微生物药物学重要资料
微生物药物学
微生物药物：由微生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活动的次级代谢产物及其衍生物。
微生物制药:利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。
抗肿瘤抗生素：由微生物发酵产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。
农用抗虫抗生素：农用抗生素在作物生产上的应用主要是防治作物病害、虫害、草害以及植物生长调节剂和抗病毒制剂等方面。
次级代谢：次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质。
免疫抑制：抑制与免疫有关细胞的增值和功能，减低机体免疫反应。
微生物转化反应：准确地说应该是利用微生物代谢过程中某一个酶或者一组酶系对底物进行催化反应称为微生物转化反应。
抗菌肽：是一类带正电荷的两亲性小分子肽的总称，通常含有11～50个氨基酸残基。
1.当前寻找微生物药物的基本途径和方法主要有哪些？1）建立新的筛选模型，寻找微生物新药2）扩大微生物来源，寻找微生物新药3）以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改造寻找效果更好的微生物药物4）应用次级代谢产物的生物合成原理，“创造”微生物新药5）利用基因工程技术，构建能产生“非天然的天然”微生物新药的基因工程菌6）利用宏基因组技术，培养难培养的微生物2.发酵菌种选育要求？生产力：能在廉价的培养基上迅速生长，所需代谢产物的产量高，其它类代谢产物少；操作性：培养条件简单，发酵易控制，产品易分离；稳定性：抗噬菌体能力强，菌种纯粹，遗传性状稳定、不易变异退化；安全性：非病原菌，不产生有害生物活性物质或毒素。
3.pH对生物生长和代谢的影响？1）影响酶的活性2）影响微生物细胞的结构影响细胞膜所带电荷的状态，改变细胞膜的通透性。
影响营养物质的吸收和代谢产物的排泄，影响新陈代谢的进行。
微生物制药 复习要点
●药物(Medicine)用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。
●药品(drug)直接用于临床的药物产品，是特殊商品。
药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。
还要有使用有效期，过期药品不准使用。
传统中医理论●人体的正常生命活动是阴阳两方面保持动态平衡的结果, 疾病发生的原因是阴阳失去平衡、出现偏差而造成的。
为了说明人体的复杂关系, 传统的中医理论还引进了“五行学说”, 认为肝属木、心属火、脾属土、肺属金、肾属水。
用五行学说的相生相克关系来说明人体的生理及病理变化,并将其用于指导临床的诊断和治疗。
西医理论●西医以物质的存在为基础，包括宏观世界和微观世界，神经、血管、生物电流、射线等都是客观存在的，能够反复验证。
新药包括：中药、化学药品、生物制品（选择或判断）一类新药、二类新药、三类新药、四类新药、五类新药新药的申报与审批（考小题）1、新药的申报：完成Ⅲ期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给“新药证书”；持有“药品生产企业许可证”，并符合GMP要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。
2、加快程序审评：一类新药。
3、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产，试生产期为2年。
其他各类新药一般批准为正式生产。
4、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装等。
5、新药保护：一类新药12年，二、三类为8年，四、五类为6年。
GMP是《药品生产质量管理规范》英文名Good Manufacturing practices的缩写。
它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。
• GMP的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。
《微生物药物》PPT课件
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诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功， 开创了抗生素的时代。
传 统
抗生素的快速发展：1992年，16500种微生物 次级代谢产物，目前500种/年的速度增加。
抗 20世纪60年代开始，开始寻找具有其他生理活
生 性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红
素 霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫
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——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝N-氨乙酸酰↗胞↘壁酸消合旋成酶酶万↓ 古霉直素链十肽杆↓菌肽
↓
粘肽合成酶
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内
胞浆膜 细胞膜外
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——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 → 通过离子吸附作用 多肽类抗菌药 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、 阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异 帕米星等 （更好的效果）
大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿 奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）
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其他生理活性物质
高血脂症：merck开发出洛伐他汀，三共公 司开发的普伐他汀，HMG-CoA还原酶抑制 剂
糖尿病：拜耳公司开发的阿卡波糖，日本 武田公司开发的伏格列波糖，抑制葡萄糖 苷酶活性治疗糖尿病
如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位
1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位
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Zone of Inhibition
This picture illustrates the effect of penicillin on a fungus. Note the clear ring of inhibition. It was this observation which initiated Fleming’s further studies.
微生物药物学重点整理
（一）红霉素的抗菌作用机制
作用方式有两种：
• 抑制核糖体50S大亚基的形成；
• 抑制核糖体的翻译作用。
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1.红霉素抑制核糖体50S大亚基的形成
• 红霉素与正在组装中的尚未有功能的50S亚单位结 合，50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的 50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核 糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。
• 由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而 成的苷类抗生素。
• 可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶 性较大。
• 结构中富含氨基，呈碱性，带多个正 电荷，属于多聚阳离子，极性大。
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二、氨基糖苷类抗生素的作用机制
1. 抗菌谱(antibacterial spectrum)：
（1）对需氧G-杆菌作用强大
（2）大部分对铜绿假单胞菌有效
• 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合 成能力降低，细菌的生长被抑制。
• 一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成的抑制作用是 特异性的。
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2.红霉素抑制核糖体的翻译 通过两个效应实现的： 一是红霉素可抑制蛋白合成延伸； 二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落
核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5个：
第一代大环内酯类：红霉素
（14元环）
乙酰螺旋霉素
麦迪霉素 吉他霉素
（16元环）
交沙霉素
第二代大环内酯类： 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉a 素
（14元环）
（15元环）
（16元环）
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MLS类抗生素的作用机制
一般认为：MLS类抗生素为第Ⅰ类型的蛋白质合成抑制剂， 即阻断核糖体50S大亚基中肽酰转移酶中心的功能，使P位 上的肽酰tRNA不能与A位上的氨基酰tRNA结合形成肽键。
药学考研微生物与生化药学知识点浓缩整理
药学考研微生物与生化药学知识点浓缩整理考研是许多药学学子追求的目标，微生物与生化药学是其中的重要考试科目之一。
为了帮助考生更好地备考，本文整理了微生物与生化药学的知识点，以便考生进行系统性的复习。
一、微生物药学知识点1. 基本概念微生物药学是研究微生物在药物生产、药物疗效和药物安全性等方面的学科。
其主要分为微生物药品生产与微生物药理学两个方面。
2. 微生物药品的分类根据微生物药品的生产方法和来源，可以将其分为发酵药品、转基因药品和生物合成药品三类。
3. 发酵药品生产发酵药品主要是指利用微生物对药物原料进行发酵生产的药品。
常见的发酵药品包括青霉素、链霉素等。
4. 转基因药品的研究与应用转基因技术是将外源基因导入到宿主细胞中，通过改变宿主细胞的基因组，使其表达出所需的特定功能。
转基因药品是利用转基因技术制备的药品。
5. 生物合成药品的制备生物合成药品是通过生物合成的方法制备的药品。
此类药品生产过程中，通过调控合成途径中所需的基因表达，来实现药品的高效与规模化生产。
二、生化药学知识点1. 药物代谢与药物动力学药物代谢是指药物在机体内的转化与消除过程，而药物动力学则是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
2. 药物的药效学与药物靶点药效学是研究药物与机体相互作用，并产生生物学效应的学科。
而药物靶点则是药物产生生物学效应所作用的具体分子。
3. 酶促反应与酶的抑制剂酶促反应是指酶作用于底物，催化底物转化为产物的过程。
而酶的抑制剂则是一类能够抑制酶活性的物质。
4. 蛋白质与药物结合蛋白质与药物的结合过程是药物在体内发挥药理效应的重要环节。
了解药物与蛋白质的结合方式及其影响因素，对于合理用药至关重要。
5. 药物传输系统药物传输系统是指药物在体内的运输过程。
药物传输系统可以分为主动转运和被动扩散两种方式。
总结：本文简要介绍了药学考研微生物与生化药学的知识点，其中微生物药学包括发酵药品生产、转基因药品和生物合成药品等；生化药学主要涉及药物代谢与药物动力学、药物的药效学与药物靶点、酶促反应与酶的抑制剂、蛋白质与药物结合以及药物传输系统等。
微生物学第三篇 微生物学在药学中的应用
Байду номын сангаас
微生物与药物变质
药品的微生物学检查
空气
含细菌、霉菌、酵母等。
水—大肠杆菌通常作为水是否被粪便污染的检验指标
表1
水质常规检验项目及限值(2005)
限 值
项 目 1、微生物指标*
总大肠菌群（ MPN/100mL 或 CFU/100mL ）
耐热大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL） 大肠埃希氏菌（MPN/100mL或CFU/100mL）
第三篇 微生物学 在药学中的应用
一、微生物制药
抗生素 氨基酸 维生素 甾体化合物 酶与酶抑制剂 菌体制剂与活菌制剂 其他产物
抗生素： 由微生物、动物或植物在生活过程中产生， 具有抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、 抗虫或除草等作用的物质。
医疗用抗生素的特点： 有较大的差异毒力、生物活性强大而有选 择性、不易产生抗药性、毒副作用小、吸收快、 血药浓度高。
不得检出 不得检出
不得检出
100
菌落总数（CFU/mL）
人体
体表及体内与外界相通的腔道
正常菌群/条件致病菌（E.coli，绿脓，沙雷氏 菌） 菌群失调症/二重感染
土壤中微生物 原材料 动物脏器 中药材—晾晒、烘烤 包装物 制药设备、厂房建筑、死角管道 人流、物流
药物的变质与防患
表2. 上市抽验样品（液体制剂）的最少检验量 供试品装量V(ml) ≤1 1＜ V ＜5 5≤V＜20 20≤V＜50 50≤V＜100 每支样品接入每管培 养基的最少量（ml） 全量 半量 2 5 10 最少检验数量（瓶或 支） 201 10 10 10 10
微生物学 第八章微生物的药学应用
利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfazecin)等单环β 内酰胺类化合物抗菌活性低微，不能应用。经过大量结构修饰， 筛选出的安曲南(azteronam)与卡鲁莫南(carumonam)具有很强
抗革兰阴性细菌，包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。
N N H2N
Me Me O C COOH H N O N O 安曲南 H Me SO3 H2N N
二、微生物药物
2、特异性酶抑制：小分子化合物，可干扰、抑制人或动物体
内生命活动过程中的有关酶
糖代谢相关抑制剂：葡萄糖苷酶抑制剂（拜糖平、米格列醇） 脂代谢相关抑制剂：胆固醇合成酶抑制剂（辛伐他丁、阿托 伐他丁）
蛋白代谢相关酶抑制剂 蛋白激酶相关抑制剂
降血糖、降血压、治疗肥胖、高血脂、龋齿、调节免疫功能
S
S
O
头孢西丁(cefoxitin)
适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质，如增强 稳定性，改善吸收，提高血药浓度，延缓消除半衰期和提 高生物利用度等。
四环素遇酸，6位羟基与5a位氢脱水形成去水四环素失 去抗菌活性。经修饰除去6位羟基的6-甲烯基土霉素 (美他环素 ，6-去氧土霉素(多西环素)，米诺环素等 对酸稳定并兼具优异的药物动力学性能。
透力。第四代头孢菌素都是这样的化合物。
有些抗生素口服吸收差，制成适当的前药，可增加口服吸 收率，提高血药浓度。口服氨苄西林250mg，Tmax 2.0h，
Cmax仅为1.7μ g/ml，制成前药叔丁酰氧基甲酯
(ampicillin pivoxil)，口服同样剂量，Tmax 1.5h， Cmax为5.5μ g/ml。头孢帕肟口服吸收率为9.4%，Cmax为 0.62μ g/ml，其前药头孢帕肟乙酰氧基乙酯(cefpodoxime proxetil)口服吸收率提高到58.1%，Cmax可达8.4μ g/ml。
微生物药物的定义和组成以及微生物药学的研究内容
抗生素时代的开创
——青霉素的发现
药物的归类——根据来源
▪ 天然药物（产物） ▪ 化学合成药物
▪ 广义的天然药物强调“来源于各种生物体 的化合物”，可以是初级代谢产物也可以 是次级代谢产物；
▪ 而化学合成药物一般是指通过化学方法合 成的小分子化合物。
天然药物的种类
▪ 生物制品 ▪ 生化药物 ▪ 抗生素 ▪ 微生物药物 ▪ 植物药物 ▪ 中草药 ▪ 基因工程药物 ▪ 生物技术药物等
▪ 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为生 物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在青霉 素提纯过程中有所创新。
青霉素的发现
——希特利的功劳
▪ 由于Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也是 一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特利发 明了反萃取，使得到了纯度很高的青霉素。
▪ 1998年，牛津大学病理学系主任哈里斯曾评 价道：“没有弗莱明，就没有钱恩和弗洛里； 没有弗洛里，就没有希特利；没有希特利， 就没有青霉素。
➢在菌体生长稳定期，某些菌体能合成一些具有 特定功能的产物，如抗生素、生物碱、植物生 长因子等，这些产物与菌体的生长繁殖无明显 关系，叫做次级代谢产物。
初级代谢产物与次级代谢产物 作为药物的差别
▪ 第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的 两个代谢系统；
▪ 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特 性有着很大的区别，后者为小分子物质， 其分子量小于3000，且化学结构多样性；
微生物学在制药领域中的应用
微生物学在制药领域中的应用微生物学是研究微生物世界的学科，包括细菌、真菌、病毒、藻类、原生生物等微生物。
微生物学在医学、农业、环境保护等众多领域都有广泛的应用。
其中，在制药领域中，微生物学的应用非常重要，因为微生物能够产生各种有药用价值的物质，如抗生素、激素等，为制药工业提供了重要的原料。
抗生素抗生素是一类能够杀死细菌的药物，是微生物学在制药中最著名的应用之一。
抗生素最初来自微生物，如放线菌、链霉菌等。
20世纪初，英国细菌学家弗莱明首次发现了青霉素，并成功地从霉菌中提取出了青霉素。
青霉素的发现是抗生素的开端，其后，更多的细菌类抗生素被发现，并广泛用于临床治疗。
现今，绝大部分的抗生素以及其衍生物都是由细菌发酵生产而来。
细菌发酵生产抗生素的过程是一般的生物技术过程，该技术可以通过发酵罐控制生产工艺、维持机械代谢活动、增加抗生素结果等，得到更高的产量。
目前，国内外很多制药企业都在大力推广微生物制药技术，发展抗生素等微生物产品，使得制药业更加发达。
激素激素是人体内起着激素作用的物质，包括荷尔蒙、甾体激素等，是治疗很多疾病的重要药物之一。
在制药领域中，激素和其类似物的生产也是利用微生物发酵技术完成的。
目前，世界上主要的激素制造工艺都采用了微生物发酵技术。
通过微生物发酵技术生产激素有以下几个优势：1. 可以将原本困难或无法制备的激素进行生产利用微生物发酵技术制造激素，能够在合理的生产条件下批量生产、快速合成药物原料。
在无微生物发酵技术的时代，有许多药物原料是难以制备的，不少疾病都无法得到有效治疗，微生物发酵技术的发展使这些疾病的治疗变得更为可实施。
2. 生产单纯品质量高的激素微生物发酵可用于生成单纯的激素，该技术可以移除其他捕获物的影响，使制备物成为单一的纯品。
这在制药领域中非常重要，因为药物的纯度会影响到药物的安全性、生物活性等因素。
3. 安全标准高的激素制备激素的工艺通过使用细胞稳定性高的微生物来消除杂质的影响，使得制药领域中的激素安全标准更高，即使<span>有潜在的副作用方案，药物也会被更严格的应用于人体内。
微生物与生化药学学科简介3篇
微生物与生化药学学科简介微生物与生化药学是药学领域的两个重要学科。
微生物药学是以微生物为研究对象的药学学科，主要研究微生物的生长、代谢、遗传及其应用于药物研发等方面的问题。
生化药学是研究化学与生物学相结合的药学学科，主要研究药物的化学结构、作用机理、代谢途径及其与生物体的相互作用等基础、应用科学问题。
本文将分别从微生物药物的研究现状、生物制剂的开发与应用及现代药物设计的新思路三个方面，对微生物与生化药学这两个学科进行介绍。
一、微生物药物的研究现状微生物药物是指以生物技术方法获得的能够治疗人类疾病的药物，包括蛋白质药物、抗生素、抗病毒药物等多种类型。
研究表明，微生物药物具有高效、低毒、高纯和高特异性等特点，在治疗癌症、感染性疾病等方面具有广泛的应用前景。
当前，随着生物技术的迅速发展，微生物药物研究正面临着新的机遇和挑战。
1.1 遗传工程技术在微生物药物研究中的应用遗传工程技术是微生物药物研究中的关键技术之一，主要应用于微生物的遗传改良和蛋白质表达调控等方面。
通过遗传工程技术，可以高效地产生多种蛋白质药物，例如利用大肠杆菌表达人类血小板生长因子（rhPDGF-BB）、重组人血红素（rHuEPO）等。
1.2 微生物代谢工程技术在微生物药物研究中的应用代谢工程技术是微生物药物研究的另一项重要技术，主要应用于微生物菌种代谢途径的改良和优化，从而提高产物的产量和纯度。
利用代谢工程技术，可以生产多种抗生素及其他药物，如以真菌属霉菌作为基础生产抗生素链霉素、青霉素等。
此外，还可以利用代谢工程技术生产抗肿瘤、抗病毒等药物。
1.3 微生物酶工程技术在微生物药物研究中的应用微生物酶工程技术是利用微生物酶（如植物酶）进行药物生产的技术，该技术主要应用于获得某特定代谢产物和改良酶的多种性状。
例如，利用真菌对产酶基因进行遗传改良，改善其产酶能力和安全性等，这可以提高药物的纯度和稳定性。
1.4 微生物生物反应器在微生物药物研究中的应用微生物生物反应器是利用微生物菌种生产的药物进行培养、发酵和产生目标药物的反应器，其建立和使用对微生物药物的生产、提纯和规模化制造具有重要意义。
药品品微生物资料
非规定灭菌药物
外用药剂：包括外用的粉剂、液剂、软膏剂等，多用于皮 肤与黏膜。经常应用于人体高危险区，对微生物的污染应 特别注意。
消毒剂与洗涤剂：常检出革兰阴性杆菌，如铜绿假单胞菌、 克雷伯菌、大肠埃希菌等。可能与使用方法有关系。
中药材：中草药经常被仓贮螨类污染，螨类常以霉菌孢子 为食，随其排泄物可把孢子扩散，药品在染螨同时也污染 了大量霉菌。
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药品微生物污染种类
剂型
常见微生物
规 注射剂 G-菌：大肠埃希菌、产气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌；G+
定 输液剂 菌；真菌；放线菌
灭 滴眼剂
菌
铜绿假单胞菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、枯草杆菌
药 眼药膏
品 其他
各种微生物
非 口服
规
固体制剂不易受污染；以植物为原料易受土壤微生物污染；液 体制剂易受污染；糖浆易受真菌污染
第十三章 药品微生物
预防医学系
1
药品是用来预防、治疗疾病和恢复、调节 机体功能的一种特殊商品。
有效性、安全性
2
药品微生物
药品微生物是从卫生微生物学的角度阐明药品生 境的持点，微生物污染的来源、种类、分布，对 人的危害及预防措施，以达到控制污染、安全用 药的目的。
3
主要内容
第一节 药品生境特征 第二节 药品微生物污染的来源、种类及
定 灭 外用
葡萄球菌、变形杆菌、大肠埃希菌、厌氧性芽胞梭菌、酵母菌、 霉菌
菌 消毒剂
药
G-菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌
品 洗涤剂
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中药材 真菌；螨
三、药品微生物的卫生学意义
一是对药品质量的影响。 药品物理形状和外观的改变； 失去治疗效果； 产生有毒代谢产物。
药物学基础重点知识
药物学基础重点知识药物学是医学的一个重要分支，涉及药物的研究、开发、生产、使用和管理等方面。
本文将重点介绍药物学基础知识的几个方面，以便读者更好地了解药物学的基本概念和原则。
药物分类与作用机制药物按照其作用机制可以大致分为以下几类：1.1. 抗生素类药物：抗生素是由微生物产生的具有抗菌消炎作用的物质，主要用于治疗各种细菌感染。
1.2. 合成抗菌药物：合成抗菌药物是指通过化学合成方法获得的具有抗菌消炎作用的药物。
1.3. 抗病毒药物：抗病毒药物是指能够抑制病毒复制或感染能力的药物，主要用于治疗各种病毒感染。
1.4. 激素类药物：激素类药物是指通过调节体内激素水平发挥治疗作用的药物，主要用于治疗内分泌紊乱等疾病。
1.5. 抗肿瘤药物：抗肿瘤药物是指能够抑制肿瘤细胞生长、扩散和转移的药物，主要用于治疗各种肿瘤疾病。
药物代谢与药物动力学药物代谢是指药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄等过程。
药物动力学是研究药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程的动态变化规律。
药物代谢和动力学对于药物治疗具有重要的意义，因为它们直接影响了药物的疗效和不良反应。
药物对机体的影响药物对机体的影响主要包括药效学和药动学两个方面。
药效学是指药物对机体的作用效果和机制，而药动学则研究药物在体内的代谢和动力学过程。
不同药物对机体生理功能的影响也不尽相同，因此在使用药物时应充分考虑其可能的不良反应和相互作用。
药物治疗学原则药物治疗学原则是指在选择和使用药物时必须遵循的基本原则。
主要包括：4.1. 明确目标：首先要明确药物治疗的目标，即希望通过药物治疗解决什么问题。
4.2. 选用合适的药物：根据病情和患者情况选择最合适的药物。
4.3. 确定剂量：根据患者的体重、性别、年龄等因素来确定最合适的药物剂量。
4.4. 正确的给药方式：选择最合适的给药途径和方式，如口服、注射等。
4.5. 合理的用药时间：确定药物的疗程和停药时间，以及何时进行疗效评估。
微生物在药学中的应用
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第二十一章 药品制剂微生物学检验
微生物在药学中的应用
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第一节 灭菌制剂无菌检验
灭菌制剂： 注射剂 眼科制剂 手术用具（敷料、缝合线、无菌器具等）
微生物在药学中的应用
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普通药品无菌检验——直接接种法
需氧菌、厌氧菌、霉菌检验
需氧菌：30~35℃，7天 厌氧菌：30~35℃，7天 霉 菌：20~25℃，7天 观察培养液是否混浊或涂片染色镜检
（2）Ca 2+ + 草酸 → 草酸钙↓（还可促进蛋白质沉淀）
（3）磷酸盐除Mg 2+
（4）黄血盐除Fe 3+
（5）ZnSO4与黄血盐形成复盐吸附蛋白质
（6）过滤
微生物在药学中的应用
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6 、抗生素提取和精制
（1）溶媒萃取法—Pen （2）离子交换法—氨基糖苷类抗生素 （3）吸附法（活性炭、大孔吸附树脂）—头孢菌素 （4）沉淀法——四环素
特定单位（特定样品某一重量为一定单位）
例: 一批特定杆菌肽1mg ≌ 55U
微生物在药学中的应用
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二、抗生素效价测定—管碟法
原理： 抗生素在琼脂平板培养基中扩散渗透作用 抗生素在一定浓度范围内，其浓度对数和抑菌圈直径成直 线关系 y=a+bx y：抑菌圈直径，x抗生素浓度对数
惯用二剂量法 W=(SH+UH)-(SL+UL) V=(UH+UL)-(SH+SL) 供试品与标准品效价比θ=D*antilg(IV/W) D普通为1，I普通为lg2
增菌液增菌培养 分离、纯培养
菌落等培养特征观察
镜检形态学检验（如革兰氏染色）
生理生化反应检验
微生物药物学重点
微生物药物学重点抗生素的定义（Waksman ，1942）：抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。
抗生素的一般定义：“抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。
抗生素与抗菌药物的区别：1.完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。
2.而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。
微生物药物：由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别1.初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；2.初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；3.次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用4.初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。
广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物”，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。
天然药物分类生物制品；生化药物；抗生素；微生物药物；植物药物；中草药；基因工程药物；生物技术药物等微生物药学研究的内容：微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。
微生物药物的定义和组成
抗生素时代的开创
——实现青霉素工业化生产的主要贡献 1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。
2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取 得了成功。 3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很 大的提高。
抗生素发展的黄金时代
这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发 展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方 面的贡献： 一是研究系统化——进行了有目的、有计划的科 学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
1912年，从某种真菌中分离得到曲酸 1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸 1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素 1927年，报道紫色杆菌素 1929年，报道青霉素（但不受重视） 1931年，发现橘霉素 1936年，枝霉粘毒素 1939年，Dubos发现短杆菌素
抗生素时代的开创
——青霉素的发现
“散布在自然界和人类机体内的微生物， 会在对抗传染病的斗争中给予我们很大的 帮助”。 他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的 腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍 乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细 胞。 这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引 起的形态学上的变化，在其后研究青霉素 的作用机制时也有发现。
产生菌 年份 能被抑制的主要病原体 临床给药方法
青霉菌 青霉菌 短杆菌 链霉菌 链霉菌 多粘杆菌
1929 1939 1939 1944 1947 1947
革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌 发癣菌及表皮癣菌 革兰氏阳性球菌
注射、口服及外用 口服、外用 外用
革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌 注射、外用 同上、立克次氏体及部分病毒 革兰氏阴性细菌 口服、外用 注射、外用
青霉素的发现
——希特利的功劳
微生物药物学
第一章微生物药物概论1 从来源上分，微生物药物可分为哪三大类？答：1 来源于微生物整体或部分实体的药物：主动免疫制品；被动免疫制品；生物制品；2 来源于初级代谢产物的药物：生化药物3 来源于次级代谢产物的药物：抗生素；生理活性物质；2 随着抗生素研究的深入，抗生素曾有过不同的定义，60年代对抗生素的定义是什么？答：在低浓度下，能选择性地抑制或杀死它种微生物或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用化学或生物学等方法制得的衍生物与结构修饰物。
3 抗生素按其作用性质可分为哪4大类？答：根据作用性质分类：繁殖期杀菌；静止期杀菌；速效抑菌；慢效抑菌；4 抗生素按其作用机制可分为哪5大类？答：抑制或干扰细胞壁合成；抑制或干扰蛋白质合成；抑制或干扰细DNA、RNA合成；抑制或干扰细胞膜功能；作用于物质或能量代谢系统；5 标志中国抗生素工业开创的事件是什么？答：1953年1月在上海第三制药厂正式投入生产青霉素6 请概述微生物药物研究的一般流程。
答：1 微生物药物产生菌2 活性菌株的筛选3 活性菌株的保存4 生产菌株的选育5 发酵培养条件6 活性产物的分离纯化7 化学鉴别与结构测定8 药理与临床评价9 工业化研究10 基础研究7 20世纪70年代后,随着抗生素研究扩展为微生物药物的研究，___、____ 、____等生物技术在微生物药物研究的应用日益广泛。
答：基因工程，细胞工程，酶工程8 请概述微生物药物在实践中的应用。
答：一在临床医学上的应用:抗感染; 抗肿瘤; 免疫抑制;二农业上应用:植物病害的防治; 植物生长激素;三在畜牧业上的应用抗动物感染性疾病; 饲料添加剂;四食品工业中的应用食品的防腐、保鲜五工业上的应用工业制品的防腐、防霉六科学研究中的应用生化、分子生物学研究的工具；建立药物筛选模型；其它特殊作用；第二章抗菌药物产生菌的筛选1 分离放线菌的培养基一般情况下为什么必须添加抑制剂？常用的抑制剂有那些？答：抑制真菌和细菌的生长，增加放线菌的分出率。
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微生物药物学重点抗生素的定义（Waksman ，1942）：抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。
抗生素的一般定义：“抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。
抗生素与抗菌药物的区别：1.完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。
2.而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。
微生物药物：由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别1.初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；2.初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；3.次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用4.初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。
广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物”，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。
天然药物分类生物制品；生化药物；抗生素；微生物药物；植物药物；中草药；基因工程药物；生物技术药物等微生物药学研究的内容：微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。
微生物产生拮抗作用的可能原因1、营养物质被消耗。
2、培养基的理化性质被改变。
3、微生物产生的酶的作用。
4、产生毒物或抗生素。
5、空间的争夺。
1929年，Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用；1941年，美国政府邀请Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产；链霉素发现者Worksman；继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家，微生物来源酶抑制剂筛选的先驱－－梅泽滨夫Hamao Umezawa。
化学修饰的目的：1）扩展抗菌谱的修饰（氨苄西林与阿莫西林）2）增强抗菌活性的修饰（天然头孢菌素C、头霉素、头菌素）3）克服耐药性的修饰（降低底物对酶的结构适应性；消除钝化酶作用基团；增辟新作用点）（甲氧西林、萘夫西林）4）改善药物动力学性能的修饰（增强稳定性的修饰；改善吸收提高血药浓度的修饰；延缓消除半衰期的修饰）（四环素；红霉素；头孢菌素；）5）降低毒副反应的修饰（氨苄西林）6）适应制剂需要的修饰（红霉素）抗生素的结构修饰的重要性抗生素结构的适当修饰，可扩展天然抗生素的抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能与降低毒副反应，但不是所有抗生素经过修饰都能如愿地得到良好的修饰物。
有些天然抗生素仅经过微小的修饰，即全然丧失抗菌活性，而在众多的修饰物中性能都不如原天然物的实例亦不罕见。
在筛选新抗生素困难重重的今天，对获得的天然物进行适当的修饰是必要的。
寻找微生物药物的基本途径和方法当前寻找新微生物药物的主要途径（重要）1、建立新的筛选模型寻找微生物新药：从微生物代谢产物中寻找小分子量的酶抑制剂、免疫调节剂和受体拮抗剂或激活剂等生物活性物质，利用新的筛选模型，从已知的微生物次级代谢产物来筛选以上这些物质。
2、扩大微生物来源寻找微生物新药：从海洋微生物、稀有放线菌和在极端环境下生长的微生物的次级代谢产物中来筛选新的生理活性物质。
3、以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改造寻找效果更好的微生物药物：根据药物的构效关系以及体内代谢的特性，对已知次级代谢产物进行结构改造的目的，主要是筛选相对于母体化合物具有如下特点的微生物新药：扩大抗菌谱或作用范围、克服细菌的耐性或改善药物对作用靶的敏感性、改进对细胞的通透性、改善化学和代谢的稳定性、提高血浆和组织浓度、增强与宿主免疫系统的协调作用、能够制备成合适给药方式的结构状态，以及减少毒副作用等。
4、应用次级代谢产物的生物合成原理，“创造”微生物新药：根据已知次级代谢产物的生物合成机理，通过改变培养基成分、控制发酵条件进行定向生物合成来寻找新的次级代谢产物；或是通过对已知抗生素产生菌进行诱变处理，使一些原先沉默的基因得以激活、或阻断某些生物合成途径中的某些基因而产生新的生物活性物质。
5、利用基因工程技术构建能产生微生物新药的基因工程菌：随着对微生物次级代谢产物生物合成途径和代谢调控机制的深入了解，最终人类能够“理性化”地构建产生所需目的产物的基因工程菌。
前体（precursor）：即在微生物培养过程中，外源添加的某一化学物质，通过微生物的代谢，能够将其整体地或部分地整合到某一特定的次级代谢产物的分子中去的化合物，如苯乙酸或苯乙酰胺及苯氧乙酸等）。
微生物的次级代谢：微生物在一定生长时期（一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能物质的过程。
微生物次级代谢的特征：1.次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的生产期形成；2. 次级代谢以初级代谢产物为前体，并受初级代谢的调节；3.次级代谢酶的专一性低；4.种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学键；如：抗生素、毒素、色素、生物碱。
5.次级代谢产物的合成具有菌株特异性；一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物；6.次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。
如菌体生长，磷酸盐浓度0.3～300mmol/L；产物合成，磷酸盐浓度0.1～10mmol/L；7.次级代谢酶在细胞中具有特定的位置和结构；8. 由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；9.次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于质粒中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起主导作用。
微生物次生代谢产物固有特性：1.特异性的微生物产生菌2.生理活性的多样性3.独特的化学结构第四章（#重要章节#主要掌握四种抗生素的作用机制和耐药机制）β-内酰胺类抗生素（β-lactams）：指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
β-内酰胺类抗生素作用机制：青霉素等β-内酰胺类抗生素则以它们的结构与供体底物(D-丙氨酰-D-丙氨酸)结构相似(二者都有高度反应性的-C-N-键)而与转肽酶起作用,从而干扰了正常的转肽反应。
然后导致细菌细胞壁不能正常合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
β-内酰胺类抗生素耐药机制：1.细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活；2.对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位发生抗菌作用。
此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）；3.PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。
（与细菌细胞壁的合成、维持以及肽聚糖结构特征的调节等有关的一组酶通常即被称之为PBPs）4.细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。
5.药物外排机制。
细菌渗透性屏障是细菌对药物产生耐药性的普遍性机制（非特异性），而由PBPs-介导的和由β-内酰胺酶介导的耐药机制是细菌对β-内酰胺药物产生耐药性的特有机制（特异性）。
克服细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的对策一个好的β-内酰胺类抗生素，能够有效地抑制粘肽的合成，则必须具备以下三个条件：1)有好的渗透性，使药物能达到作用部位；2)对β-内酰胺酶稳定，使β-内酰胺环不被酶解；3)对靶酶，即对青霉素结合蛋白有高的亲和力，从而抑制PBPs的酶活力，使细菌生长抑制或死亡。
克拉维酸对β-内酰胺酶的活性位点有高亲和力，能与催化中心相结合，以竞争性抑制剂的方式发挥作用。
随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应，通过β-内酰胺羰基和β-内酰胺环打开而使酶酰化，从而抑制耐药性。
β-内酰胺酶抑制剂以下两种：1.克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）为氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。
与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。
2、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，但需要与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。
β-内酰胺类抗生素代表药物：青霉素。
氨基糖苷类抗生素：氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
氨基糖苷类抗生素作用机制：氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。
氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程的位点有三个:一是特异性地抑制30S合成起始复合体的形成，如春日霉素；二是抑制70S合成起始复合体的形成和使fMet-tRNA从70S起始复合体上脱离，如链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素等；三是这类抑制70S合成起始复合体的抗生素也能引起密码错读。
氨基糖苷类抗生素耐药性机制1.细菌产生一种或多种有关的钝化酶来修饰进入胞内的活性抗生素使之失去生物活性；2.氨基糖苷类抗生素的作用靶位核糖体或是与核糖体结合的核蛋白的氨基酸发生突变，而使进入胞内的活性抗生素不能与之结合或结合力下降。
具有抗耐药菌作用的新的氨基糖苷类抗生素的研究开发应用化学修饰的方法对那些易被各种钝化酶作用的位点进行结构改造，能够得到一系列非常有效的新的氨基糖苷类抗生素。