoxabanImpurity 31929693-30-110mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质32EdoxabanImpurity 32929693-31-210mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质33EdoxabanImpurity 33720720-96-710mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质34EdoxabanImpurity 341243308-37-310mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质35EdoxabanImpurity 352081883-57-8（freebase）10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质37EdoxabanImpurity 372081883-50-110mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质38EdoxabanImpurity 382081883-53-410mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质39EdoxabanImpurity 392081883-55-610mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质40EdoxabanImpurity 402081883-52-310mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质41EdoxabanImpurity 411353893-25-010mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质42EdoxabanImpurity 421824205-91-510mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质43EdoxabanImpurity 431392745-37-710mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质44EdoxabanImpurity 441461718-78-410mg-25mg-50mg-100mg ≥99%依度沙班杂质45EdoxabanImpurity 451932332-14-310mg-25mg-50mg-100mg ≥99%。

2023年关于“依普沙坦”解析

2023年关于“依度沙班”解析
定义
依度沙班，西药名。常用剂型为片剂。为抗凝血药。用于预防和治疗接受全膝关节置换术、全关节置换术、关节骨折手术患者并发静脉血栓栓塞。
适应症
本品用于预防和治疗接受全膝关节置换术、全关节置换术、关节骨折手术患者并发静脉血栓栓塞。
用法用量
本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。
片剂：推荐剂量为30mg，1次/日，口服。
பைடு நூலகம்
不良反应
1 、主要不良反应为出血（尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等）， γ - G T 升高， A LT 升高。
2、其他不良反应有头痛，腹泻，皮疹，瘙痒，浮肿，发热等。。
注意事项
1、出血风险：与其他的抗凝药物一样，对服用依度沙班的患者，要严密监测出血征象。依度沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用依度沙班。
3、老年患者：依度沙班与乙酰水杨酸联合用于老年患者的临床经验有限。因可能增加出血风险，老年患者联合服用这两种药应谨慎。
4、肝损害：依度沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。不推荐重度肝损害的患者服用依度沙班。对于轻度及中度肝损害的患者Child Pugh A或B级，应当谨慎服用依度沙班。由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或总胆红素升高 ≥1.5*ULN的患者未入选临床试验，因此，依度沙班用于这些人群时应谨慎。术前应常规检测 ALT。
2、肾损害：轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。在重度肾损害（肌酐清除率为15-29ml/min）患者中的有限临床数据表明，该患者人群的依度沙班血浆浓度升高，由于可能增加出血风险，依度沙班单独或联合乙酰水杨酸用于这些患者时应谨慎。由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用依度沙班。

肺栓塞抗凝治疗最新指南

肺栓塞抗凝治疗最新指南引言肺栓塞是一种严重的心血管疾病，常常导致患者死亡。

抗凝治疗是肺栓塞的标准治疗方法之一，可以有效减少血栓形成和减轻其后果。

近年来，随着技术的进步和研究的深入，肺栓塞抗凝治疗的指南不断更新。

本文将介绍肺栓塞抗凝治疗最新的指南内容。

肺栓塞抗凝治疗的原则肺栓塞抗凝治疗的原则是避免血栓的进一步扩展，阻止肺动脉的再次栓塞，并尽可能减少治疗过程中的出血风险。

根据患者的临床特征和风险评估，选择合适的抗凝药物和治疗方案。

新一代抗凝药物近年来，新一代的口服直接抗凝药物（DOACs）在肺栓塞抗凝治疗中得到广泛应用。

与传统的华法林相比，DOACs具有作用迅速、无需定期监测以及食物和药物相互作用少等优点。

根据最新指南，DOACs已被推荐作为肺栓塞抗凝治疗的首选药物。

DOACs的使用指南选药原则根据患者的肺栓塞风险评估和出血倾向评估，选择合适的DOACs。

目前常用的DOACs包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

初始治疗方案在肺栓塞的初始治疗中，建议使用高剂量的DOACs，如达比加群酯150mg两次/日或利伐沙班10mg两次/日，连续7天。

之后继续维持治疗，改为常规剂量，如达比加群酯150mg一次/日或利伐沙班20mg一次/日。

治疗持续时间根据患者的临床特征，决定肺栓塞抗凝治疗的持续时间。

对于临床上高危的患者，建议至少进行3个月的抗凝治疗；对于低危患者，可以考虑减少抗凝治疗的时间。

华法林的使用指南虽然DOACs在肺栓塞抗凝治疗中的地位不断增强，但华法林仍然是一种重要的抗凝药物。

对于下列情况，华法林仍然是推荐的首选药物：1.患有机械心脏瓣膜和合并心房颤动的患者；2.肝功能受损的患者；3.肾功能受损的患者。

在华法林的使用中，需要密切监测国际标准化比值（INR）的变化，并根据INR调整华法林的剂量。

肺栓塞抗凝治疗的监护和并发症预防在肺栓塞抗凝治疗过程中，需要密切监测患者的出血情况和血小板计数。

如果出现严重的出血，需要立即停止抗凝治疗并采取必要的处理措施。

药物依度沙班(Edoxaban)合成检索总结报告

药物依度沙班（Edoxaban）合成检索总结报告
一、依度沙班（Edoxaban）简介
依度沙班（Edoxaban）于2015年1月8日在美国上市。

依度沙班（Edoxaban）用于降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者卒中和危险血栓(全身性栓塞)的风险。

依度沙班（Edoxaban）不良反应有：出血、贫血、皮疹、肝功能检验异常。

依度沙班（Edoxaban）分子结构式如下:
英文名称：Edoxaban
中文名称：依度沙班
CAS：480449-70-5
本文主要对依度沙班（Edoxaban）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。

二、依度沙班（Edoxaban）合成路线
三、依度沙班（Edoxaban）合成检索总结报告(一) 依度沙班（Edoxaban）中间体2的合成
(二) 依度沙班（Edoxaban）中间体3的合成
(三) 依度沙班（Edoxaban）中间体4的合成方法一。

依度沙班介绍

依度沙班一根本信息英文品名：edoxaban化学表述：N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahy dro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamideCA登记号：480449-70-5；480449-71-6〔对苯磺酸盐〕分子式：C24H30ClN7O4S构造式：有效成分：Edoxaban Tosilate Hydrat〔依度沙班对苯甲磺酸盐水合物〕剂量及剂型：15、30mg〔以依度沙班计〕，片剂品种类别：antithrombotic; 抗血栓药；凝血因子X〔FXa〕阻滞剂适应症：承受全膝关节置换术〔TKA〕、全髋关节置换术〔THA〕、髋关节骨折手术〔HFS〕患者并发静脉血栓栓塞〔VTE〕申报类别：。

二产品特点依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X〔FXa〕阻滞剂。

凝血过程中，活化的凝血因子X〔FXa〕将凝血酶原〔FII〕激活成为凝血酶〔FIIa〕，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。

依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa到达抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa 的选择性比FIIa高104倍。

日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制承受下肢整形外科手术患者并发VTE，且平安可靠。

凝血过程中的最终产物纤维蛋白和红细胞是构成静脉血栓的主体。

FXa的作用是将凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。

一分子FXa在1分钟内即可致138分子凝血酶分子产生，除凝血酶原外，FXa还会激活凝血因子Ⅴ、凝血因子VII和C 蛋白。

在体外，本品竞争性、选择性地抑制FXa，而对其他相关凝血因子的丝氨酸蛋白酶的抑制活性较弱。

华法林、利伐沙班...抗凝药怎么选？出血、漏服、换药如何处理？

华法林、利伐沙班...抗凝药怎么选？出血、漏服、换药如何处理？转自丁香园神经时间，作者白衣松鼠。

本人一直对于抗凝药物的使用，包括凝血相关指标的解读有很多疑问。

今天特此通过这篇文章梳理一下常用抗凝药物的作用机制、用法用量、并发症及停换药的处理等。

希望对大家有所帮助。

1凝血途径及凝血相关化验指标的意义凝血途径分为内源性及外源性凝血途径（图 1）。

图 1. 凝血途径再来看看各个凝血项指标的作用。

1）凝血酶原时间（PT）PT 指在受检血浆中加入 Ca2+ 和组织因子或组织凝血活酶情况下，观察血浆凝固时间。

是反应外源性凝血途径的重要指标，反应I、II、V、VII、X 各个因子的活性。

测定值超过正常对照值 3 秒以上即为异常。

2）活化部分凝血酶时间测定（APTT）APTT 是指在被检血浆中加入活化部分凝血活酶时间试剂（包括接触因子激活剂）和 Ca2+ 情况下，血浆凝固所需的时间。

是反应内源性凝血途径的重要指标，反应凝血因子XII、XI、IX、VIII、X、V、II 等的活性，也可以反应肝素抗凝的效果。

测定值超过正常对照值 10 秒以上即为异常。

3）凝血酶时间测定（TT）TT 指在血浆中加入「标准化」凝血酶，到出现纤维蛋白丝所需的时间。

测定值超过正常对照值3 秒以上即为延长，提示低（无）纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症及血中纤维蛋白原降解产物增高；血液中含有肝素或者类似肝素的物质（如肝素治疗中、系统性红斑狼疮等）。

缩短无明显临床意义。

4）纤维蛋白原（FIB）纤维蛋白原是在受检血浆中加入一定量凝血酶，使血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而计算纤维蛋白原的含量，通常为2 ~ 4 g/L。

FIB 降低提示 DIC、原发性纤溶症、重症肝炎、肝硬化等，升高提示糖尿病、急性心肌梗死、急性肾小球肾炎、休克、大手术等。

5）国际标准化比比值（INR）患者凝血酶原时间与正常凝血酶原时间经过矫正后的值，可减少不同厂家凝血活酶试剂对于结果的影响，因而可用于对于华法林等抗凝药物抗凝水平的监测。

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