妊娠期抗菌药物的合理应用

妊娠期抗生素的合理应用 朱敏
妊娠期母体患各种感染性疾病时，如合理应用 抗菌药物，既能有效治疗感染性疾病，又不致 于对胎儿造成不良影响，是每个临床医师都必 须面临的重要课题。
这就要求每个临床医师既要掌握每类抗菌药物 的抗菌原理、抗菌谱、药代动力学特点、用量、 临床适应症、不良反应，又要掌握这些药物对 胎儿有无影响及影响的程度、时期。
已知药物致畸的危险期为妊娠最初3个月内， 以后药物对胎儿的影响主要是生长迟缓及造成 功能低下。故孕妇患各种感染性疾病时，应选 用抗菌作用强、抗菌谱广、不良反应少的抗菌 药物。
1 、妊娠期母体变化对抗菌药物药代 动力学的影响
妊娠期母体各系统发生一系列的变化，以适应胎 儿生长发育的需要。抗菌药物在母体的吸收、分 布、代谢、排泄也发生相应的改变，与非孕期相 比：
(2)头孢菌素类：该类抗生素在理化特性，作用 机制及临床应用方面与青霉素类似，其优于青霉 素之处为抗菌谱广，对酸对酶稳定，基本无肾毒 性，对胎儿不致畸。目前，临床上使用较多的有 头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉钠、头孢哌酮钠、 头孢他啶、头孢噻肟钠、头孢曲松钠。
(3)大环内脂类（酯化物除外）：其作用机制为阻碍细 菌蛋白质的合成，抑制细菌生长，其抗菌谱与青霉素 类似，血药浓度不高，但组织分布好，生物利用度高， 毒性低。对支原体、衣原体、弓形体感染也有效，对 一般细菌引起的呼吸道感染也很有效，可作为对青霉 素过敏或支原体、衣原体、弓形体感染或上呼吸道感 染的首选药，目前临床上使用较多的有：红霉素、罗 红霉素、阿奇霉素等；
X类：对胎儿的危害性超过其治疗作用，可致畸形或严 重的不良后果，孕期不应使用的药物。
至今，尚无A类抗菌药物，妊娠期推荐使用B类抗菌药 物，慎用C类抗菌药物，不用D类和X类。
抗菌药物对胎儿的影响除与药物种类、剂量、疗程长 短及与胎儿遗传素质有关外，还与胎龄密切相关。由 于胎儿发育阶段不同，抗菌药物的影响也不同：
2、胎儿体内抗菌药物的药代动力学特点
抗菌药物容易通过胎盘进入胎儿体内到达胎儿各个器官，由 于母体个体差异及药物的理化性质不同，进入胎儿各器官的 抗菌药物浓度也不同，有研究表明，肾脏浓度最高，其次是 肝脏。胎儿体内抗菌药物的代谢主要在肝脏进行，由于胎儿 肝脏尚未发育成熟，其中细胞色素P450酶系统功能不足，又 缺乏葡萄糖醛酸转移酶，胎肝对抗菌药物的生物转化功能不 完善，对药物的解毒功能不足，滤过率低，肾小管容积相对 不足，排泄功能低下，亦可造成抗菌药物在胎儿体内排泄延 缓，导致药物蓄积中毒，但胎儿排泄体内抗菌药物的主要途 径还是经胎盘转运至母体，排出体外。了解胎儿体内抗菌药 物的药动力学特点，有助于正确选用抗菌药物，减少围生儿 药源性疾病的发生。
➢ 受精8周后，胎儿大部分器官已分化完成，功能进一 步完善，胎儿生长发育迅速，如受有害药物的影响,除 分化尚未完成的生殖器官和中枢神经系统仍有可能出 现形态异常外，孕妇用药引起畸胎的可能性就极少了， 主要导致生殖功能缺陷及生长迟缓。故在胎儿最敏感 期最好不用药或选用安全的B类药。
4、妊娠期抗菌药物的选择
鉴于抗菌药物在孕妇体内的上述药代动力学特点，妊 娠期选择抗菌药物的剂量应略高于未孕时的剂量。
但对母体来说，除严重感染应考虑适当增加药物剂量 外，常规剂量的抗菌药物血药浓度已超过治疗疾病所 需要的有效浓度，加之对加大抗菌药物剂量对母儿造 成的影响方面的研究尚少，故孕期仍倾向于用非孕时 的抗菌药物。
➢ 受精后1周内，受精卵尚未种植子宫内膜，一般不受 孕妇用药的影响。
➢ 受精后8～14天内，受精卵刚种植于子宫内膜，胚胎 尚未分化，药物的影响除致流产外，并不致畸。
➢ 受精后3～8周，是胚胎发育的重要阶段，胎儿各器官 均在此阶段分化发育，最易受药物和外界环境的影响， 且此时胎儿胎盘循环已建立，药物极易通过胎盘进入 胎儿体内，此时应用有害药物，极易致畸。
3、如何在妊娠期安全地使用抗菌药物
妊娠合并感染性疾病，需使用抗菌药物时，医生必须权 衡抗菌药物对妊娠期感染的治疗作用及抗菌药物对胎儿 的可能危害。
美国食品和药品管理局 （FDA）根据对胎儿安全性 的不同进行安全等级分类，以提示人们安全选用药物：
A类：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未 见到对胎儿危害的迹象（并且对其后的6个月也没有 造成危害的证据，容易发生肝损害，应避免 使用有肝毒性的抗菌药物;
(4)、妊娠时由于孕妇及胎儿代谢产物增多，肾脏负担 加重，肾血流量（RPF）增加35%及肾小球滤过率增 加50%，使主要经过肾脏清除的抗菌药物（如青霉素、 头孢菌素类及氨基糖甙类）排泄加快，药物半衰期缩 短，血药峰浓度降低；
(1)、妊娠期胃肠平滑肌张力降低，胃排空时间延长， 排空速率减缓，加之早孕时呕吐等反应存在，使抗菌 药物口服给药时，吸收减少，药物达高峰时间延长， 峰值降低;
(2)、孕妇循环血量在6～8周时开始增加，至妊娠 32～34周时，循环血量约增加30%～45%，其中血浆 约增加1000ml，出现血液稀释，血浆蛋白相对减少， 使抗菌药物分布容积增加，与血浆蛋白的结合减少， 孕妇血药浓度降低；
B类：在动物实验研究证明对胎儿无危害，但无人类 的研究，或动物研究证明对子代有不良作用，但在人 类研究中未发现有此类结果；
C类：在动物的研究证明它对胎儿的副作用（致畸或杀 死胚胎），但并未在对照组的妇女进行研究，或没有 在妇女或动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡 利大于弊后方可使用；
D类：对胎儿肯定有危害，但其治疗作用大于其危害性， 有时仍需使用；
4.1妊娠期可选用的抗菌药物
为毒性低，对胎儿无致畸和其它不良作用，对胎儿是 安全的药物。推荐的抗菌药物为B类，有青霉素类、头 孢菌素类、大环内脂类抗菌药物等。
(1)青霉素类：其作用机制是阻碍细菌细胞壁的 合成，人和哺乳动物的细胞无细胞壁，故对人的 毒性最小，对母体肝肾功能影响也小，不致畸。
根据抗菌药物对胎儿的影响，可将其分为三类：
妊娠期可选用的抗菌药物：青霉素类、头孢菌素类、 大环内脂类（酯化物除外）、克霉唑、制霉菌素
妊娠期应尽量避免使用的抗菌药物：氨基糖苷类、喹 诺酮类、甲硝唑、异烟肼、乙胺丁醇、万古霉素
妊娠期禁用的抗菌药物：氯霉素类、磺胺类、四环素 类、利福平、酮康唑、无味红霉素