新型抗凝药物研究进展

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2011年第20卷第6期

［作者简介］汪燕，男，医学博士，副主任医师，主要从事心血管病临床及药理研究。联系电话：（010）84205137，135********，E-mail ：wyanzzz@163．com 。

·综述·

新型抗凝药物研究进展

汪

燕

（卫生部中日友好医院心血管病中心，北京100029）

［摘要］抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。传统抗凝药如肝素、低分子肝素、华法林由于存在某些缺点，

临床应用受到限制。理想的抗凝药物应具备高效、安全、口服给药等特征。针对凝血过程中的关键环节成功研发了诸多新型抗凝药物，

以Xa 因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班以及直接凝血酶抑制剂达比加琼脂为代表的新型抗凝药物在新近的临床研究中被证明不劣于传统抗凝药，文中对这些新型抗凝药的研究进展进行综述。

［关键词］抗凝药物；Xa 因子抑制剂；凝血酶抑制剂；肝素［中图分类号］R973．2

［文献标志码］A

［文章编号］1003－3734（2011）06－0514－04

Advances in the research of new anticoagulants

WANG Yan

（The Center of Cardiovascular Disease ，China-Japan Friendship Hospital ，Beijing 100029，China ）［

Abstract ］Anticoagulants have been widely used in the prevention and treatment of thromboembolic disor-ders．However ，these traditional drugs ，such as unfractionated heparin ，low molecular weight heparins and warfa-rin ，have some drawbacks ，which limit their use in the clinical setting．The “ideal ”anticoagulant should have some potential benefits including high efficacy ，safety and could be orally administered．A number of new anticoag-ulants have been successfully developed according to the key steps in the coagulation cascade．Among these new anticoagulants ，factor Xa inhibitors and direct thrombin inhibitors such as rivaroxaban ，apixaban and dabigatran etexilate have been proved to be not inferior to the traditional drugs according to the current clinical studies．The good prospect of anticoagulant therapy is at hand ，and it will take the management of thromboembolic disorders to a new era．

［Key words ］anticoagulant ；factor Xa inhibitors ；thrombin inhibitors ；heparins 抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗，如脑卒中、房颤（AF ）、急性冠脉综合征（ACS ）、弥散性血管内凝血、肺栓塞（PE ）、风心病换瓣术后、外科手术后静脉血栓栓塞症（VTE ）、肿瘤、长期卧床患者、血液透析等。这些疾病均需要应用抗凝药物来防治血栓栓塞形成和/或复发。目前常用的抗凝剂包括肝素（UFH ）、低分子肝素（LMWH ）

和华法林（warfarin ）。它们预防和治疗血栓栓塞性疾病的效果已被众多的临床试验所证明而广泛用于临床实践。然而，

这些药物或多或少具有明显的缺点，如药效学或药动学存在不可预测性，容易导致出血；需要实验室监测以调整剂量（如肝素、华法林）；肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症；非胃肠道给药（如肝素、低分子肝素）等等。这些缺点限制了上述药物的临床应用，因此研发新的抗凝药物，既能更有效抗凝，又能克服现有药物的缺点一直是该领域的重点和难点。近年来随着对凝血的潜在分子机

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中国新药杂志2011年第20卷第6期

制的更多了解、重组DNA 技术的进步、药物化学合成技术的提高等，

已经加速了抗凝新药的研究步伐，诞生了一些抗凝新药。凝血酶直接抑制剂（direct thrombin inhibitor ，

DTI ）和Xa 因子（FXa ）抑制剂是其中最具希望和代表性的抗凝新药，成为近年来研究的热点。1已有抗凝剂的优点与缺点1．1

肝素（UFH ）

UFH 广泛应用于防治血栓栓塞

性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。主要通过催化抗凝血酶（AT ）和/或肝素辅因子Ⅱ起作用。静脉注射可即刻发挥抗凝作用是它的最大优点。但它是一种间接的非选择性凝血因子抑制剂，药效学活性无法预测，主要不良反应是出血，多由过量所致，轻者皮肤黏膜出血，重者可致胃肠道甚至颅内出血，

应立即停用UFH ，同时给予拮抗剂鱼精蛋白中和，

所以使用过程中需实验室监测，以使活化部分凝血活酶时间（APPT ）延长至正常对照值的1．5 2．5倍为宜。其他尚有肝素相关性血小板减少（HIT ）、骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等。UFH 不能抑制已经与血块结合的凝血酶，胃肠道外途径给药也给患者带来不便。1．2

低分子肝素（LMWH ）

LMWH 是由UFH 裂

解和纯化后得到的低分子量肝素（相对分子质量2000 10000）组成的混合物。LMWH 和UFH 比较具有更好的药效学和药动学特性。目前绝大多数UFH 的适应症可用LMWH 取代，一般不需要监测来调整剂量。LMWH 的主要不良反应有出血、注射部位淤点和淤斑等，一般不需特殊处理，LMWH 减量即可，严重者可用拮抗剂鱼精蛋白中和。此外，LM-WH 也不能抑制已经与血块结合的凝血酶，仍有引起血小板减少和骨质疏松的危险，胃肠道外给药同样给患者带来不便。1．3

华法林

华法林是过去惟一的口服抗凝剂，目

前仍是静脉血栓栓塞症（VET ）一级和二级预防的标准治疗药物。华法林为香豆类口服抗凝剂，通过干扰肝脏合成依赖于维生素K 的凝血因子（II ，VII ，IX ，X ）从而抑制血液凝固。华法林主要不良反应是出血，如皮肤出血、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。需监测以调整剂量，一般INR 2 3为宜，治疗窗口狭窄。起效慢，用药后20 30h 显效，3 5d 后达最大抗凝效果。消除也慢，停药后

抗凝作用可持续4 5d 。华法林抗凝作用受食物因素影响，与其他药物有相互作用。2

理想的抗凝剂应具备的特征

鉴于传统抗凝剂的缺点，有必要发展新型抗凝剂。理想的抗凝剂应具备以下特征：抗凝效果好；安全度高；特异性强；其药效学与药动学可预测；迅速起效及消除；固定剂量；有效治疗窗口宽；无需监测；口服途径给药；不与食物和其他药物相互作用；为合成药以避免可能的污染。3

新型抗凝药

要研发满足以上条件的抗凝剂存在巨大挑战。人们把目标瞄准了凝血级联反应的各个环节。如凝血酶直接抑制剂（DTI ）；FXa 抑制剂；还有抑制IXa 因子，Vlla-组织因子复合物，Va-Vllla 因子复合物等。迄今为止，研究表明FXa 抑制剂和DTI 是最具前途的新型抗凝剂。3．1

直接凝血酶抑制剂

凝血酶是在凝血过程中

起到关键性作用的酶，

通过特异性水解血纤维蛋白原为纤维蛋白而发挥凝血作用。而DTI 是一组不需要辅助因子参与直接抑制凝血酶活性的小分子，其既能抑制游离的也能抑制与血凝块结合的凝血酶。而且，它们不与血浆蛋白结合，使其药效学及药动学特征具有可预测性。它们不与血小板第4因子（PF4）发生中和反应，因而无血小板减少的危险。它们不仅有抗凝血功能，还能抑制血小板的活化。因此从理论上讲，DTI 与其他抗凝药相比，其药理作用及药动学特点更优越。水蛭素（hirudin ）是第一个用于临床的DTI ，它与凝血酶发生不可逆结合，因而其抗凝作用比肝素更有效，但出血风险也比肝素高

［1］

。其他的DTI 包括比伐卢定（bivalirudin ）和阿

加曲班（argatroban ），它们与凝血酶发生可逆性结合，

因而安全性比水蛭素更好［2－3］

。比伐卢定被批

准用于冠脉介入（PCI ），而阿加曲班被批准用于肝素诱导的血小板减少症（HIT ）。然而，由于上述DTI 制剂的治疗窗口狭窄，以及静脉途径给药的不便，使得它们不适宜长期用药和门诊患者，因此有必要进一步发展口服的DTI 。西美加琼（ximelagatran ）是第一个口服DTI ，用于VET 的预防和治疗，但临床观察发现，它可导致肝毒性及不良心血管事件，因而于2006年2月从市场上撤出并停止进一步开发

［4］

。

达比加琼脂（dabigatran etexilate ）是另一个新的口服