新型口服抗凝药利伐沙班临床研究进展

率
（p=0.44） （p=0.02） （p=0.121）
（p<0.00
1）
利伐沙班 20mg， 1.7%
14.9%
0.5%
1.43%
组
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华法林组ConItNeRnt desi2g.n2, %10 year1s4e.x5p%erience0.7% 2.03.0
优势）
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Con2te0nt1de2sEignS, C10 ySeaTrsEeMxpIe指rienc南e 首次推荐 低剂量利伐沙班(2.5 mg bid)用于 STEMI患者抗凝治疗(II b，B)。
利伐沙班局限性：
Va Xa
II
口服直Βιβλιοθήκη BaiduXa因子抑制剂
利伐沙班（Rivaroxaban）
阿哌沙班（Apixaban） 依度沙班（Edoxaban) Betrixaban YM150
注射间接Xa因子抑制剂
IIa
磺达肝癸钠
Idraparinux
纤维蛋白
Biotinylated idraparinux
利伐沙班药代药效学
• w口elco服me生to u物se利the用se P度ow约erP8oi0nt%te,m2p-la4tehs,可Ne达w C血onte药nt 高des峰ign,，10 半yea衰rs e期xpe5rie-n9ceh。
利伐沙班临床应用 肺栓塞
非瓣膜性房颤
急性冠脉综合征
利伐沙班在关节置换术后预防深静脉血 栓栓塞（DVT）中的应用
• RECOwRelDco1m-e4to：us随e th机ese、Po对wer照PoinItIteIm期pla临tes,床Ne试w 验 Content design, 10 years experience
ATLAS ACS 2-TIMI 51研究
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结论Con：ten与t de安sig慰n, 1剂0 ye相ars比exp，erie利nce伐沙班使主 要疗效终点发生率降低l6％，利伐沙 班2.5 mg bid剂量组使心血管死亡风 险显著降低34% 、全因死亡风险显著 降低32％。安全性方面，利伐沙班未 增加致死性出血风险。（5mg bid组无明显
1.78%
• 利伐沙班用于卒中预防与华法林疗效 相当。
• 两组间总的出血风险相当，但是利伐 沙班组脑出血风险及心梗发生率较低。
利伐沙班在非瓣膜性房颤中的应用
2013年，我国专家组对于利伐沙班临 床应用给出建议： 1.对we于lcoCmHe AtoDuSse2t≥hes1e(P具ow有er以Po下int任tem一p项late：s,充Ne血w 性
2020/2/7
10
利伐沙班临床应用 肺栓塞
术后血栓预防 急性冠脉综合征
非瓣膜性房颤
• 房颤患者血栓栓塞危险性是窦律的 5倍 • 全美发生的脑卒中15-20%与房颤有关 • 房颤患者每年发生脑卒中机会4.9–6.9%
, 发生率随年龄而增加 • 房颤人群死亡率加倍(与血栓有关)
ROCKET AF: 试验设计
利伐we沙lco班me在to u骨se 科thes术e P后owe预rPo防int DteVmTpl的ates推, N荐ew 剂 量为Co：nte口nt d服esi利gn, 伐10 y沙ear班s ex1p0eriemngce，qd。如伤 口已止血，首次用药时间应是手术后
6～10 h。
• 髋关节大手术的患者，推荐一个疗程为服药5周。 • 膝关节大手术的患者，推荐一个疗程为服药2周。
Thank you!
利伐沙班临床应用 肺栓塞
非瓣膜性房颤 术后血栓预防
ATLAS ACS 2-TIMI 51研究: 试验设计
有心梗或心绞痛患者
R
利伐沙 2.5 mg bid
利伐沙班 5mg bid
安慰剂组
✓ 主要目的：研究口服利伐沙班能否有效降低ACS患者心血管 死亡、心肌梗死和卒中的发生率并评估其出血风险。
✓ 疗效终点：心血管事件死亡、心肌梗塞或中风的复合结果。
利伐沙班在非瓣膜性房颤中的应用
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• 20Co1n4ten年t de，sign美, 10国ye房ars颤exp管erie理nce指南更新，指 南建议，对于既往有脑卒中或短暂性 脑缺血发作病史或CHA2S2-VASc大于等 于2分的非瓣膜性房颤患者推荐应用新 型口服抗凝药物治疗（1b）。
新型抗凝药物利伐沙班的研发：单靶点（Xa）
TFPI (tifacogin)
NAPc2
X
直接凝血酶抑制剂 达比加群
（Dabigatran）
纤维蛋白原
Adapted from Bates Br J Haematol 2006
TF/VIIa IX
IXa VIIIa
TTP889
APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123)
• 所有肺栓塞患者均需抗凝治疗。
EINSTEIN PE研究试验设计
确诊的有症状急性PE患者 双盲、多中 心、随机 (n = 4832)
利伐沙班组
（15mg，bid，3周后 改为,20mg qd）
依诺肝素（1.0mg/kg bid）序贯华法林治疗
主要终点:再发症状性静脉血栓栓塞症
EINSTEIN PE研究
心力C衰on竭te、nt 高des血ig压n, 1、0 年yea龄rs≥ex7p5e岁rie、nce糖尿病、卒中或
一过性脑缺血发作病史)且无抗凝禁忌证的 非瓣膜病房颤患者，开始抗凝治疗， 利伐沙班推荐剂量20 mg，qd。 2.对肌酐清除率(Ccr)30～49 ml／min 的患者，建议给予15 mg，qd。对Ccr 15～29 ml／min患者，抗凝治疗应慎 重。
新型口服抗凝药利伐沙班临床研究进展
利伐沙班临床应用 肺栓塞
非瓣膜性房颤 术后血栓预防
急性冠脉综合征
华法林抗凝治疗存在的问题
为Vit K活性依赖性 通过细胞色素P450系统代
谢，影响因素多，食物、 药物及其他 治疗谱窄（INR在2～3之间） 出血风险大 抗凝监测，频繁抽血检查， 患者的顺从性受影响 剂量调整
P 0.003 0.23 0.0032
2014ESC急性肺栓塞治疗指南
• 达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度 沙班均可替代华法林用于初始抗凝治疗 （I B）。
• 利伐沙班、阿哌沙班可作为单药治疗 （利伐沙班 15mg，bid，3周后改为20 mg，qd.阿哌沙班 10mg,bid,7天后改为 bid。)
I.利伐沙班通过肝、肾双通道清除， 正在服用CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂(酮 康唑、伊曲康唑)或诱导剂(卡马西平、 苯妥英钠、利福平)者以及中、重度肝 脏疾病患者不宜应用利伐沙班。 II.肾功能不全时易致血药浓度过高， 出血风险增大，肌酐清除率<25～30 ml／min者不建议使用该药。 III.现有的技术难以监测利伐沙班的 抗凝效果。 IV.目前无特效拮抗剂，对于用药过度 及出血无特效办法。
结果显示：利 转归
利伐沙 对照组 班（%） （%）
伐沙班在减少
再发症状性静 疗效终 2.1
1.8
脉血栓栓塞症 点：VTE
的有效性终点 复发
上不劣于依诺 安全性 0.3
11.4
肝素／VKA，
转归： 临床出
但利伐沙班组 血
的出血发生率 严重出 1.1
2.2
明显低于对照 血
组。
风险比 1.12 0.9 0.49
• 经胃吸收并通过肝、肾双通道清 除，67％在肝脏内经CYP3A4代谢 为无活性形式，33％由肾脏排出。
• 影响因素少，食物摄入可增加吸 收
利伐沙班临床应用
非瓣膜性房颤 术后血栓预防 急性冠脉综合征
利伐沙班在肺栓塞中的应用
• 肺动脉栓塞（简称肺栓塞PE）是 以welc各ome种to u栓se 子thes阻e Po塞wer肺Poin动t tem脉pla系tes,统New引起 的Con一tent组des疾ign, 病10 y，ears包exp括erie肺nce血栓栓塞、 羊水栓塞、脂肪栓塞、空气栓塞 等，以肺血栓栓塞症最多见。
• 研究人群： RECORD1-2为择期髋关节置换术患
者 RECORD3-4为择期膝关节置换术患
者。 • 疗效终点：DVT发生率及死亡率 • 安全性评价终点：出血事件发生率
试验
参加人 试验
数
组利
伐沙
班
对照 组依 诺肝 素
终点 终点 出血 出血 率% 率% 率% 率% （试 （对 （实 （对 验组） 照组） 验组） 照组）
RECORD 1 4541 10mg，40mg，1.1 3.7 0.3 0.1
qd qd
RECORD 2 2509 10mg，40mg，2.0 9.3 <0.1 0.1 qd qd
RECORD 3 2531 10mg，40mg，9.6 18.9 <0.6 0.5 qd qd
RECORD 4 3148 10mg，30mg，6.9 10.1 0.7 0.3 qd q12h
心房颤动
危险因素
卒中, TIA 或体循环栓塞
或
•慢性心衰
•高血压 •年龄 75 •糖尿病
至少具备 2或3项*
随机 双盲/双模拟
每月随访 根据指南进行标准常规治疗
主要终点：卒中或非神经系统体循环栓塞
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
ROCKET AF试验 剂量量 疗效终点 总出血率 脑出血率 心梗发生率