布洛芬的合成方法与前景

布洛芬的合成方法与发展前景
沈修彬化工1071 1071601119
布洛芬（ibuprofen），化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。

因此自上世纪70 年代末上市以来，获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一，目前全球的年产量已超万吨。

有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。

笔者对近年来布洛芬的合成方法进行浅显的阐述。

转位重排法
芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料，经与2-氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。

反应式为：
李兴泰等对傅克酰化进行了研究，以无水三氯化铝与2-氯丙酰氯在无溶剂条件下20～40℃反应产生活性络合物，然后15～30℃滴加异丁苯进行酰化，反应结束再加入石油醚，便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。

该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。

石文平等将固体超强酸SO42-/Fe2O3-ZrO2-La2O3用于缩酮化反应，代替传统的硫酸或对甲苯磺酸，取得了较好的效果。

作者给出了催化剂的最佳制备条件和缩酮反应的最佳条件。

催化剂不仅活性很高，而且重复使用性能良好。

舒瑞友对重排反应进行了研究，以布洛芬锌替代原工艺中的氧化锌为催化剂，使重排反应成为均相液体回流反应，反应温度降低，时间缩短，操作更简单稳定，粗品布洛芬颜色为类白色，同时还报道了布洛芬锌的制备方法。

醇羰基化法
醇羰基化法即BHC 法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原
和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。

Manimaran 等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、-10℃，甚至-35℃酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少。

例如，乙酰氯和异丁苯冷至-30℃以下，少量多批加入无水三氯化铝，保持-30℃以下加料和反应，冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为：对异丁基苯乙酮98.8%，间位异构体0.8%，其他高沸杂质0.4%。

Chaudhari 等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均
相状态下反应：
其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂，主要配体为8-羟基喹啉、2-羟基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-1-甲酸和异喹啉-3-甲酸。

此前文献报道所用催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或Pd(OAc)2 和过量膦配体，反应速率低，选择性差。

Chaudhari 等报道的催化体系具有反应速率快，即使在较低压力下也有很高的选择性，催化剂回收简单高效等优点，避免使用过量配体，反应可在2相也可在均相条件下温和地进行。

烯烃羰基化法
早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。

Wu报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。

例如，在相同条件下，1:1的n(Ph3P):n(Ph3PO)与氯化钯合用时效果最佳，不仅反应速率快，转化率最高，而且几乎没有异构体3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。

反应式如下：
卤代烃羰基化法
卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料，经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物，反应式如下：
该方法在上世纪80 年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。

但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。

Elango 报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成1-对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作。

典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3 mol）和氯化锌（1 mol）加入1 L 反应瓶中，10 ℃以下2 h 内滴入乙醛（1 mol）与异丁苯（0.5 mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约2 h，继续反应6 h；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。

羰基化使用的催化剂如PdCl2(PPh3)2，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。

烯烃催化加氢法
Chan 和Pai 报道了利用手性配体的钌配合物催化2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙烯酸的加氢制备萘普生，对映体过量（ee）达96%。

反应式如下：
也可用于2-(4-异丁基苯基)丙烯酸的催化加氢。

作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。

具体的手性配体为Figure 5 中的3,3'-联吡啶双膦化合物。

姜
标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法。

反应式如下：
重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis 酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等，但反应要求低温如-30 ℃，并且收率中等。

布洛芬合成展望
1,2-转位重排法因其收率高、安全性好、重排催化剂价廉易得等优点，为国内多数厂家所采用，但工艺上还有许多不足，如酰化时以石油醚作溶剂，损耗大、副产物多、安全性不高、缩酮时间长、转化率偏低，重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇未得到回收或充分回收利用等。

应加强对每一步反应的进一步优化，深挖潜力，提高产品的竞争力。