ICH-E2F-研发期间安全性更新报告-20100817

ICH
E2F
ICH进程第四阶段推荐采纳
2010年8月17日
该指导原则由相应的ICH专家工作组制定，按照ICH 进程，已通过药品监管机构讨论。

在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

E2F
编码历史日期
E2F 指导委员会批准进入第二阶段，并
2008年6月5日发布以公开征求意见。

ICH进程第四阶段
E2F 指导委员会批准进入第四阶段，并
2010年8月17日推荐给ICH三方的监管机构采纳。

ICH
在2010年8月16日进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推荐给ICH三方的监管机构采纳。

1．简介 (1)
1.1 背景 (1)
1.2 目的 (2)
1.3 DSUR的范围 (3)
1.4 DSUR与定期安全性更新报告的关系 (4)
1.5 DSUR的接收单位 (5)
2. 一般原则 (5)
2.1 针对同一活性成分的单个DSUR (5)
2.2 报告周期及DSUR数据锁定点 (5)
2.3 DSUR递交的持续时间 (6)
2.4 准备和递交DSUR的责任 (7)
2.4.1 申办者的责任 (7)
2.4.2 各方的责任 (7)
2.5 联合治疗的DSUR (8)
2.6 安全性参考信息 (9)
2.7 DSUR的格式和内容 (10)
2.7.1 格式 (10)
2.7.2 内容 (10)
3. DSUR内容指导 (12)
3.1 前言 (14)
3.2 全球上市批准情况 (14)
3.3 报告周期内因安全性原因采取的措施 (14)
3.4 安全性参考信息的变更 (16)
3.5 报告周期内正在进行和已完成的临床试验清单 (17)
3.6 估计的累计暴露量 (18)
3.6.1 研发计划中受试者的累计暴露量 (19)
3.6.2 上市后用药经验中的患者暴露量 (20)
3.7 行列表和汇总表中的数据 (20)
3.7.1 参考信息 (22)
3.7.2 报告周期内严重不良反应的行列表 (22)
3.7.3 严重不良事件的累计汇总表 (24)
3.8 报告周期内临床试验中有意义的发现 (24)
3.8.1 已完成的临床试验 (24)
3.8.2 正在进行的临床试验 (25)
3.8.3 长期随访 (25)
3.8.4 试验药的其他治疗应用 (25)
3.8.5 与联合治疗相关的新的安全性数据 (26)
3.9 非干预性研究的安全性发现 (26)
3.10 其他临床试验/研究的安全性信息 (26)
3.11 上市后的安全性发现 (27)
3.12 非临床数据 (27)
3.13 文献 (27)
3.14 其他DSUR (28)
3.15 缺乏疗效 (28)
3.16 区域特有信息 (28)
3.17 最新披露的信息 (30)
3.18 整体安全性评估 (30)
3.18.1 风险评估 (30)
3.18.2 获益－风险考量 (33)
3.19 重要风险总结 (33)
3.20 结论 (34)
4. 附录 (36)
附录A 术语集 (36)
附录B 临床试验一览表及表格标题示例 (44)
附录C 重要风险总结示例 (50)
研发期间安全性更新报告
1．简介
本指导原则提出的研发期间安全性更新报告（DSUR），旨在为ICH区域内处于研发阶段的药物（包括已上市但仍在进一步研究的药物）的定期报告提供统一标准。

美国和欧盟监管机构认为每年递交的DSUR可以满足现有的国家和地区要求，并可取代现行的美国IND年度报告和欧盟年度安全性报告。

1本指导原则中推荐了DSUR的内容和格式，并提供了准备和递交报告时需要考虑的要点。

本指导原则使用的术语定义可参见术语表（附录A）；第一次提及术语时会标注星号（*）。

1.1 背景
为了在试验药*2的临床研发过程中对受试者的风险进行持续评估，进行定期安全性信息分析非常关键。

3，4向监管机构和其他相关方（如伦理委员会）定期报告分析结果、试验药安全性特征的变化，以及针对安全性问题提出或采取的解决措施也很重要。

1在实施DSUR时，日本将会考虑到现有定期安全性报告的规范。

2术语“试验药”在本指导原则中仅表示处于研究或研发阶段的试验性药物。

3详细讨论见：研发期间安全性更新报告（DSUR）：临床试验期间定期安全性报告格式和内容的一致化：
CIOMS第VII工作组报告，日内瓦2007。

4ICH E6（R1）《药物临床试验质量管理规范》/LOB/media/MEDIA482.pdf
当前，一些ICH国家和地区的法律法规要求向监管机构递交定期报告以提供此类信息。

但是，这些报告在内容、格式和时限方面存在显著差异，凸显了统一报告标准在提高一致性和效率方面的重要性。

一些国家和地区还要求在定期报告中阐述正在进行的各个研究的进展情况、生产变更、以及总体研发进展和计划。

为广泛应用，在安全性相关的信息之外，DSUR中还应包括上述信息。

定期安全性报告的内容、格式和时限的协调统一将有助于确保在三个ICH地区的监管机构接收到统一、高质量和全面的报告。

1.2 目的
DSUR的主要目的是对报告周期内收集到的与试验药（无论上市与否）相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。

通过以下方面完成：1.检查申办者在报告周期内获得的信息与该试验药原有的安全方面信息是否一致；2.描述新的可能对临床试验受试者保护造成影响的安全性问题；3.总结当前对已确认的和潜在风险*的认识和处理；4.对临床研究/研发计划的进展状况和研究结果进行更新。

DSUR应简明扼要，并且提供的信息应使监管机构确信申办者对试验药安全性特征的进展进行了充分的监测和评估。

在DSUR中应讨论报告周期内发现的所有安全性问题；然而，DSUR
不应作为新的重要安全性信息的初始报告途径，也不应作为新的安全性问题的检出途径。

1.3 DSUR的范围
DSUR主要关注源于在研的药物和生物制品（无论是否获批上市）干预性临床试验*（以下简称为“临床试验”）的数据和发现。

由于获得上市批准后通常还会继续进行临床研发，5因此DSUR也应该包含上市后研究的相关信息。

DSUR应侧重于试验药，只有当对照药与临床试验受试者的安全相关时，才需提供对照药的信息。

DSUR应当提供报告周期内申办者所有正在进行的临床试验以及正在实施或已完成的其他研究中的安全性信息，包括：
● 使用试验药的临床试验（即，临床药理学、治疗探索性及治疗确证性试验[I－III期]）；6
● 对上市药物已批准适应症进行的临床试验（即，治疗应用试验IV期）；
● 试验药的治疗应用（例如：扩大使用项目、同情使用项目、特殊患者应用、单个患者IND和治疗IND）；
● 支持药品生产工艺变更的临床试验。

5在本文件中，术语“许可/获准”代表临床试验审批，“批准/销售许可”代表上市许可。

6关于临床试验分类，请参见ICH E8临床试验的一般性考虑。

当前处于第5阶段，1997年7月17日。

/LOB/media/MEDIA484.pdf
DSUR还应包括与试验药安全性相关的其他重要发现，这些发现可来自：
● 观察性研究或流行病学研究；
● 非临床研究（毒理和体外研究）；
● 相关DSUR，如对试验药适用；
● 生产或微生物方面的变更；
● 最近发表的文献研究；
● 结果表明缺乏疗效，并可能由此对受试者的安全造成直接影响的临床试验（例如：若适应症严重或危及生命，基础病情出现恶化）；
● 同类药物的其他相关安全性发现；
● 共同研发方实施的临床试验（如果合同协议允许）。

1.4 DSUR与定期安全性更新报告的关系
目前，一些ICH国家和地区接受递交定期安全性更新报告（PSUR）以满足国家和地区对已获批上市药品的安全性进行定期报告的要求。

虽然DSUR侧重于试验药，但DSUR和PSUR 的内容有可能会重叠，且预计会有一定的重复。

例如，上市后信息（PSUR中的内容）可能会与临床研发相关，因此，应在DSUR 中进行报告。

DSUR中可能包含已上市药品在临床试验中获得的安全性发现，这同时属于上市后安全性信息，也应在PSUR中进
行报告。

DSUR和PSUR都应该是全面、独立的，因为他们侧重于不同的方面，有不同的周期和接收单位。

1.5 DSUR的接收单位
DSUR的目的是作为年度报告递交给监管机构。

如果国家或地区的法律法规要求向伦理委员会/机构审查委员会递交试验药的年度安全性报告，可以使用DSUR的执行概要，并按相应要求补充递交严重不良反应7（SAR）的列表。

2. 一般原则
2.1 针对同一活性成分的单个DSUR
为了全面分析和呈现试验药的安全性特征，申办者应准备一份DSUR，其中应尽可能地包含与所有剂型和规格、所有适应症以及研究中接受试验药的所有患者人群相关的数据。

如果相关信息无法获得（例如：申办者无法获得数据），应在DSUR的前言一节中予以解释说明。

此外，当多个申办者参与研发，特别是联合研发或其他合同协议研发时，应只递交一份DSUR（参见第2.4.2节）。

2.2 报告周期及DSUR数据锁定点*
使用“国际研发诞生日”*（DIBD）作为DSUR年度报告周期
7“严重不良反应”、“严重不良事件”和“药物不良反应”的定义可参见ICH E2A 临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准，1994年10月。

/LOB/media/MEDIA436.pdf
的起始日期。

该日期是申办者在全球任何国家首次获得临床试验实施许可的日期。

DSUR年度报告周期的起始日为DIBD的月和日。

如果首个临床试验实施的国家没有正式许可流程，申办者应指定一个适当的日期作为该临床试验的开始日期。

如果某个临床试验正在一个国家进行，随后在另一个国家也启动了该试验，则在准备所有国家的DSUR时均应保持和使用最初的DIBD。

数据锁定点应是DSUR一年报告周期的最后一天。

为便于监管，如果申办者需要，DSUR的数据锁定点可以指定为DIBD 月份前一个月的最后一天。

如果药品在任何一个国家获得上市批准后继续进行研发，那么应当依据国家或地区的法律法规递交DSUR和PSUR。

如果申办者需要，可以在PSUR国际诞生日（IBD）的基础上准备DSUR，以便二者保持同步。

两份报告数据锁定点同步后，下一次DSUR 递交周期不应超过一年。

DSUR应当在其数据锁定点后60个日历日内递交至所有相关的监管机构。

2.3 DSUR递交的持续时间
若国家或地区的法律法规要求，则应按照规定持续递交
DSUR。

8如果某个国家或地区无需再递交年度报告，申办者应说明最后一次递交的DSUR作为试验药在该国家或地区的最后一份年度报告。

申办者还应说明是否在其他地方继续进行临床试验。

2.4 准备和递交DSUR的责任
2.4.1 申办者的责任
临床试验的申办者*应负责准备、撰写和递交DSUR。

申办者可以委托第三方（例如，合同研究组织）进行DSUR的准备工作。

如果申办者无法获得某些章节中的信息（例如，申办者－研究者*可能没有关于生产问题、非临床数据和上市状况等方面的信息），应在DSUR中予以说明。

2.4.2 各方的责任
如果一项临床试验或药物研发计划的申办者不止一个，则这些申办者应尽量准备一份DSUR。

这类情况包括：申办者与一个或多个合作伙伴有正式合作研发或许可关系，或者某项临床试验或药物研发计划中涉及了与公立或私立研究机构、商业伙伴或其他各方的合作。

书面协议中，应明确安全性数据如何交换，并详细说明DSUR准备与递交方面的责任。

8举例来讲，在美国，即使没有正在进行或计划开展的临床试验，申办者仍可能保持IND处于开放（open）状
态，并持续递交年度报告。

如果无法只准备一份DSUR，各个申办者应就分别撰写针对同一试验药的DSUR这一事项达成共识。

在各方研究的适应症、给药途径或剂型不同时，可以采用这种方式。

在此情况下，每份报告中应给出分别撰写DSUR的理由。

2.5 联合治疗的DSUR
由于临床研发中联合治疗（combination therapy）的复杂性，因此不可能为所有情况给出指导。

申办者应基于患者人群、适应症和剂型，以及所开展临床试验的环境、国家或地区的法律法规和监管要求等因素进行判断进而做出最适当的选择。

报告中需给出该决定的理由。

通常，固定组成复方制剂（例如，复方中至少含有两种固定剂量活性成分，并以单一剂型给药）的临床试验仅需递交一份DSUR。

如果申办者也同时在对固定复方制剂的各个成分进行临床试验，应为每个成分分别递交DSUR。

来自每份DSUR的相关发现，均应总结在其他DSUR的第8.5节中。

对于多药联合治疗（multi－drug therapy）的临床试验，例如，非固定联合用药，申办者可以：
1.为多药联合治疗准备一份DSUR；
2.准备针对一个或多个组份的一份或多份DSUR；在此情况下，多药联合治疗临床试验的信息均应纳入其单个或所有组份的
DSUR中。

下表中举例说明了多药联合治疗DSUR的准备方法。

2.6 安全性参考信息
在报告周期开始时，有效版本的研究者手册（IB）可以作为安全性参考信息，以确定报告周期内得到的信息是否与该试验药原有的安全性特征一致。

DSUR的第7.1节中应明确指出IB的版本号和版本日期。

如果国家或地区的法律法规不要求提供IB，
则可以使用适用的国家或地区药品说明书9作为安全性参考信息。

通常，应只使用一个文件作为安全性参考信息。

但是，在某些情况下，为支持DSUR，使用一个以上的参考信息可能更为合适（例如：在一份DSUR中同时提供试验药单独以及联合用药的信息）。

如果在报告周期内修订了IB，并且尚未提交给相关的监管机构，申办者应在DSUR的附件中提供一份最新修订版的IB副本。

2.7 DSUR的格式和内容
2.7.1 格式
下文中规定了推荐的DSUR的格式和内容，包括目录、各节的编号和内容。

对于各节，如果有相关信息，那么应进行简要说明；如果没有相关信息，或者该节不适用，则应予以说明。

如果申办者希望以eCTD形式递交DSUR，应咨询有关监管机构，了解DSUR在eCTD中的适当位置。

2.7.2 内容
推荐的DSUR目录如下，包括各节编号：
封面
执行概要
9在欧盟为产品特性概要（SmPC）；在日本为日本药品说明书；在美国为美国药品说明书。

目录
1. 前言
2. 全球上市批准情况
3. 报告周期内因安全性原因而采取的措施
4. 安全性参考信息的变更
5. 报告周期内正在进行和已完成的临床试验清单
6. 估计的累计暴露量
6.1 研发计划中的累计受试者暴露量
6.2 上市后用药经验中的患者暴露量
7. 行列表及汇总表中的数据
7.1 参考信息
7.2 报告周期内的严重不良反应行列表
7.3 严重不良事件的累计汇总表
8. 报告周期内临床试验中有意义的发现
8.1 已完成的临床试验
8.2 正在进行的临床试验
8.3 长期随访
8.4 试验药的其他治疗应用
8.5 与联合治疗相关的新的安全性数据
9. 非干预性研究的安全性发现
10. 其他临床试验/研究的安全性信息
11. 上市后的安全性发现
12. 非临床数据
13. 文献
14. 其他DSUR
15. 缺乏疗效
16. 区域特有信息
17. 最新披露的信息
18. 整体安全性评估
18.1 风险评估
18.2 获益－风险考量
19. 重要风险总结
20. 结论
DSUR附件
3. DSUR内容指导
本部分中所包含内容均需完成。

如无相关信息，需加以说明。

封面
DSUR的封面中应包含以下信息：
● DSUR编号（报告应按顺序编号）；
● 试验药的名称；
● 报告周期；
● 报告日期；
● 申办者的名称和地址；
● DSUR中信息的保密声明；
● 若DSUR中包含揭盲信息，则需提供警示声明。

执行概要
本节应提供DSUR中重要信息的简要说明。

如果国家或地区的法律法规要求，执行概要连同标题页，可以作为一个“独立”的文件递交给伦理委员会和其他相关机构。

执行概要中应包含下列信息：
● 简介－报告编号和报告周期；
● 试验药－作用机制、治疗分类、适应症、剂量、给药途径、剂型；
● 临床试验受试者的估计累计暴露量；
● 是否获得上市批准？（是/否）如果是，获得批准的国家数量；
● 整体安全性评估的总结（以DSUR的第18节为基础）；
● 重要风险总结（以DSUR的第19节为基础）；
● 因安全性原因而采取的措施，包括对IB的重大修改；
● 结论。

目录
3.1 前言
本节应包括：
●D IBD或IBD（如适用）；
●报告周期和报告序列号；
●试验药－作用机制、治疗分类、剂量、给药途径及剂型；
●简要说明研究的适应症和人群；
●简要说明临床试验的涵盖范围（例如，使用了试验药的所有试验、针对特定适应症的试验、使用复方制剂的试验）；
●简要说明并解释DSUR中未包含的信息（例如，当与合作公司书面协议商定不提供安全性数据交换时）；
●对单个试验药递交多个DSUR的理由（如适用）。

3.2 全球上市批准情况
本节应简要总结以下信息，包括首次批准日期、适应症、批准的剂量和批准国家/地区（如适用）。

3.3 报告周期内因安全性原因采取的措施
本节应简要说明DSUR报告周期内申办者、监管机构、数据监查委员会*（DMC）或伦理委员会采取的与安全性相关的，并对具体临床试验或整体临床研发计划*造成影响的重大措施。

本节也应提供措施采取的简要理由并总结已采取措施的更新情况
（例如，临床试验暂停后重新开始）。

研究者手册的变更应在“安全性参考信息变更”部分进行单独讨论；见第3.4节。

因安全性原因而采取的重大措施举例如下：
与试验药相关的措施：
●由于伦理或安全性原因而驳回临床试验许可；
●由于安全性发现或缺乏疗效，部分10或完全暂停临床试验，或提前终止正在进行的临床试验（参见第3.15节）；
●试验药或对照药的召回；
●已完成目标适应症的临床试验，但未获得上市批准的情况，包括主动撤回上市申请；
●风险管理措施，包括：
○ 因安全性或有效性问题而进行的试验方案修订（例如：调整剂量、修订试验的入选/排除标准、加强受试者监测、对临床试验期间（trial duration）的限制）；
○ 对研究人群或适应症的限制；
○ 知情同意书中关于安全性问题的变更；
○ 剂型/制剂处方变更；
10“部分暂停”可以包括几种情况（例如：暂停重复剂量研究，但继续进行单剂量研究；暂停一种适应症的试验，但继续进行另一种适应症的试验；和/或暂停试验中的特定剂量方案，并继续进行其他给药剂量方案）。

○ 监管机构增加了特定/特殊的安全性相关的报告要求；
○ 向研究者或医护专业人员发布的沟通信；
○ 针对安全性问题的新的研究计划。

与已上市药物相关的措施：
●上市后再注册未获得批准；
●撤销或暂停上市批准；
●风险管理措施，包括：
○ 对分销进行严格限制或引入其他风险最小化措施；
○ 可能影响研发计划的说明书的重大安全性变更，包括使用限制和治疗人群限制；
○ 与医护专业人员的沟通信；
○ 监管机构强制要求进行的新的上市后研究。

本节还应总结监管机构对当前和未来研发的具体限制要求（例如，要求在启动长期临床试验前进行长期动物试验、对于将要评估的最大剂量的说明、启动儿科临床试验之前所要求的特定安全性数据）。

应在本节或附件中，提供监管机构此类要求内容的汇总表（需包含任何适用的更新）。

3.4 安全性参考信息的变更
本节应列出DSUR报告周期内研究者手册及其他安全性参考信息的重大安全性相关变更。

此类变更可包括：排除标准、禁
忌症、警告、注意事项、严重药物不良反应、特殊关注的不良事件*、相互作用等，以及任何重要的非临床研究（例如：致癌性研究）发现。

在DSUR适当章节中应提供此类变更相关的具体信息。

3.5 报告周期内正在进行和已完成的临床试验清单
本节应简要概述，报告周期内申办者正在进行*和已完成*的临床试验，详细信息通过表格在附件中展示（示例参见本指导原则附录B，表1）。

在适当情况下，可分别按照适应症、剂型和研究人群制作表格。

此外，还应根据国家或地区的法律法规，提供试验药在DSUR报告周期内应用于其他治疗的类似信息。

每项临床试验的表格中应包含下列信息：
●试验编号（例如：方案编号或其他试验识别码）；
●试验分期（I，II，III或IV期）；
●研究状态：
○ 正在进行（临床试验已经开始；临床试验已经开始但处于暂停状态；临床试验已经结束但临床研究报告尚未定稿）；
○ 已完成（临床研究报告已定稿）；
●至少包括了一个研究中心的国家/地区；
●简要的研究题目；
●研究设计（非对照、对照、开放性、单盲、双盲、平行、
交叉等，包括治疗组）；
●试验药和对照药的给药剂量和给药方案；
●研究人群（年龄、性别、适应症、特定患者群体，如：肾功能受损的试验受试者或对治疗耐药的试验受试者）；
●临床试验的开始日期（由申办者确定，例如：首个患者的首次访视（FVFP））；
●整个研究的计划入组情况；
●估计的暴露于各治疗组的受试者累计人数。

应提供进行中或已完成的临床试验中的实际入组人数，和/或盲态试验中根据随机方案估计的暴露人数。

本指导原则附件B，表1中提供了相关表格的列标题示例。

3.6 估计的累计暴露量
DSUR 第6.1和6.2两节应分别提供临床试验中和上市后的累计暴露量情况。

受试者累计暴露量的估计，是严重不良事件（SAE）汇总表和总体安全性评估的背景和基础。

对临床试验暴露量估计的准确度可受多种因素限制，包括受试者入组速度和治疗分组未揭盲且仍在进行的试验数量。

数据呈现的最佳方法取决于多个因素，在撰写此部分时，需要考虑以下要点：
● 应以表格形式呈现数据；
● 如果试验的剂量、给药途径或患者人群方面存在重要差异，应在表格中说明这些差异，亦可单独列表说明；
●如果按适应症撰写SAE汇总表，在可能的情况下也应按适应症呈现暴露量数据；
●如果随机接受试验药和对照药的受试者的暴露时间存在显著差异，或者不同临床试验间的暴露时间长短不同，则推荐使用受试者－时间的形式来描述暴露量数据（受试者·天，·月，或·年）；
●健康志愿者中的试验药暴露可能与整体安全性特征相关性较弱，尤其是当志愿者仅暴露于单剂量药物时。

适当时，这种数据可以单独提供并附以解释；
●对于正在进行临床研究的已上市药品，可能得不到准确的临床试验累计暴露量数据，例如：药物上市年限较长且/或适应症较多。

这种情况下，申办者应予以解释说明。

3.6.1 研发计划中受试者的累计暴露量
本节应以表格形式提供以下信息（示例参见附录B，表2－4）：
● 自DIBD起，正在进行和已完成临床试验的累计受试者数量；暴露于试验药、安慰剂和/或活性对照药的受试者数量（注：
当治疗方案为盲态时，可以根据随机方案估算受试者的数量）；
● 对于正在进行和已完成的临床试验，暴露于试验药的累计受试者数量，并根据研发计划，按照年龄范围、性别和种族对数据进行分组；
● 对于特殊重要的试验（如关键III期试验），还应说明该试验的人口学特征。

年龄的具体分类可取决于受试者人群和适应症。

本节还应基于上述各点说明申办者选择此种方法估计受试者暴露量的原因，以及该方法的局限性。

3.6.2 上市后用药经验中的患者暴露量
如果试验药由申办者销售，DSUR应提供上市后累计患者暴露量的估算值，应基于最新的PSUR或其他适当的数据来源，并说明确定该估算值的方法。

3.7 行列表和汇总表中的数据
DSUR第7.1－7.3节通过以下两种列表说明重要临床安全性信息：
● DSUR报告周期内报告给申办者的严重不良反应（SAR）的行列表；
●自DIBD起，报告给申办者的严重不良事件（SAE）的累计汇总表；。