chapter 9核苷酸代谢

核苷酸的从头合成概况 5-磷酸核糖
Gln
Gly 一碳单位
Gln CO2 Asp
一碳单位
PRPP
IMP
GMP
AMP
GTP
ATP
CO2 + Gln 氨基甲酰磷酸
Asp 乳清酸
UMP dTMP
UTP CTP
第一节
嘌呤核苷酸代谢
Metabolism of Purine Nucleotides
一、嘌呤核苷酸的合成代谢
分布 氮源 变构激活剂 变构抑制剂
CPSⅠ 线粒体 (肝)
NH3 AGA
无
CPSⅡ 胞液 (所有细胞)
Gln 无 UMP
功能
尿素合成
嘧啶合成
O
O
NH 2 C
天冬氨酸 氨甲酰转移酶
HO C NH 2
CH2
二氢乳清酸酶
HN
C
CH2
O OP
O
氨甲酰磷酸 HO C
CH2
C CH
O N COOH
Pi
H
氨甲酰天冬氨酸
UTP
CTP
（二） 嘧啶核苷酸的补救合成
嘧啶 + PRPP 嘧啶磷酸核糖转移酶 磷酸嘧啶核苷 + PPi
尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP
胸腺嘧啶核苷 + ATP
胸苷激酶
TMP +ADP
（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物
• 嘧啶类似物
5-氟尿嘧啶(5-FU) 是胸腺嘧啶的类似物。
O
O
F HN
N
HC
C
N
N H
A别llo嘌pu呤rin醇ol
鸟嘌呤
黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤
尿酸
次黄嘌呤
别嘌呤醇
第二节
嘧啶核苷酸的代谢
Metabolism of Pyrimidine Nucleotides
一、嘧啶核苷酸的合成代谢
（一）嘧啶核苷酸的从头合成 •合成部位
主要是肝细胞胞液
•特点
先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。 先合成UMP，再转变成dTMP和CTP。
H2O
C CH O N COOH
H
二氢乳清酸
CH H2N COOH
Asp
二氢乳清酸 脱氢酶
NAD + NADH+H +
O HN
脱羧酶
O HN
O
磷酸核糖转移酶 HN
ON R-5'-P
CO2
UMP
O N COOH
R-5'-P
乳清酸核苷酸
PPi PRPP O
N H
COOH
乳清酸
UTP
（2）CTP的合成 是在三磷酸水平上进行的。
dR 5' P N5, N10-CH2-FH4
FH2
dR 5' P
dUMP
FH2 reductase
NADPH dTMP + H+
FH4 NADP+
2.从头合成的调节
ATP + CO2 + Gln
氨基甲酰磷酸
哺
乳
动 物
氨基甲酰天冬氨酸
细菌 嘌呤核苷酸
PRPP ATP + R-5-P
UMP
嘧啶核苷酸
(2) AMP和GMP的生成
O HN
HOOC CH CH2 COOH
NH
延胡索酸
H2O HN
N
N
N AMPS 裂解酶
Asp GTP AMPS
R-5'-P
合成酶 腺苷酸代琥珀酸
N
（AMPS）
NH2
HN
N
NN R-5'-P
AMP
N
N NAD+ + H2O
H IMP
R-5'-P
NADH + H+ O
O
HN
N
NN R- 5'-P
次黄嘌呤核苷酸
( IM P )
9 步反应
P O CH2
P O CH2
OH
ATP
AMP
Mg2+
OH
H H
H OH
PRPP合成酶
HH
H
OPOP
OH OH
OH OH
5-磷酸核糖 (R-5-P)
5-磷酸核糖1-焦磷酸 （PRPP）
PPi
P O CH2 O NH2
H H
HH
OH OH
核苷酸
H2O 核苷酸酶
R-5-P
磷酸戊糖途径 PRPP 补救途径
Pi
Pi
R-1-P
核苷
嘌呤碱
核苷磷酸化酶
氧化
尿酸
AMP GMP
H 黄嘌呤氧化酶
（次黄嘌呤）
X
G
（黄嘌呤）
黄嘌呤氧化酶
嘌呤碱的最终 代谢产物
痛风症的治疗机制
O
C
N
HN
C
CH
HC
C
N
N H
H次yp黄ox嘌an呤thine
O
C
H C
HN
C
甲酰甘氨酰胺 核苷酸（FGAR）
（GAR）
O
H
Gln
HO
C C
N
羧化酶
HC N
H2O ATP
N
H2C
CH
FGAM 合成酶
CH
CH
Glu
C H2N
N
CO2
C H2N
N
AIR合成酶
C HN
NH O
ATP
R-5'-P
R-5'-P
R-5'-P
5-氨基咪唑-4-羧酸 核苷酸（CAIR）
5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）
5-磷酸核糖胺
Gln 酰胺转移酶
Glu
NH2 Gly H2C
NH2 H2C
P O CH2 O
OC
OH
NH2
GAR合成酶
P
O C N10-CHO FH4 O CH2 HN
O
FH4
H N
H2C
CH
H H
HH
OH OH ATP
PRA
ADP+Pi
H H
HH
OH OH
转甲酰基酶
甘氨酰胺核苷酸
O
C
O NH
R-5'-P
NH3
IMP
GMP XMP
（四） 脱氧核糖核苷酸的生成
体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸 还原生成的。
这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶催化，在 二磷酸核苷（NDP）水平上进行的。
脱氧核糖核苷酸的生成过程
P
P O CH2 O
碱基
P
P O CH2 O
碱基
核糖核苷酸还原酶
Mg2+
OH OH
CH2
COOH
folic acid
NADPH + H+ NADP+
NADPH + H+ NADP+
叶酸
FH2
还原
-
酶
FH2 FH2 还原酶
FH4
-
AP 或 MTX
= =
= =
PRPP
谷氨酰胺 （Gln）
=
6-MP
PRA 氮杂丝氨酸
6-MP
PRPP PPi
次黄嘌呤
=
IMP
（H）
MTX
氮杂丝氨酸
甘氨酰胺 核苷酸 （GAR）
2. 从头合成的调节
调节方式：反馈调节和交叉调节
R-5-P ATP
＋－ －
＋－
－
PRPP
PRA
－－
AMPS AMP
－
IMP ＋
－
＋
XMP GMP
ADP GDP
ATP GTP
调节的意义
既满足需要，又不致于浪费。 维持ATP与GTP浓度的平衡。
（二）嘌呤核苷酸的补救合成 • 参与补救合成的酶
N
O NH3
HN
ON H
胞嘧啶
ON H
尿嘧啶
O CH3
HN
ON H 胸腺嘧啶
HOOC
β-脲基丙酸
NH2 CH2 O N CH2
H
H2O
HOOC NH2 CH CH3
O N CH2 β-脲基异丁酸 H
H2O
H2N
CH2
CH2 COOH
CO2 + NH3
H2N
CH2
CH COOH CH3
β-丙氨酸
β-氨基异丁酸
第 九章
核苷酸代谢
Metabolism of Nucleotides
核酸的消化与吸收
食物核蛋白
胃酸
蛋白质
核酸 (RNA及DNA)
胰核酸酶
核苷酸
胰、肠核苷酸酶
磷酸
核苷
核苷酶
碱基
戊糖
•核苷酸的生物学功用
作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物
核苷酸的合成代谢
从头合成途径(de novo synthesis pathway)
是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及 CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应， 合成核苷酸的途径。
补救合成途径(salvage synthesis pathway)
利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反 应过程，合成核苷酸的途径。
NDP
硫氧化
（N=A, G, C, U） 还原蛋白
H2O 硫氧化
SH
还原蛋白
SH
S S
NADP+
FAD
NADPH
硫氧化还原蛋白还原酶 + H+
OH H dNDP
ATP 激酶
ADP
dNTP
核糖核苷酸还原酶的调节
CDP UDP
dCDP ATP
dUDP
dCTP dTTP
GDP
dGDP
dGTP
ADP
dADP
Gln
O
NH2
N N CH2 C O CH2 CH COOH AS
叶酸类似物：
氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX)
NH2 N
N
H2N N N
R CH2 N
R＝H：AP
O
COOH
C
NH
C H
CH2
CH2
COOH
R＝CH3：TXT
OH N
N
H2N N N
H CH2 N
O
COOH
C
NH
C H
CH2
(H)
SH
N
N
N
N H
6-巯6基- M嘌P呤
(6-MP)
6-MP 核苷酸是 IMP的类似物
6-MP
从头合成途径
-
PRPP酰胺转移酶
-
IMP
6-MP核苷酸
-
-
AMP 和 GMP
HGPRT
-
补救合成途径
氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸 (AS) 是 Gln的类似物.
O
NH2
H2N C CH2 CH2 CH COOH
HN
CH3
ON H
5-氟5-F尿U 嘧啶
ON H
th胸ym腺in嘧e 啶
5-FU
dUMP 5-FdUMP 5-FUTP
dTMP 合成RNA
破坏 RNA的结构
• 氨基酸类似物
如氮杂丝氨酸抑制 CTP的合成。
• 叶酸类似物
如甲氨喋呤抑制 dTMP的合成。
• 核苷类似物
NH2 N
ON
CH2OH O
H OH
甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR）
甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM）
5-甲酰胺基咪唑4-甲酰胺核苷酸
（FAICAR）
MTX
5-氨基异咪唑4-甲酰胺核苷酸
（AICAR）
6-MP AMP
6-MP PPi
6-MP
=
PRPP
腺嘌呤（A）
氮杂丝氨酸
PPi PRPP
GMP
鸟嘌呤(G)
6-MP
二、嘌呤核苷酸的分解代谢
次黄嘌呤 PRPP
鸟嘌呤
腺嘌呤
PRPP
HGPRT -
PPi
APRT -
PPi
IMP
GMP
AMP
腺嘌呤核苷
腺苷激酶 ATP ADP
AMP
•补救合成的生理意义
补救合成节省从头合成时的能量和一些氨 基酸的消耗。
体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进 行补救合成。
（三）嘌呤核苷酸的相互转变
AMP
腺苷酸代 琥珀酸
（一）嘌呤核苷酸的从头合成 •合成部位
肝、小肠和胸腺的胞液。
• 嘌呤碱合成的元素来源
CO2
甘氨酸
天冬氨酸
甲酰基 （一碳单位）
甲酰基 （一碳单位）
谷氨酰胺 （酰胺基）
1. 从头合成途径
(1) IMP的合成
ATP AMP
R-5-P
PRPP
PRPP合成酶
Gln
Glu
酰胺转移酶
5-磷酸核糖胺 (PRA)
5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸 （AICAR）
O
C
HN
C
HC
C
N
N CH
N R-5'-PFra bibliotekIMP
H2O 环水解酶
O
转甲酰基酶
H2N C C N
H
CH
OC NC N
FH4
H
R-5'-P
5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）
N10-CHO FH4
N10-CHOFH4 N10-CHOFH4
O HN
Glu + ADP + Pi NH2 Gln + ATP
N
ON
CTP 合成酶
R 5' PPP UTP
ON R 5' PPP
CTP
（3）dTMP或TMP的生成 是在一磷酸水平上进行的。
dUDP
H2O
O
Pi
HN
O
thymidylate synthase HN
CH3
NH3 O
N
ON
H2O
dCMP
•嘧啶合成的元素来源
Gln
氨基甲酰磷酸
CO2
C N 3 4 5C
C 2 1 6C N
Asp
1. 从头合成途径 （1）尿嘧啶核苷酸的合成
2ATP 2ADP+Pi Gln + HCO3-
氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ (CPS-Ⅱ )
H2N C OPO3H2 + Glu
O
氨甲酰磷酸
氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ和 Ⅱ的区别
IMP脱氢酶
HN
O
Gln
Glu
N
ATP
HN
N
ON H
N
GMP 合成酶
H2N
N
R-5'-P
N R-5'-P
XMP
GMP
AMP
激酶 ATP ADP
激酶
ADP
ATP ADP
ATP
GMP
激酶
激酶