新版GMP培训资料

有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对?
药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验

药品生产风险控制技术是一项系统工程
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什么是GMP？
药品生产质量管理规范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规 范化的条件和方法来保证生产优良药品 的一整套科学管理方法。

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药品的质量缺陷：

第一类是设计质量缺陷。
◦ 在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。 ◦ 设计工艺转化为生产工艺困难。

第二类是生产质量缺陷。
◦ 原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。

第三类是用药质量风险
◦ 使用过程中误用、错用、滥用等 ◦ 或使用方法不正确。
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现代药品生产的特点
原料、辅料品种多，消耗大； 采用机械化生产方式，拥有比较复杂的 技术装备； 药品生产系统的复杂性、综合性； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。
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主要变化项目
第五节 校准
第九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和 检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及 仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别 注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用 范围。 第九十二条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、 记录和控制的设备以及仪器不得使用。 第九十三条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或 电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查， 确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记 录。
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主要变化项目
第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室、中药标本室通常应与 生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素 的实验室还应彼此分开。 第六十四条实验室的设计应确保其适用于预定的用途， 并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用 于样品处臵、留样和稳定性考察样品存放以及记 录的保存。 第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实 验室应符合符合国家的有关要求。

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参照体系的选择
WHO GMP ◦ 仿效欧盟的管理 日本GMP ◦ 自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与 我们的格式及内容不一致

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新版GMP框架
无菌药品 生物制品 基 本 要 求 GMP 血液制品 中药制剂 中药饮片 原料药 放射性药品 医用气体
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确认和验证 计算机系统 原辅料和包装 材料的取样
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主要变化项目
第二节 生产区 第四十五条 1）应综合考虑药品的特性和预定用途等因 素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。 第四十五条 5）非药用产品不得在药品生产厂房内生产。 第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外 部环境状况配臵空调净化系统，使生产区有效通 风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化 过滤，保证药品的生产环境。

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GMP修订的要求

修订后的GMP标准较98版要大大提高一 步，提高新办药品企业准入门槛 修订的方向在完善、系统和科学管理上， 参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP 强调与药品注册、上市后监管的联系 更具可操作性
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参照体系的选择
以欧盟GMP为参照体系 选择的理由 ◦ 政策集中统一（注册及监管） ◦ 日常监管分级管理 EMEA管政策、集中审批及协调 各成员国管检查 ◦ 欧盟GMP框架与我国类似 ◦ 有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道 PIC/S-药品检查合作计划组织 ◦ 药品市场约占国际的40%，国际影响大
◦ 已上市的产品是安全和有效的 ◦ 但是质量成本很高 ◦ 常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防
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我国GMP修订的出发点
加强对弄虚作假行为的制约 加强与药品注册、上市后监管的联系

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药品放行 物料的来源和质量标准 产品的处方和工艺 药品召回
强化软件管理 强化无菌药品管理
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主要变化项目
第二节 生产区 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压 差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能 的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污 染和交叉污染。 口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮 外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品 的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无 菌药品附录中D级洁净区的要求设臵，企业可根据 产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监 控措施。
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主要变化项目
第二节 生产区
第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称 量室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、 称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压， 应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染 并便于清洁。
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主要变化项目
第三节 仓储区 第五十九条 高活性的物料或产品应储存在安全的区域。 第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、 产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区 的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前 可对外包装进行必要的清洁。 第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空 气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域 或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。
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国外制药企业都在做什么？

国外制药工业运行控制重点：
◦ ◦ ◦ ◦ ◦ 发展强有力的制造过程 改进制造过程 控制废物和缩短交货时间 控制产品的成本 库存管理

为什么?
◦ 几乎不要考虑成本 ◦ 大部分过程的更改都需法规部门的批准
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21世纪的制药行业生存环境

缺少新产品/更新换代的产品 利润降低/ 竞争激烈/ 低成本资源 关注效率高，有效的组织 过程精细化 在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他 行业
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第五章 设备
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 原则 设计与安装 维护与维修 使用、清洁及状态标志 校准 制药用水
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主要变化
强化了设备的设计、安装与维护的要求 强化了计量校验的管理

◦ 校准的概念提出 ◦ 失效、失准的计量仪表的控制

制药用水的设计、安装与运行控制和监测措 施进行了具体要求

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实施GMP的目的
保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和 人为差错的产生。

污染、混淆和人为差错
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GMP认证过程中遇到的问题？

工艺实现不了
◦ 工艺参数不合理 ◦ 生产与工艺要求不匹配 ◦ 缺乏有效的工艺控制装置

清洁与灭菌
◦ 缺乏SIP和CIP ◦ 清洁方法没有深入研究

生产操作
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主要变化项目
第一节 原则 第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和 维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、 交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护 第四十条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动 不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂 房进行清洁或必要的消毒。 第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进 入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人 员的通道。 第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或 改造后的竣工图纸。
GMP修订的准备

2005年国内外GMP标准对比调研 ◦ 回顾了我国实施GMP的情况 ◦ 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP 现状与特点
◦ 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、 GMP的框架和具体内容提出了建议
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GMP修订的过程

2009年5月调研
◦ 吉林、陕西、四川和江苏 ◦ 无菌制剂、生物制品、中药制剂
参数放行 药用辅料
体现的核心思想
将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中 重点突出 ◦ 药厂必须按注册批准的工艺进行生产 ◦ 药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验 ◦ 药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料 质量标准 来源 GMP检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节 ◦ 以注册为依据对产品进行检查 ◦ 与上市后药品的安全监管相联系
新版GMP的主要变化与对策
依据征求意见稿和送审稿
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主要内容
第一部分：新GMP修订的背景与过程 第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化 第三部分：新版GMP实施的对策
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第一部分：新GMP修订的背景与过程
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从“欣弗”事件给我们的启示？

药品生产的目标是什么？ 药品风险意识
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文件/资料
◦ 缺乏 ◦ 遗失 ◦ 系统性差
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质量的进步
质量控制：检查/检验 质量保证：预防 质量管理：设计、开发、执行 质量体系：全面的质量管理

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质量管理与GMP的发展历史
质量的进步
质量体系：全面 质量管理：设计、开发、执行 质量保证：预防 质量控制：检查与检验
ICH Q10 制药质量体系
ICH Q8 药物开发 ICH Q9 质量风险管理
GMP
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目前我们在哪里？




建立区域性的GMPs 制订ISO9000标准 FDA21实践计划 ICH质量远景（Q8、Q9、Q10） FDA质量体系指南 ICHQ10药品管理体系
1970s－ 1980s－ 2002s－ 2003s 2006s 2008?
◦ ◦ ◦ ◦ 设备与工艺要求有差异 生产效率低 生产能力不平衡 劳动强度大

检验方法与质量标准
◦ 检验方法的专属性、检出 限、定量限、线性、检测 范围、稳定性、通用性、 粗放度、 ◦ 方法验证 ◦ 过程控制项目、范围