CRPC

与安慰剂比较，镭-223延长 ◦ OS 3.6个月 死亡风险降低 30.5% ◦ 中位至 EBRT时间 需EBRT(治疗骨痛)的风险降低 ◦ 中位至初始阿片类止痛药物使用时间 需阿片类药物(缓解疼痛)的风险降低 38% 镭-223 vs. 安慰剂显著改善 QOL缓解率 FACT-P 总评分; P=0.02 镭-223 具有良好的安全性和较低的骨髓抑制发生率
20
20
15
10
10
0 总评分 P=0.02
0
前列腺癌子量表 躯体状况子量表社会/家庭 精神 P=0.012 P=0.043 状况子量表 状况子量表 P=0.446 P=0.006
功能 状况子量表 P=0.029
Tomblyn M, et al. 2013 AUA Abstract 714
ALSYMPCA研究结论
Tomblyn M, et al. 2013 AUA Abstract 714
ALSYMPCA：生活质量 基于FACT-P总评分和子量表评分变化的缓解者分析*
40
40 35 较基线值改善的患者 (%) 30 25 25 18 27 22 17 23 镭-223 安慰剂 25
缓解者 (%)
30
25 16

镭-223氯化物：作用于骨转移内及骨转移周围新出现的骨生长；通过小肠排泄 镭-223 (50kBq/kg) +BSC 主要终点：OS
• 确认为伴症状的 CRPC • 2个骨转移 • 无已知内脏转移 • 既往接受多西他赛 治疗或不适合多西 他赛治疗 (N=921)
R 2:1
• • • • •
计划随访3年
病例分享


高XX, 70Y, 前列腺癌并骨转移内分泌治疗2年余， 治疗方案双侧睾丸切除加口服氟他胺，PSA控制一 直良好。 定期复查PSA发现连续升高3月，PSA 35.6ug/L,胸 腰骶痛明显，全身骨ECT考虑全身多发骨转移。
下一步治疗？

更换比卡鲁胺？ 撤药？ 骨治疗？
指南推荐
所有临床终点均获得改善
醋酸阿比特龙 中位(月) 次要终点 至麻醉剂使用时间 (癌症相关疼痛) 至开始化疗时间 至ECOG PS恶化之间 至PSA进展时间 探索性终点 NR 26.5 12.3 11.1 23.7 16.8 10.9 5.6 0.71(0.59-0.85) 0.61(0.51-0.72) 0.83(0.72-0.94) 0.50(0.43-0.58) 0.0002 <0.0001 0.0052 <0.0001 泼尼松 中位(月) HR(95%CI) P值
继续换二线内分泌治疗药物？ 化疗？ 新药物临床实验？
醋酸阿比特龙治疗CRPC


醋酸阿比特龙（Abiraterone, 商品名ZYTIGA®）是阿 比特龙的药物前体。阿比特龙是 17α 羟化酶／C17, 20-裂解酶（细胞色素 P450c17 [CYP17]）抑制剂( 不可逆） 17α 羟化酶／C17, 20-裂解酶是睾酮合成必需的关 键酶之一它存在于睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤中。可 抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞中睾酮合成
安慰剂 (生理盐水) +BSC
次要终点： • 至首次骨骼相关事件时间 • 至总ALP进展时间 • 总ALP缓解 • 总ALP正常化 • 至PSA进展时间 • 安全性 • 生活质量
分层因素： • 总ALP：<220 U/L vs. 220 U/L • 双膦酸盐使用：是 vs. 否 • 既往多西他赛：是 vs. 否
Radium-223 (Alpharadin)治疗骨转移


镭是钙的模拟物可以迁移到骨；Ra-223发射出α 粒子大约2-10个细胞直径 半衰期11.4天 FDA批准治疗CRPC后的骨转移疾病
Scher, et al for AFFIRM, NEJM, 2012. 367:1187
镭-223氯化物治疗 伴骨转移CRPC的III期研究（ALSYMPCA研究）
醋酸阿比特龙组rPFS比安慰剂组延长1倍
100
无进展或死亡生存 (%)
80 60 40 20 0 醋酸阿比特龙：中位16.5个月 泼尼松：中位8.3个月
HR=0.53 95%CI=0.45-0.62 P<0.0001
0
6
12
18
24
30
36
自随机化起时间 (月)
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
0
Parker C, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4512.
ALSYMPCA疼痛分析：推迟首次EBRT治疗疼痛 的时间*
100 80
疼痛无恶化率 (%)
60 40 20 0 0 HR=0.67 95% CI, 0.53-0.85 P=0.001 6 12
镭-223 (n=614)
预防激素非依赖PC骨转移的首选方法。推荐剂量：唑来
磷酸4mg，静脉15分钟滴注，每4周一次。
2、放射治疗：体外放射治疗可改善局部和弥漫性骨痛。放 射性核素在PC骨转移导致的多灶性骨痛的治疗有一定疗 效。 3、 镇痛药物治疗：规律服药（预防疼痛），按阶梯服药。
骨转移的新药治疗


狄诺塞麦是RANKL的单克隆抗体。多项临床试验研 究了其在CRPC骨转移患者中的疗效，可有效减少 病理性骨骼和脊髓压缩，效果并不差于唑来膦酸。 美国FDA于2010年11月批准狄诺塞麦用于治疗晚 期前列腺癌的骨转移。
80
OS (%) 60 40 20 HR=0.79 95%CI=0.66-0.93 P=0.0151 AA+泼尼松 (n=546)：中位 36.3个月 安慰剂+泼尼松 (n=542)：中位30.1个月 0 3 6 9 12 15 18 21 时间 (月) 24 27 30 33
0
结论：对于既往未接受化疗的无症状与症状轻微mCRPC 患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松延缓疾病进展、延长生存期、 延长轻微或无症状时间、没有出现新的重要安全性事件
安慰剂 (n=139) 中位：6.9个月 HR=0.62 95% CI, 0.46-0.85 P=0.002 0 1 2 3 4 时间 (月) 5 6 7
60
40 20 0
• 镭-223组(n=269例)和安慰剂组(n=139)中基线时没有使用阿片类药物的患者比例分别为44%和45% • 镭-223组 vs. 安慰剂组较少的患者需要使用阿片类药物来缓解骨痛 (36% vs. 50%) • 镭-223组 vs. 安慰剂组较少的患者将骨痛报告为AE (50% vs. 62%)
安慰剂 (n=307)
18 时间 (月)
24
30
*中位OS值：镭-223组17.1个月；安慰剂组17.5个月
Tomblyn M, et al. 2013 AUA Abstract 714
推迟阿片类止痛药物使用时间
100 没有使用阿片类 药物的患者比例 (%) 80
镭-223 (n=269) 中位：无法估算
去势抵抗性前列腺癌的治疗进展
湖北省肿瘤医院
崔殿生 魏少忠
概述
晚期前列腺癌最主要的治疗措施是抗雄激素 的内分泌治疗，但内分泌治疗2-3 年后不再 有效，发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC)， 不经正规治疗大多数患者在1年内死亡。
概述
(一) CRPC的定义：
定义：初次持续ADT后疾病仍然进展的前列腺癌。 同时具备以下条件： ①血清睾酮达去势水平（＜50ng/ml） ②间隔1周，连续3次PSA升高，较最低值升高50% 以上。
醋酸阿比特龙治疗CRPC临床研究（COUAA-302研究）

多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 美国、欧洲、澳大利亚、加拿大等12个国家151个中心参与
AA 1g每日 泼尼松5mg bid (实际n=546) 安慰剂每日 泼尼松5mg bid (实际n=542) 协同主要终点： • rPFS*(中心评估) • OS
Tomblyn M, et al. 2013 AUA Abstract 714
治疗方案

更换比卡鲁胺。 唑来磷酸4mg，静脉15分钟滴注，每4周一次。 核素锶89全身骨治疗。 患者PSA下降不明显，第四个月时复查PSA上升至 52.4ug/L。骨痛稍缓解。

更换比卡鲁胺后下一步治疗？

Denosumab延长无骨转移生存期


Biblioteka Baidu

随机、安慰剂对照、双盲临床 三期研究1432名无转移CRPC 患者 提高无骨转移生存期4.2个月 (29.5 vs. 25.2) OS没有显著差异(43.9 vs. 44.8) 延迟骨转移而提高的QOL需要 考虑付出骨折风险
Smith, M. R., F. Saad, et al. (2013). J Clin Oncol 31(30): 3800-3806.
3/4级
2 1 3 4 3 0 7 6 3
所有级别
35 24 13 14 8 7 18 5 5
3/4级
2 2 2 3 2 0 4 1 1
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
阿比特龙治疗CRPC III临床研究（COU-AA302）小结
Ryan CJ, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4518.
醋酸阿比特龙的安全性良好
醋酸阿比特龙 (n=542) % 泼尼松 (n=540) %
不良事件
乏力 体液潴留 低钾血症 高血压 高血糖 体重增加 心脏病 ALT 升高 AST 升高
所有级别
40 29 17 22 9 5 21 12 11
至BPI-SF疼痛干扰进展时间
至FACT-P恶化时间 (总评分)
10.3
12.7
7.4
8.3
0.80(0.68-0.93)
0.79(0.67-0.93)
0.0049
0.0046
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
醋酸阿比特龙组OS比安慰剂组延长6.2个月
100
镭-223组较安慰剂组延长总生存3.6个月
镭-223 (n=614)：中位14.9个月 安慰剂 (n=307)：中位11.3个月 100
80
OS (%) 60 40 HR=0.695 95%CI=0.581-0.832 P=0.00007 0 6 12 18 时间 (月) 24 30 36 39
20
• 未接受化疗的进 展mCRPC患者
• 无症状或症状轻 微 (计划N=1088)
分层因素：ECOG PS (0 vs. 1)
R
1:1
•骨扫描为进展性疾病：根据共识标准* •盲态下中心影像学医师评估 •随机后<12周：确认时出现2个新的骨病灶+2个额外病灶 (“2+2”) •随机后12周：后续确认时出现2个新的骨病灶 •根据修改的RECIST标准，CT或MRI显示为进展性疾病 (软组织病灶) •任何原因的死亡
1. Tannock et al. NEJM 2004; 351:1502-1512. 2. Lipton. Semin Oncol 2010; 37:S15-S29. 3. Lange and Vasella. Cancer Metastasis Rev 1999; 17:331-336.
ALSYMPCA研究结果


停用抗雄激素药物：对于采用联合雄激素阻断治 疗的患者，推荐停用抗雄激素药物，停用4～6周 后，约1/3的患者出现“抗雄激素撤除综合征” ，PSA下降＞50％平均有效时间4个月。 抗雄激素药物互换：氟他胺与比卡鲁胺相互替换 ，少数病人仍有效。
骨转移的治疗
1、双膦酸盐（zoledronic acid，唑来膦酸）：目前治疗和
中期分析时(截止于2010年10月)，809例随机患者出现314例事件 2011年6月3日，独立数据监督委员会因研究组的显著获益而建议研究早期中止 更新分析 (截止于2011年7月) 921例随机患者出现528例事件 在安慰剂组交叉接受镭-223前，并且镭-223组患者已完成治疗时进行更新分析
ALSYMPCA=ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer 镭在元素周期表中，镭与钙、锶、钡为同一主族
次要终点： • 至麻醉剂的使用时间 (癌症相 关疼痛) • 至开始化疗时间 • 至ECOG PS恶化时间 • TTP
*rPFS=影像学PFS；**Scher H, J Clin Oncol 2008; 26:1148-1159.
Ryan CJ, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4518.