贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

生命科学学院课程论文(作业)封面（ 2015至2016 学年度第 2 学期）

课程名称：基因工程制药

课程编号：09600088Z

*******

学号：A********

班级：制药1301

****: ***

提交日期：年月日

评阅日期：年月日

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

李超

（东北农业大学，生命科学学院）

摘要：贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1 单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍贝伐珠单抗制备原理过程，治疗肿瘤的机制，及该类药物未来的发展。

关键词：贝伐珠单抗；制备过程；VEGF；抗肿瘤

1.引言

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在癌症治疗领域中得到了广泛应用。结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男女常见的恶性肿瘤中分别排名第 5 和第6，结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的 5.6％。近年来，随着单抗药物的开发，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物在抗肿瘤领域的有效应用，使结直肠癌患者死亡率显著降低。贝伐珠单抗是罗氏的重磅治疗转移性结直肠癌的药物，属于人源化抗-VEGF单克隆抗体。贝伐珠单抗于2004年获美国FDA批准上市，商品名为“阿瓦斯汀”。其治疗直肠癌的机理是通过与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用，使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，并可提高化疗药物的效果。在2015年全球十大畅销药物排行中，贝伐株单抗排名第6位，销售额达72.79亿美金。我国的抗体药物产业尚处起步阶段，虽然近10年间国内先后涌现出中信国健、百泰生物等多家专门从事单抗药物生产的企业，并且同时许多传统制药企业也加入到抗体药物领域中来，但总体而言，我国抗体行业普遍存在着细胞系表达水平低、培养规模小、纯化能力不够等技术问题，限制了我国抗体药物产业的产能规模，制约了行业的

发展进程。贝伐珠单抗的未来还是很有市场前景。

2.设计原理

2.1血管生成与贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制

肿瘤依赖周围组织的血管来获取血液供应，以不断地成长和扩散。研究发现，在直径超过100 ～200 μm的肿瘤生长过程中，血管的形成发挥了至关重要的作用，而异常的血管生成过程，导致肿瘤组织的脉管系统呈现结构紊乱、血供差、血管通透性增加等特点，这些特点又致使恶性肿瘤对细胞毒性化疗药物的利用效能降低，并增加了转移的风险[2]。血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统、循环内皮细胞以及包括VEGF在内的促血管生成介质的参与。其中，VEGF/VEGFR 是一条重要的信号传导途径，VEGF 通过与组织上皮细胞中表达的VEGFR-l 和VEGFR-2 相结合，激活细胞内的信号传导途径，导致血管内皮细胞增殖及新生血管形成[3]（又见：Borgstr?m 等, Anticancer Res, 1999年）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、期别、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后差有关[4]。免疫组化检查发现，VEGF 在肿瘤及其转移组织中均有表达，且在恶性腹水和血清中可检测到。而在肿瘤患者体内所检测到的VEGF和VEGFR表达是独立的预后因素（Borgstr?m等, Cancer Res, 1996年）。更重要的是，VEGF的表达具有肿瘤特异性，其在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中中等强度表达，而在正常组织中几乎不表达。此外，由VEGF介导的新生血管因基底膜存在间隙，使得肿瘤细胞易于扩散。因此，VEGF 被认为在肿瘤生长、腹水形成和肿瘤转移中发挥着重要作用，针对血管形成的靶向治疗在肿瘤治疗中的作用日益受到重视。贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体，是目前被研究最多的抗血管生成药物，其作用机制是，通过与VEGF 结合，从而阻止VEGF 与其自然受体——VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，按照Jain 提出的有悖于传统的设想（Jain, Nat Med, 2001 年），抑制VEGF，将重启促血管生成和抗血管形成的平衡，导致扭曲异常的肿瘤组织结构、功能及其微环境和脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收，并减少肿瘤转移的机会[3-8]（又见：Borgstr?m等, Cancer Res, 2012年）。

2.2 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

2.2.1 用于结直肠癌

近年来，化疗联合抗血管生成治疗的应用，使转移性结直肠癌（mCRC）患者的死亡率显著降低。多项Ⅱ/ Ⅲ期临床研究均显示，贝伐珠单抗联合化疗，可显著提高治疗效果。Hurwitz 等[10]将813 例进展期结直肠癌患者随机分成两组，采用5- 氟尿嘧啶（5-FU）+ 亚叶酸钙+伊立替康联合或不联合贝伐珠单抗

进行治疗，结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期(overall survival，OS) 较单纯化疗组明显延长（20.3个月vs 15.6个月，HR=0.66，P<0.001），而两组的无进展生存期(progression-free survival，PFS) 分别为10.6 个月和 6.2个月，客观反应率(objective response rate, ORR) 分别为44.8％和34.8％，差异有统计学意义，说明联合贝伐珠单抗的化疗方案更加有效。

贝伐珠单抗的出现与使用，在原化疗的基础上，可显著延长CRC 患者的OS 和PFS，且其联合伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗，均能产生显著疗效；其在一线治疗失败后继续使用仍有机会获益，这在临床上为mCRC 的治疗提供了新的跨线治疗模式。当然，在贝伐珠单抗的使用过程中，常见不良反应如高血压等也需密切观察和必要的干预。

2.2.2 用于多形性胶质母细胞瘤

多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM) 是恶性胶质瘤的一种，是高度血管化的肿瘤。VEGF 在胶质瘤及其周围组织中均有表达，并且随着肿瘤恶性程度的增高而上调，但在正常脑组织中几乎不表达，且VEGF介导的新生血管生成与胶质瘤侵袭性、恶性程度及治疗失败等密切相关[18-19]。作为VEGF 抑制剂，贝伐珠单抗被认为可以抑制GBM的进展。

2.2.3 用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤

贝伐珠单抗同样被证实可用于治疗新诊断的GBM 患者。一项名为AVAglio 的临床研究中，921例新诊断的GBM患者分成两组，分别接受放疗、替莫唑胺联合或不联合贝伐珠单抗治疗。结果显示，与不联合贝伐珠单抗组相比，联合贝伐珠单抗组受试者的PFS 显著延长 4.4 个月（10.6 个月vs 6.2个月，P<0.001）, 进展或死亡风险降低36%，副作用与已知的贝伐珠单抗副作用一致。表明，贝伐珠单抗用于新诊断的GBM 患者，同样具有较好的疗效和安全性[24-25]。GBM 患者的标准疗法为手术切除及同步放化疗，但预后一直很不理想，复发几乎很难避免，5年总生存率不足10%，这一疾病的治疗一直是临床工作的难点[26-27]。贝伐珠单抗的出现，为这一疾病的治疗带来了新的治疗模式和希望。目前，贝伐珠单抗用于GBM 的治疗，尚处起步阶段，世界范围内的应用还仅局限于复发性GBM 患者，不过日本已批准贝伐珠单抗用于新诊断的GBM 患者。此外，贝伐珠单抗用于GBM 的远期疗效、联合用药及治疗时机等问题，仍有待进一步研究。

3技术路线

3.1贝伐株单抗的研究进展

贝伐单抗是抗VEGF 的人源化单抗,主要通过中和VEGF 来阻断其与内皮细胞上的受体结合,使得肿瘤细胞不能得到养分和氧,起到治疗肿瘤的作用。