第九章 麻醉药lll

CH3 N COOCH3 OCPh H Cocaine O
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结构改造
甲氧羰基
可卡因（Cocaine）
N
O O O
四氢吡咯
H
O
Байду номын сангаас
毒性较大、有成瘾性 来源有限……
苯甲酸酯
水溶液不稳定、消毒时易水解失效
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结构改造
苯佐卡因（Benzocaine）
O O NH2
N
O
O
O O
H2N 4
1
1 O 2
N
H
O
可卡因（Cocaine）
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（三）氨基酮类：
盐酸达克罗宁 (Dyclonine Hydrochloride）
O N O
.HCl
化学名：1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐 作用： 对粘膜穿透力强，具有很强的表面麻醉作用，羰基 比普鲁卡因结构中的酯基和利多卡因结构中的酰胺基都稳 定，作用较持久，毒性较普鲁卡因低，由于刺激性较大不 宜注射，只作为表面麻醉药。
利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍， 维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律 失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早 20 搏。
CH3 O NHCCH2N（C2H5）2 CH3
. HCl . H O
2
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
化学名：N-（2,6-二甲苯基）-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸 盐一水合物
2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl) acetamide hydrochloride monohydrate
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作用：
1)以其结构中的酰胺键区别于普鲁卡因的酯键。酰 胺键较酯键稳定，另外利多卡因酰胺键的2个邻位均 有甲基，由于空间位阻原因，使利多卡因更稳定。在 酸、碱溶液中均不易水解，体内酶解的速度也比较慢， 因此麻醉作用比普鲁卡因强2～9倍，维持时间延长一 倍，毒性也相应较大。 2)又可作为抗心率失常药使用，尤其对室性心率失
对氨基苯甲酸酯类
酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类
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（一）对氨基苯甲酸酯类
盐酸普鲁卡因
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
.
化学名称： 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 主要临床用途：局部麻醉（浸润、阻断、脊椎麻醉）； 主要优缺点： （1）刺激性、毒性均小；无成瘾性； （2）吸收快、作用时间短，需与其它药物配伍使 用来延长作用时间，降低毒副作用； （3）偶尔引起过敏反应
1、苯环上再增加其它取代基时，所得化合物局部麻醉作用增强，如氯普鲁
卡因、羟普鲁卡因等
2、苯环上氨基氢以烃基取代后所得的化合物局部麻醉作用增强； Tetracaine（丁卡因）：局部麻醉作用约强10倍，穿透力强、副作用大， 但使用剂量小很多；10-20min起效，可持续3h左右；浸润麻醉和眼角膜的 表面麻醉；是procaine结构改造中最突出的成就；
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O H2N C OCH2CH2
中 间 部 分
N
C2H5 C2H5
亲 脂 部 分
亲 水 部 分
亲水部分亲水部分通常为仲胺或叔胺基，但仲胺的刺激性 较大，大部分药物都是叔胺。也可用氢化的含氮杂环，如 四氢吡咯、哌啶或吗啉，烃基链以3~5个C原子为好。亲水 部分还要求有中等强度的碱性，可作成盐酸盐，有利于制 成水溶液供注射用。
第九章 局麻药 Local Anesthetics
药学院
1
本章学习重点
掌握局部麻醉药的分类 掌握局麻药的基本结构、构效关系 掌握代表药物普鲁卡因、利多卡因理化性质及其 合成
2
麻醉药分类
吸入性全麻药 全身麻醉药
(挥发性) NO、氯仿
麻醉Ether 氟烷类——恩氟烷
巴比妥类:硫喷妥钠等
非吸入性全麻药
麻醉作用比普鲁卡 因强3倍，浸润麻醉 和表面麻醉
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普鲁卡因的结构修饰
5）酯基的O：
以S取代，起效快，局麻作用增强，但毒性也较 大，如硫卡因；以-NH-取代，局麻作用大为降低， 如普鲁卡因胺。
O S H2N N H2N O N H N
硫卡因
普鲁卡因胺
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（二）酰胺类局麻药
酰胺键代替酯键，并 且胺基和羰基位置互 换，构成了酰胺类局 部麻醉药的基本结构。
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（四）氨基醚类
OCH2CH2N(CH3)2 N C 4H 9 二甲异喹
C4 H9 O
O(CH2)3
N
O
普莫卡因
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（五）氨基甲酸酯类
C 2H 5 O
NHCOOCH2
NH C CH3
C 2 H 5O
NHCOOCH CH2 N
N
地哌冬
非那卡因
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第三节 局部麻醉药的构效关系
O Ar
亲脂部分
C X
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托哌可卡因Tropacocaine的结构中不存在羧酸甲酯基，同
样具有较强的局部麻醉作用；
CH3 N
OCPh H O
Tropacocaine
由此推断可卡因中苯甲酸酯的结构在其局部麻醉作用中 起重要作用
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结构改造
4、结构中N原子上的甲基对生理活性无明显影响； 5、考查四氢吡咯与六氢吡啶稠合环：设计和合成了能 产生局部麻醉作用的化合物并不一定要具有四氢吡咯与 六氢吡啶的骈合环——爱康宁（莨菪烷）
常疗效较好。
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合成路线：
HNO3,H2SO4
NO2
HCl,Fe
NH2
ClCH2COCl HAc-NaAc
NHCOCH2Cl
(C2H5)2NH PhH
NHCOCH2N(C2H5)2
HCl CH3COCH3
TM
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盐酸布比卡因 (Bupivacaine Hydrochloride）
H N O
N
作用：麻醉作用比利多卡因强约4倍，作用持
普鲁卡因（Procaine）
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结构改造
1、对可卡因进行部分水解和完全水解，产物均无局部麻醉作用；
O O O H O
H O OH OH HO O CH3OH
N
N
2、对苯甲酸酯的考查：以其它羧酸代替可卡因结构中的苯甲酸所 形成的酯麻醉作用降低或完全消失；
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结构改造
3、对羧酸甲酯的考查：发现从爪哇古柯树叶中分离到的
(CH2)n N
亲水部分
连接部分
局麻药亲水部分和亲脂部分必须保持适当的平衡， pKa值要求在7.5-9.5之间，可保持分子状态，稳定在作 用部位，后解离、转运、吸收
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O H2N C OCH2CH2
中 间 部 分
N
C2H5 C2H5
亲脂部分
亲 脂 部 分
亲 水 部 分
1、为芳烃基及其电子等排体，必须有一定的亲脂性，其中苯的衍
生物作用最好；其它电子等排体取代时作用强度顺序如下：
>
>
N H S
>
O
2、苯环或其它芳环上可带不同的取代基，苯环上的邻对位引入 给电子取代基，麻醉作用增强，而引入吸电子取代基则作用减 弱（电子和空间效应），氨基上被烷基取代增加氨基的供电能 力，活性增强但毒性也增加。
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O H2N C OCH2CH2
N N COOCH2CH2N(C2H5)2 ClH2N COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl OH N N COOCH2CH2N(C2H5)2
猩 红 色
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3）结构中含有酯基，酸、碱和体内酯酶均能促 使其水解，pH3～3.5最稳定。
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普鲁卡因的结构修饰
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2
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合成
• 合成过程包括硝化、氧化、酯化、还原和成盐
H3C
H3C
NO2
HOOC
NO2
HOCH2CH2N(C2H5) 2 O2N COOCH2CH2N(C2H5) 2
H2N
COOCH2CH2N(C2H5) 2
H2N
COOCH2CH2N(C2H5) 2 HCl
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.
特性：
1、芳伯胺基团，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等 均可加速氧化，使颜色加深，常加入焦亚硫酸钠（保险粉 Na2S2O5 ）作为抗氧化剂； 2、芳伯胺基团，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再 加入碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮化合物沉淀 ; +
H3CH2CH2CH2CHN COOCH2CH2N(C2H5)2
丁卡因
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普鲁卡因的结构修饰
3、侧链上引入甲基，空间位阻使酯键不易水解，作用时间延长。
如：徒托卡因。
4、改变侧链氨基上的取代基后所得化合物中有些局部麻 醉作用增强；
H2N COOCH2CH2N(C4H9)2
布 他 卡 因
Butacaine
CH3 N COOCH3 OCPh H Cocaine O
H3C HN H3C H3C CH3 α-Eucaine HN OOCPh H C 3 COOCH3 H3C H CH3 β-Eucaine H OOCPh
局部麻醉作用类似于可卡因
水溶液较稳定，不因煮沸而水解
毒性亦低
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对可卡因进行结构改造的结论
中 间 部 分
N
C2H5 C2H5
中间部分
亲 脂 部 分
亲 水 部 分
由酯基或其电子等排体和一个次烃基组成 1、引入不同电子等排体时，化合物的麻醉强度和持续时间不同，
持续时间：
强度
O C S
O
O O
O
>
C
>
C CH2