钙离子拮抗剂药理特性决定临床

钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白
小孔，根据调控通道开闭的不同，主要分为电 压依赖性和受体激活性钙通道。此外，还有存 在于内皮细胞的机械门控钙通道等。电压依赖 性钙通道至少有6种亚型（L、N、T、P、Q、 R型）。其中，L型电压依赖性钙通道对二氢 吡啶类CCB尤为敏感，存在于所有可兴奋的细 胞中，有介导肌肉的兴奋-收缩耦联，促进激 素分泌，调控递质释放等作用。
尼莫地平与降压药物的联合应用
就作用机理而言，尼莫地平虽然属于二氢吡啶类 CCB，但主要作用为扩张脑血管，很少产生降低外周 阻力的作用，而其他CCB则主要通过扩张外周血管、 降低外周阻力来发挥降压作用。因此，尼莫地平与其 他CCB的作用靶点不同，联合用药可发挥心脑血管床 的全面保护作用。
就指南而言，《中国高血压防治指南》（2005年 修订版）和《美国预防、检测、评估与治疗高血压全 国联合委员会第七次报告》（JNC-7）均未将尼莫地 平列入降压药的范畴，因此可消除该药联合其他CCB 导致血压明显降低的顾虑。但在临床实践中，建议密 切监测患者在联合用药期间的血压变化。
目前，尼莫地平片剂主要用于治疗由脑血管病引起的认知功 能损害，如记忆力减退、定向力和注意力障碍及情绪吡啶类CCB（如尼卡地平、尼 群地平等）主要作用为扩张外周血管，可明显 降低系统血压，部分二氢吡啶类CCB（如尼伐 地平）主要用于改善心肌供血。以硝苯地平为 代表的抗高血压CCB，可同时扩张冠状动脉和 外周血管，增加冠状动脉痉挛者的心肌供氧， 解除和预防冠状动脉痉挛，并可抑制心肌收缩， 减少心肌耗氧量。此外，它还能舒张外周阻力 血管，减轻心脏后负荷，降低血压。硝苯地平 的药理特性决定了其具有强效降压作用和心脏 保护作用，在高血压、冠心病心绞痛的治疗中 占有重要地位。
表1 不同二氢吡啶类CCB的血管选择性
二氢吡啶类CCB
主要作用位点
尼莫地平（Nimodipine） 明显扩张脑血管
硝苯地平（Nifedipine） 主要扩张冠状动脉及外周血管
尼卡地平（Nicardipine） 主要扩张外周血管
尼群地平（Nitrendipine）
氯苯吡啶（Felodipine） 主要改善心肌缺血
尼索地平（Nisoldipine）
尼伐地平（FR34235）
不同二氢吡啶类CCB对心血 管事件的影响
• FEVER研究（非洛地平降低心、脑血管 事件研究）
• CAMELOT研究（氨氯地平和依那普利 对减少血栓形成作用的比较）
• ACTION研究（硝苯地平控释片治疗冠 脉疾病转归研究）
不同二氢吡啶类CCB对心血管事件的 影响
FEVER研究（非洛地平降低心、脑血管事件研究）显示
作用于脑血管和中枢神经系统
尼莫地平属于第二代二氢吡啶类CCB，是L型电压依赖性CCB。 尼莫地平的诞生耗时近10年，从2400余种二氢吡啶类衍生物中 筛选出来。
与其他CCB相比，尼莫地平具有许多独特之处，主要在于该 药对脑血管的高度选择性。研究表明，尼莫地平改善脑动脉血流 量的效果远大于外周血管（图1），且不会产生盗血现象。尼莫 地平对大脑损伤区灌流不足部位灌注量的增加通常高于正常区域， 同时该药脂溶性高，可透过血脑屏障直接作用于神经元的钙通道， 阻断钙超载，从而达到血管、神经元的双重保护。上述特性使尼 莫地平并未作为降压药用于临床，而是作为改善脑供血、保护神 经元的药物。
药理特性决定临床应用 ——二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用
定远县人民医院 神经内科 （4026095） 葛连云
概述
近年来，二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）的 临床应用日渐广泛，显示出对心脑血管疾病有 良好疗效。此类药物种类繁多，化学结构和作 用部位的差异决定了不同药物用于不同的临床 领域。尼莫地平作为一种高度选择性作用于脑 血管的二氢吡啶类CCB，广泛用于治疗脑血管 病，与作用于外周血管的CCB联用，可全面覆 盖心脑肾等多血管床损害，其疗效和安全性得 到了越来越多证据的支持，有望成为联合治疗 的新策略。
图1 尼莫地平有效扩张脑血管，改善脑血 流量
全血管床保护新证据
——尼莫地平治疗认知功能损 害的国际研究
为进一步验证尼莫地平改善认知功能的安全性、 耐受性和有效性，2006年8月至2008年5月中国和墨 西哥联合进行了一项前瞻性多中心观察性临床研究。
该研究入选1351例认知功能损害的患者，大多数 患者合并心脑血管疾病（60.9%有高血压史，47.4% 有卒中史，80.1%有血管病变）。除应用治疗药物尼 莫地平（每日3次，每次30 mg）外，相当高比例的患 者联用降压药（联用β受体阻滞剂者占3.5%，联用血 管紧张素转换酶抑制剂者占11.7%，联用其他二氢吡 啶类CCB者占22.4%），其中硝苯地平占联合用药第 二位（14.1%），仅次于乙酰水杨酸。
全血管床保护的临床探索
全血管床保护的概念
多血管床损害是近年来提出的一个新概念， 无论大小血管病变，都涉及多血管床损害，包 括脑动脉、冠状动脉、肾动脉和外周动脉等。 研究发现，40%的卒中和60%的外周动脉疾病 患者均合并其他血管床损害。有研究 （REACH）显示，合并心脑血管和外周动脉 疾病的患者发生严重动脉粥样硬化事件的风险 较高，表明多血管床损害患者更易发生心血管 事件，且预后更差。因此，探索全血管床保护 的治疗方案是临床实践的当务之急
二氢吡啶类CCB——同类药 物、不同靶点
二氢吡啶类CCB具有降压及抗动脉粥样硬 化的双重作用，此类药物按主要作用靶点的不 同可分为中枢性和外周性两大类（表1）。中 枢性二氢吡啶类CCB（如尼莫地平）主要作用 于脑血管，在脑血管疾病治疗中发挥了重要作 用；外周性二氢吡啶类CCB（如硝苯地平）主 要作用于心脏和外周血管，降压作用明确，并 兼具心脏保护作用。
CCB主要通过阻断心肌和血管平滑 肌细胞膜上的钙通道，抑制细胞外Ca2+ 内流，使细胞内Ca2+水平降低以扩张血 管。1987年，世界卫生组织（WHO） 按药物对心血管的作用将CCB分为6类，
即苯烷胺类（加洛帕米等）、二氢吡啶
类（尼莫地平、硝苯地平等）、地尔硫
[草] [卓]类、双苯哌嗪类、普尼拉明类 和其他CCB。