新型槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展一、本文概述槲皮素，一种天然存在的黄酮类化合物，广泛分布于各种植物中，尤其是水果和蔬菜。
因其独特的化学结构和生物活性，槲皮素在近年来引起了广泛关注。
本文旨在深入探讨槲皮素的药理活性及其在临床应用中的研究进展。
文章首先概述了槲皮素的基本性质和来源，然后详细分析了其多种药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等作用。
接着，文章综述了槲皮素在临床应用中的研究进展，包括其在预防和治疗癌症、心血管疾病、炎症性疾病等方面的应用。
文章对槲皮素的研究前景进行了展望，以期为其未来的临床应用提供理论依据和实践指导。
二、槲皮素的药理活性槲皮素，作为一种天然的黄酮类化合物，已被广泛研究并证实具有多种药理活性。
其独特的化学结构和生物活性使得槲皮素在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等多个方面展现出显著的药理效果。
槲皮素具有强大的抗氧化作用。
它能够清除体内的自由基，减少氧化应激反应，从而保护细胞免受氧化损伤。
这种抗氧化作用对于预防和治疗多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等，具有重要的价值。
槲皮素还具有显著的抗炎作用。
通过抑制炎症介质的产生和释放，槲皮素能够减轻炎症反应，缓解炎症相关的疾病症状。
这对于治疗炎症性肠病、关节炎等炎症性疾病具有重要意义。
槲皮素在抗肿瘤方面也展现出了潜在的应用价值。
它能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，并增强化疗药物的敏感性。
这些作用为槲皮素在肿瘤治疗中的临床应用提供了可能。
槲皮素还具有抗心血管疾病的作用。
它能够降低血压、改善血脂代谢、保护心血管内皮细胞等，对于预防和治疗心血管疾病具有重要的意义。
槲皮素的药理活性涵盖了抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等多个方面，这使得它在医药领域具有广阔的应用前景。
随着研究的深入，我们有望发现槲皮素更多的药理活性和临床应用价值。
三、槲皮素的临床应用研究进展槲皮素作为一种具有广泛生物活性的天然黄酮类化合物，其临床应用研究进展日益受到关注。
新型槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
新型槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究周芳;杨扬;郭举【摘要】目的设计并合成以槲皮素为母核,研究3′-位羟基引入芳香丙烯基槲皮素衍生物的体外抗肿瘤活性.方法以槲皮素为原料,用不同取代的芳香丙烯酸与其3′-位羟基缩合成酯,得目标槲皮素衍生物,并通过核磁共振波谱仪(1 H-NMR)进行结构表征,同时用噻唑蓝比色法(MTT法)测试目标化合物对不同肿瘤细胞的抗肿瘤活性.结果通过抗肿瘤活性测试显示,所合成的目标化合物对人结肠癌细胞和乳腺癌细胞表现出了较好的抗肿瘤活性,均达到了微摩尔级,其中化合物5C1和5C6对乳腺癌肿瘤细胞的细胞毒达到了10微摩尔级,半抑制浓度(IC50 )分别为10. 59 μmol/L 和10. 31 μmol/L.结论该系列槲皮素衍生物的合成为后续槲皮素衍生物的合成研究和获得具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物奠定了基础.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2019(023)008【总页数】4页(P1505-1508)【关键词】槲皮素;化学技术,合成;药物筛选试验,抗肿瘤;核磁共振,生物分子;衍生物【作者】周芳;杨扬;郭举【作者单位】武汉大学中南医院药学部,湖北武汉 430071;武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉 430205;武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉 430205【正文语种】中文槲皮素(Quercetin)(图1)是一种广泛存在于植物及食物中的黄酮类化合物，呈黄色粉末状固体，通常含有两分子结晶水，弱酸性。
文献研究表明，槲皮素具有抗氧化作用、抗肿瘤作用、抗炎症作用、降血糖等多种生物活性，具有很高的药用价值[1-6]。
图1 槲皮素的化学结构近年来，槲皮素对癌症的化学预防和治疗作用逐渐被人们所认识并引起广泛的重视。
研究表明，槲皮素能全面地作用于癌发生的始发、促癌和演进三个阶段，兼有抗致癌、抗促癌和诱导分化的作用[7]。
对人白血病细胞、结肠癌细胞、骨髓瘤细胞、卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、淋巴瘤细胞、膀胱癌细胞等均有一定的抑制作用[8-11]。
槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用进展
第一作者： 翟闪闪（ 1986-） ，女，在读硕士，主要从事肿瘤多药耐药研究。
图 1 槲皮素的基本结构
理功能〔9〕。 2. 1 P-gp P-gp 由多药耐药基因 1（ MDR1） 基因编码，是目前 研究的最多的 ABC 转运体。P-gp 可以转运多种化疗试剂像长 春碱类，蒽环类，紫 杉 烷 类 等〔10〕。 其 在 节 肠 癌 细 胞，白 血 病 细 胞，畸胎癌细胞中均被检测到，在肿瘤细胞膜上过度表达，与化 疗物结合 ，将其泵出胞外，使的细胞对化疗药物的敏感性降 低，产生了多药耐药。曾有文献报道利用 RNA 干扰技术特异 性地抑制直肠癌细胞 MDR1 及 P-gp 的表达，导致阿霉素及长 春新碱在胞内浓度上升，从而使长春新碱及阿霉素的细胞毒性 增强〔11〕。 2. 2 MRP1 MRP1 是由 ABC C1 基因编码。的带负电的药物 能被 MRP1 排出细胞外，从而造成 MRP1 高表达肿瘤细胞的多 药耐药。MRP1 的药泵作用与 P-gp 并无协同，其特异性的转运 底物是在胞内与还原型谷胱甘肽共轭结合的化疗药物。曾有 文献报道通过建立 K562 / ADM 发现此细胞 MRP1 的表达较亲 代明显升高，并表现出对长春新碱、阿霉素（ adriamycin，ADM） 、 顺铂（ cisplatin，DDP） 、依托泊苷（ etoposide，VP-16） 不同程度的 耐药〔12 ～ 14〕。 2. 3 BCRP 1998 年 Doyle 等从人乳腺癌耐药细胞系（ MCF-7 / Ad-rVP） 中发现了 BCRP，其是由 BCRP 基因编码的，其与 P-gp、 MRP1 同属于 ATP 依赖性膜转运蛋白超家族，其同样是以药泵 的形式减少胞内药物浓度来实现耐药的〔15〕。BCRP 在乳腺癌 细胞，白血病细胞，肺癌细胞等多种肿瘤细胞中均被检测，在对 应的耐药株中表达量较高〔16〕。BCRP 虽与 P-gp 和多药耐药蛋 白同属于 ABC 跨膜转运蛋白超家族，但他们在空间结构上存 在很大的差异，这种差异导致了他们之间的耐药机制的不同。
槲皮素对肿瘤作用的研究现状
时间及浓度依赖性 。 槲皮 素明显地增 加 胞 周期蛋 白 Ｂ １和周期 素依 赖性 蛋 白激 槲 皮 素通过诱 导 细胞周 了 Ｇ／ ． 的细胞数量 ； ０Ｇ 期 膜联 蛋 白分析 酶 １ 表 达 ， 这 两 者 是 调 节 Ｇ， 细 的 而 ｚＭ ／
１１ 肝 癌 ．． ２
比率而促使 细胞 凋亡 ：槲 皮素还 可在 抑制 卵巢 癌细胞 Ｏ Ｃ Ｒ ３生长 ，呈剂 期进 程而实现对肿瘤化学预 防作用 。 ＶＡ 一 ｍＲ Ａ 和蛋 白水平 上 稳 定 ｐ ３ Ｎ ５ ，而使 量 依 赖 性 。 Ｒ —Ｃ 和 Ｅ ＩＡ 分 析 发 ２２ 对相关蛋 白／ 的作用 ＴＰ Ｒ ＬＳ ． 酶 ．． Ｐ ０的 作 用 Ｈ Ｐ ０常 在 Ｓ７ ｐ ３依 赖性肝 癌 Ｈ ｐ ２细胞 的细 胞周 现 ，槲皮 素有 效抑制 Ｏ Ｃ Ｒ ３细胞生 ２２１ 对 ＨＳ ７ ５ ｅＧ ＶＡ
提 并防止癌细胞 凋 期停滞及凋亡 。 提示槲皮素促使肝癌 细 长 和 血 管 内皮 生 长 因 子 表 达 。 示 槲 皮 恶性肿 瘤中过度表达 ， 素可有效 预防卵巢癌发生 。 亡 以适 应各 种应激反应 ， 而槲皮素则 能 胞 周期停滞 及 凋亡是 经多个 分 子途径 １ 肺 癌 Ｋ ｍａ ｊ Ｉ研 究 表 明 ， 抑 制 Ｈ Ｐ Ｏ表 达 并 诱 发 癌 细 胞 凋 亡 。 ． ５ ａ ｒ 等ｓ ａ ］ 在 ＳＴ 调 节 而实 现 的 。 １１ 胰 腺癌 胰 腺 癌 因其 自身有抗 用槲 皮素 治疗苯 并芘 诱导 的小 白 鼠肺 Ｓ ｅ ．． ３ ｈｎ等［报道 ， ６ ］ 槲皮 素能抑制 由热休克 凋 亡 作 用 而 对 化 疗 敏 感 性 差 。 而 癌模 型中 ． 槲皮素预 防肺 癌的效应 比治 诱 导 的 白血 病 Ｋ ６ ／ ５２ Ａ细胞 Ｈ Ｐ ０和 Ｓ７ — Ｐ过 量 表 达 。有 研 究 Ⅲ发 现 ， 皮 素 槲 Ａ ｈ ａｓ 等…研 究发 现 ， 正常胰 腺导 疗肺癌效 果更明显 ． ｇｄ ｓ ｉ 与 因为它通过减少脂 Ｐｇ 清 ＳＴ 管细胞 比较 ， 热休 克蛋 白 ７ （ ｅｔ ｈ ｃ 质 过 氧 化 反 应 、 除 自由基 和 增 强 抗 氧 可 能是 在 转 录水 平 抑制 Ｈ Ｐ ０合 成 ， ０ ｈａ ｏｋ ｓ 槲 它 能 抑 制 热 休 克 因 子 （ｅｔｓｏｋ ｈａ ｈ ｃ ｐｏｅ ｓ ０ Ｈ Ｐ ０ ｒｔｉ ． Ｓ ７ ）在胰腺癌 中表达 明 化剂效能 而起抗癌 作用 。可 以推 测 ， ｎ７
槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
的抗 增殖活性 ， Ｉ ｃ 值分别为 １ ５ ． ２ ３ 、 １ ６ ． ５ ６ 、 １ ２ ． ３ ２ ｐ ￣ ｍｏ ｌ ・ Ｌ ～； 化 合物 ７对肿 瘤细胞 Ａ ５ ４ ９ 、 ＭＤ Ａ — ＭＢ － ２ ３ １具有较 显著的 抗增 殖 活性 ， Ｉ ｃ 值 分别为 ８ ． ９ ２ 、 ２ ． ９ ０ ｔ ｚ ｍ ｏ ｌ ・ Ｌ ～。结论
Ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ４ ５ ０ ０ ４ ６ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
ＡＢＳ Ｔ ＲＡＣＴ： ＯＢＪ ＥＣＴ Ｉ Ｖ Ｅ Ｔ ｏ ｄ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｄ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｓ ｅ ｒ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｑ ｕ ｅ ｒ ｅ ｅ ｔ ｉ ｎ ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｓ ｂ ｙ ｉ ｎ ｔ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｉ ｎ ｇ ａ ｌ ｌ ｙ ｌ ｏ ｒ ｐ ｒ ｅ ｎ ｙ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ —
Ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｆＣ ｏ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｈ ｅ ｒ ｂ ａ ｌ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｂ ｅ ｊ ｉ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ７ ０ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ３ ．Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｆＰ ｏ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｙ ， Ｈ ｅ ｎ ａ ｎ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｆＣ ｏ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，
摘要 ： 目的
设 计 合 成 以槲 皮 素 为母 核 ， 引入 基 团 为烯 丙 基 或 异 戊 烯 基 的 系 列 槲 皮 素 衍 生 物 ， 并 对 其 进 行 体 外 抗 肿 瘤 活 性 研 合成 了
究 。 方 法 以槲 皮 素 （ 化合物 １ ） 为起 始物 ， 通 过 成 醚 反 应 合 成 目标 化 合 物 ２ 、 ３ 、 ４ 、 ５ 、 ６ … ７ ８ 分 别 以人 肺 癌 细 胞 Ａ ５ ４ ９ 、 人 乳腺 癌 细胞 ＭＤ Ａ． ＭＢ － ２ ３ １ 、 人肝癌细胞 Ｈ ｅ ｐ Ｇ ２为靶 细胞 ， 采 用 Ｍｒ ｒ ｒ法对 所 合 成 的化 合 物进 行 体 外 抗 肿 瘤 活 性 评 价 。结 果
槲皮素8位取代衍生物的合成与抑制肿瘤细胞增殖活性评价
槲皮素8位取代衍生物的合成与抑制肿瘤细胞增殖活性评价程严，丁颖，张佳伟，全德武，李明媛，滕玉鸥，郁彭*［摘要］目的设计合成8位不同取代的槲皮素衍生物，并进行构效关系分析，以发现新的具有体外抑制肿瘤细胞增殖活性的槲皮素类先导物。
方法以芦丁为起始原料，通过酸水解制得槲皮素，再经对槲皮素的羟基全保护和卤代反应、以及Suzuki-coupling或Heck-coupling反应，得到8位取代的目标化合物3a～3h，采用MTT法评价目标化合物的体外抑制肿瘤细胞增殖活性。
结果与结论合成了8个未见文献报道的目标化合物，结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。
其中，化合物3b～3h 对HepG2细胞、3b和3d对HT-29细胞、3b～3d和3f～3h对K562细胞的抑制活性较槲皮素均显著增强，研究结果提示了有益的构效关系初步规律。
［关键词］槲皮素衍生物；设计合成；构效关系；抗肿瘤［中图分类号］R931.6［文献标志码］A［文章编号］1674-0440（2020）06-0430-06DOI：10.13220/ki.jipr.2020.06.005Synthesis and cytotoxic activity evaluation of8-substituted quercetin derivatives CHENG Yan，DING Ying，ZHANG Jia-wei，QUAN De-wu，LI Ming-yuan，TENG Yu-ou，YU Peng*（China International Science and Technology Cooperation Base of Food Nutrition/Safety andMedicinal Chemistry，Tianjin University of Science and Technology，Tianjin300457，China）［Abstract］Objective To synthesize8-substituted quercetin derivatives and test their cytotoxicity on human cancer cell lines, so as to find out hit or lead compounds via structure activity relationship（SAR）analysis.Methods Using rutin as the raw material，quercetin was obtained by the acid hydrolysis of rutin，and the8-substituted quercetin derivatives，3a-3h，were synthesized via the whole hydroxyl protection of quercetin and then halogenation，followed by the Suzuki coupling or heck coupling reaction.The in vitro inhibitory activity of these derivatives was assayed by the MTT method using human cancer HepG2，HT-29and K562cell lines. Results and Conclusion Eight new target compounds，3a-3h，were synthesized，and their structures were confirmed by the1H NMR，13C NMR and MS data.The inhibitory effect of3b-3h on HepG2cell line，3b and3d on HT-29cell line，and3b-3d and3f-3h on K562cell line has remarkably and significantly enhanced than that of quercetin，and the present research results provide a sug⁃gestive preliminary SAR.［Key words］quercetin derivatives；design and synthesis；structure activity relationship（SAR）；antitumor activity槲皮素（quercetin，图1），又称3，3′，4，5，7-五羟基黄酮，属于类黄酮类家族，大多以糖苷的形式（芦丁、金丝桃苷、槲皮苷等）广泛分布于槐树、茶树、荞麦、银杏等天然植物的花、叶、果实中，通过酸水解获得，是黄酮类化合物的主要成分［1-3］。
槲皮素的生物活性和药理研究
槲皮素的生物活性和药理研究槲皮素是一种存在于植物中的黄酮类化合物，已经被证实具有多种生物活性和药理功效。
在本文中，我们将对槲皮素的生物活性和药理研究进行探讨。
一、槲皮素的化学结构和来源槲皮素的化学式为C15H10O7，是一种黄酮类化合物。
在天然界中，槲皮素存在于许多常见的植物中，如橡树皮、石南花、松针、黄连、金银花等。
而在人工合成方面，槲皮素的制备也已经实现。
二、槲皮素的生物活性1.抗氧化活性槲皮素具有很强的抗氧化活性。
研究表明，槲皮素可以通过清除自由基来预防细胞损伤和氧化应激。
此外，槲皮素还可以促进肝细胞的氧化还原平衡，从而提高机体的免疫力和抗氧化能力。
2.抗炎活性槲皮素的抗炎活性也备受关注。
研究发现，槲皮素可以通过调节炎症性细胞因子的表达来抑制炎症反应。
此外，槲皮素还可以减少慢性炎症的程度，从而对糖尿病、肝炎等病症有一定的预防效果。
3.抗肿瘤活性槲皮素还具有很强的抗肿瘤活性。
研究表明，槲皮素可以通过多种途径来抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而起到抗肿瘤的效果。
此外，槲皮素还可以增强肝脏肿瘤细胞的凋亡，从而防止癌细胞的扩散和转移。
4.保护心脏活性槲皮素的保护心脏活性也值得关注。
研究表明，槲皮素可以通过预防心肌缺血再灌注所导致的心肌损伤和心肌细胞的坏死，从而起到保护心脏的作用。
此外，槲皮素还可以促进血管内皮细胞的增殖和生长，从而起到降低血管损伤的作用。
三、槲皮素的药理研究槲皮素的药理研究已经得到了广泛的关注和探究。
最近的研究发现，槲皮素对许多疾病都具有一定的防治作用，特别是对于肝脏疾病、肿瘤疾病、心血管疾病等的治疗具有很大的潜力。
此外，槲皮素还可以用于治疗一些皮肤疾病和过敏反应等。
总之，槲皮素是一种具有很大潜力的天然化合物。
未来，随着对槲皮素药理学研究的深入，相信槲皮素的应用范围也将会更加广泛，造福于人类健康。
槲皮素-3-O-酰基酯的合成及抗肿瘤活性研究
加热回流，至有沉淀产生，冷却，冰箱放置过夜，过滤， δ: 11.37(s, 1H, 5-OH), 10.77(s, 1H, 7-OH), 9.83(s, 1H,
·42·
生物化工
2021 年
3'-OH), 9.47(s, 1H, 4'-OH), 8.28~8.36(m, 2H, Ar-H), 所示。参照文献 [4]，优化实验条件，在室温下反应 24 h。
饰，可改善其生物利用度，槲皮素酯类衍生物就是其 中重要的一类 [3]。
生 产；ZQ24000/2695 四 级 杆 LC/MS 联 用 仪，美 国 Waters 公司生产；IS10 型红外光谱仪，KBr 压片，美
基金项目：郑州市高等学校名师技术技能工作室（郑教高〔2015〕70 号）；河南省高等学校重点科研项目（21B350003）。 作者简介：连泽钰（1999—），女，河南濮阳人，本科在读，研究方向：天然产物提取及结构修饰。 通信作者：翟广玉（1954—），男，河南周口人，本科，教授，硕士生导师，研究方向：天然产物有效成分结构优化及教学。 E-mail：zhaiguangyu1@。
（1）槲皮素 -3-O- 苯甲酸酯（3a）的制备
继续培养 4 h，倒掉原培养液以后，使用 PBS 清洗每孔，
取 1.325 g 7,3',4'-O- 三苄基槲皮素 -3-O- 苯甲
加入 DMSO（150 μL/ 孔），振摇均匀使沉淀完全溶解。 酸酯溶于二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂中，加入 5% 的
室温下放置 20 min 后，在酶标仪上检测 570 nm 处每 Pd/C 0.159 g，室 温 0.4 MPa 压 力 条 件 下，加 氢 反 应
舆馨星生化有限公司；Pd/C，购自上海晶纯试剂有限 液分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤 3 次，无水
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doi：10.3969/j.imn.1009-469.2019.08.006◊药学研究◊新型斛皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究芳1，杨扬2,举2作者单位：1武汉大学中南医院药学部，湖北武汉430071；2武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室，湖北武汉430205基金项目：湖北省教育厅科学研究计划指导性项目（B2016057）摘要：目的设计并合成以梆皮素为母核，研究3，-位径基引入芳香丙烯基梆皮素衍生物的体外抗肿瘤活性。
方法以梆皮素为原料，用不同取代的芳与其3、位径基，得梆衍生物，并通过共振波谱仪（1H位MR）进?构表征，同时用廛哩蓝比色法（MTT法）测试目标化合物对不同肿瘤细胞的抗肿瘤活性％结果通过抗肿瘤活性测试显示,所合成的化合物对人结肠癌细胞和乳腺癌细胞表现出了较好的抗肿瘤活性，均达到了微摩尔级，其中化合物5C1和5C6对乳腺癌肿瘤细胞的细胞毒达到了10微摩尔级，半抑制浓度（IC50）分别为10.59,mol/P和10.31,m0l/P o结论该系列梆皮素衍生物的为后续榊衍生物的研究和获得具有抗活性的先导化合物奠定了基础。
关键词:梆皮素；化学技术,合成；药物筛选试验，抗肿瘤；核磁共振，生物分子；衍生物Synthesis and antitemor activity of novd quercetin derivativesZHOU Fang1,YANG Yang2,GUO Ju2Authoy Affiliations:1Zhongnan Hospital O Wuhan Universith,Wuhan,Hubei430071,China;2Key Laboratory fos Green Chemical Process O Ministry O Educaticm,Wuhan Instituto O Technology,Wuhan,Hubet430205,ChinaAbstrach:Objective To design and synthesize quercetin derivvtives by introducing3,-5rei acrylic groups and investigate their antitumor ac/vibes it v<to.Methods With quercetin as raw material,condensation of3'-hydroxyl groups with dbferent substituted aromatic aceyicacid wasconducied iogeiiaegeiqueeceiin deeieaiiees,and iheiesieuciueesweeechaeacieeioed by1H-NMR,oewhich aniiiumoe activity against dbferent tumor ceCs was tested by MTT assay.Resslts The antitumor activity test showed that some compounds exhibited good antPumor activity against human colon cancer cells and breast cancer cells,which ad reached the micromol a r level.Especially, the cytotoxicity of compound5C]and5C6against breast cancer cells reached10micro-molar level,and their IC50ralues were10.59and 10.31,mol/P,respec/vly.C onclusion The synthesis of these novel quercetin deriratives laid the foundation for further study on the synihesisoequeceiin de?ieaiieesand obiainingeead compoundswiih poieniiaeaniiiumo?aciieiiy.Key wods:Quercetin；Chemistry techniques,synthetic；Drug screening assays,antitumor；Nuclear magneCo resonance,biomo-lecular；Derivvtives榊皮素（Quercetin）（图1）是一种广泛存在于植物及的化，呈色粉末状，通常含有两晶水，弱性。
研究表明，W具有抗氧化、抗肿瘤作用、抗炎症、图1榊皮素的化学结构降血糖生物活性，具有很高的值'1-（%来，榊癌症的化学和治用逐渐被人认识并的重视。
研究表明，榊面于癌发生的始发、促癌和演进三，兼有抗致癌、抗促癌和诱导分化的作[7]%人血病细胞、癌细胞、细胞、卵巢癌细胞、乳癌细胞、淋巴瘤细胞、癌细胞有一定的[8-11]o榊通过改变细胞色素p4501A1（CYP1A1）等代谢酶的基因表达和活性，癌的活化，或通过氧酶-（COX-2）的mRNA和质水平，从而减轻细胞损伤和癌变，对癌症发生具有％此外，在对癌症的治疗方面，桝皮素具有诱导肿瘤细胞凋亡、 调节肿瘤细胞周期、干扰肿瘤细胞的信号传导通 道、作用于雌激素受体、抑制肿瘤的血管生成，抑制肿瘤生长、转移、增强抗癌药物对肿瘤细胞的敏感性、逆转抗癌药物的耐药性等作用［12-14］。
目前国内外课题组从事桝皮素衍生物的研究很多'15劳6（，如贾 景景等［17（将烯丙基和异戊烯基的引入桝皮素得到了一系列具有抗肿瘤活性的衍生物，Jia Yuan 等［18 （将甲基引入桝皮素得到一系列具有抗肿瘤活性的衍生物，但关于针对桝皮素特定位置轻基衍生 化的文献报道的并不多，据此，我们设计合成了一 系列新型的桝皮素衍生物5C 1-5C 7 （图2），这为后续桝皮素衍生物的合成研究以及获得具有更好抗肿 瘤活性的先导化合物奠定了基础。
本研究的起止时间为2016年3月至2017年 6月％1材料与方法1.1 实验仪器 1H-NMR : Brukar AVANCE 皿 400M NMR ,瑞士布鲁克科技有限公司；双目显微熔点仪（表显）:XT-4型（温度计未校正），北京泰克仪器有限公司;三用紫外分析仪:MQK-CF-1,上海米青科实业有限公司；恒温磁力搅拌器:CJBN 型，西安安泰仪器科技有限公司;循环水式多用真空泵： 2XZ 型，上海精密仪器仪表有限公司；旋转蒸发器:RE-C000型，西安安泰仪器科技有限公司;电 热鼓风干燥箱：CN841-640L 型，吴江市超能电热设备有限公司。
1.2实验试剂 桝皮素:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司；漠化™:国药集团化学试剂有限公司;取代芳香丙烯酸:梯希爱（上海）化成工业发展 有限公司;二碳酸二叔丁酯:梯希爱（上海）化成工 业发展有限公司;N ，NU 二环己基碳二亚胺（DCC ）:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司;4-二甲氨基毗_（ DMAP ）:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司;耙碳#Pd-C ）:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司；四氢咲喃:加金属钠回流变蓝供用;N ，N-二甲基甲酰胺（DMF ）、乙酸乙酯、二氯甲烷# CH 2C-2）:重蒸且无水处理;硅胶G 和H ：青岛海洋化工厂，未经活化;MTT 法所需肿瘤细胞：中科院上海细胞库%所用试剂和溶剂均为化学纯或分析纯，除特别注明外，未经进一步处理％1.3化学合成实验1.3.1 3 ,7,4，-三节基柳皮素（2）的合成称取桝 皮素5. 02 g ，以100 mL DMF 溶解，加入无水碳酸钾7.18 g ，置于冰浴搅拌约15 min %取漠化™ & 2 mL加入反应液中,Ar 保护，反应24 h 以上。
反应完毕， 用适量水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，以水洗有机层，无水硫酸钠干燥溶剂，旋干得红棕色油状物％粗产品经硅胶柱层析，以CH 2C-2为洗脱 剂，得淡黄色针状固体（2）4.67 g ，收率55%，熔点 155 ~ 156S （文献参考值⑴为150 ~ 152 S ）'19三0（ %1.3.2 3,7,4-三节基柳皮素三-芳香丙烯酸酯（4B 1-4B 7）合成通法称取3，7,4-三基榊皮素（2）10 mmol 和取代芳香丙烯酸（BA —A ?） 10 mmol ，以适量无水CH 2 Ci 2溶解，冰浴，DCC 10 mmol 和DMAP 12 mmol 以无水CH 2C-2溶解加入反应体系， Ar 保护，低温反应30 min ，自然升温至室温反应过夜％以薄层色谱显色法（TLC ）监测反应进行。
反应完毕，收集滤液，旋干溶剂，以CH 2C-2芳HOH 重结晶得黄色沉淀（4B 1-4B 7 ），收率70%~85%%12OR OH 3A] -3 AgOBn厂、/ 0/0、OH£7 0Bn0\ 八，/0、人丄』 H°\dcc ,dma ,ch 3CU ,/ r J \\H2,Pd/C ,rt,24 h \0 R& W、OBn TT 、OH OH OOH O4B1NB75C1-3C 7图2榊皮素3—芳香丙烯酯目标化合物的合成路线1.3.3柳皮素-'-芳香丙烯酸酯(5C-C7)合成通法称取3,7,4-三基桝皮素-'-芳香丙烯酸酯(4B i-4B7)5mmol,以适量四氢咲喃和无水乙醇溶解,加入20%耙碳0.5mmol,密封真空后，通入氢气室温搅拌24h。
反应完毕，旋干溶剂，以CH2C12-石油醴重结晶得浅绿色粉末(5C1-C7)，收率81%~95%%2结果2.1结构表征3,7,4-三基桝皮素(2)J H-NMR(CDC/,400MHz)-(ppm)：5.07(s,2H),5.13 (s,2H),5.19(s,2H),6.44(d,N=2.0Hz,1H),6.50(d,N=2.0Hz,1H),6.95(d,N=6.0Hz,1H),7.24-5.47(m,15H),7.61石64(m,2H),12.62 (brs,1H)%4B1：1H-NMR(CDC/,400MHo)-(ppm):4.93 (s,2H),5.14(s,2H),5.17(s,2H),5.42(d,N=15 Hz,1H),6.44(d,N=2.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.53(d,N=2.4Hz,1H),7.01(d,N=9.2Hz,1H),7.21石56(m,19H),7.62(m,1H) ,7.77(d,N=2.0 Hz,1H),7.92(dd,N=8.8,2.0Hz,1H),12.64(be, 1H)%4B2:1H-NMR(CDC/,400MHz)-(ppm):5.13 (s,2H) ,5.15(s,2H) ,5.19(s,2H),5.57-5.52(d, N=15Hz,1H) ,6.44(d,N=2.4Hz,1H),6.54-6.56 (d,N=6Hz,1H),6.53(d,N=2.4Hz,1H),7.01 (d,N=9.2Hz,1H),7.21-5.56(m,19H),7.62(叫1H),7.77(d,N=2.0Hz,1H),7.92(dd,N=8.8,2.0 Hz,1H),12.64(brs,1H)%4B3:1H-NMR(CDC/,400MHz)-(ppm):2.42 (s,3H),5.08(s,2H),5.11(s,2H),5.12(s,1H), 5.13(s,2H),5.49(d,N=12Hz,1H),6.44(d,N= 2.0Hz,1H),6.53(d,1H),7.02(d,N=8.8Hz, 1H),7.25-5.44(m,19H),7.78(d,N=2.0Hz,1H),7.95(dd,N=8.8,1H),12.64(brs,1H)%5C1:1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)-(ppm)：5.13(s,1H),5.40(d,N=15Hz,1H),6.20(d,N= 2.0Hz,1H),6.45(d,N=2.0Hz,1H),7.10(d,N= &8Hz,1H),7.32(d,N=6Hz,2H),7.34(d,N=6 Hz,2H),7.43(t,N=6.0Hz,1H),7.87(d,N=2.0 Hz,1H) ,7.96(dd,N=8.8,2.0Hz,1H),9.65(be, 1H) ,10.50(brs,1H),10.87(be,1H),12.43(be, 1H)%5C2:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)-(ppm)：5.50-5.54(d,N=15Hz,2H),6.19(d,N=1-6Hz, 1H) ,6.41(d,N=1-6Hz,1H),6.60(s,1H),7.08 (d,N=8.4Hz,1H),7.39(d,N=8.0Hz,1H),7.62 (s,1H),7.65(s,1H),7.69(叫2H),7.80(d,N= 2.0Hz,1H),7.96(dd,N=8.4,2.0Hz,1H),9.57 (s,1H),10.46(s,1H),10.81(s,1H),12.42(be, 1H)%5C3:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)-(ppm)：2.45(s,3H),5.10(s,1H),5.50(d,N=12Hz, 1H),6.22(d,N=2.0Hz,1H),6.47(d,N=2.0Hz, 1H) ,6.94(-,1H),7.18(d,N=8.8Hz,1H),7.36 (s,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.41(d,N=8.0 Hz,1H),7.81(d,N=2.0Hz,1H),7.98(dd,N= &4,2.0Hz,1H),9.62(be,1H),10.76(s,1H), 10.97(be,1H) ,12.45(be,1H)%2.2抗肿瘤活性实验选取了人结肠癌细胞系HCT-,人肝癌细胞系BEL-402,人胃腺癌细胞系BGC-23,人肺腺癌上皮细胞系A549,人卵巢癌细胞系A2780,人乳腺癌细胞系MX-1、MDA-MB-231等肿瘤细胞株,通过MTT法对桝皮素衍生物5C r 5C7的抗肿瘤活性进行了测试，经过3次平行测试,取平均值,结果显示如下％表1目标化合物对8种人肿瘤细胞的抑制活性/,M化合物IC50HCT-8BEL-7402BGC-823A549A2780MX-MDA-MB-2315C111.26>100>100>100>10011.5010.595C272.13>100>100>100>100>10030.165C312.04>100>100>100>10050.7230.325C422.25>100>100>100>10090.5050.405C541.97>100>100>100>10030.8434.815C615.6030.7182.458.177.218.1010.315C734.64>100>100>100>10022.0432.93注：IC50表示有50%的肿瘤细胞生长被抑制时的药物浓度;HCT-（人结肠癌细胞系）,BEL-402（人肝癌细胞系），BGC-23（人胃腺癌细胞系）,A549（人肺腺癌上皮细胞系）,A2780（人卵巢癌细胞系）,MX-+MDA-MB-231（人乳腺癌细胞系）3讨论本研究用不同取代的芳香丙烯酸与桝皮素3'位轻基进行缩合得到目标缩合物,并通过核磁共振波谱仪(PNMR)对目标化合物进行结构表征，同时对该类衍生物进行了体外细胞毒性试验的抗肿瘤活性测试，初步的活性结果显示该系列衍生物具有一定的抗肿瘤活性(表1)%通过对该系列桝皮素衍生物5C1-5C7(图2)体外抗肿瘤活性的测试结果可以看出，部分桝皮素衍生物对人结肠癌细胞系HCT-8和人乳腺癌细胞系MX-1、MDA-MB-231表现出了较好的抗肿瘤活性，尤其使目标化合物5C1和5C6对乳腺癌肿瘤细胞的IC50值达到了10微摩尔级，显示出了良好的体外抗乳腺癌活性，这为后续的桝皮素衍生物的合成研究以及获得具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物提供了科学参考％参考文献[1]BRAVO L.Polyphenols:chemistry,dietary sources,metabolism,and nutritional significance[J] -Nutr Rev,1998,56(11):317-333.[2(YSOHICA M,SAKAC T,HOSOKAWA N,et al.The effect of quercetin on cell cycle progression and growth of human gastric cancercells'J].FEBS Lett,1990,260(1)：10-13.[3]张志琴，朱双雪•榊皮素的药理活性与临床应用研究进展[J]-学研究,2013,32(7):400-403,433.[4]骆明旭，罗丹，赵万红•榊皮素药理作用研究进展[J].中国民族民间医药,2014,9(17)：12芳4.[5]于夏,唐滋贵•榊皮素的研究进展[J]•河南职工医学院学报，2011,23(3):391-392.[6]孙涓,余世春•榊皮素的研究进展[J]・现代中药研究与实践,2011,25(3):85-88.[7]PICTTA PG.Flavonoids as antioxidants[J].J Na-Prod,2000,63(7):1035-1042.[8]SCAMBIA G,RANELLETTI FO,BENEDETTI PANICI P,et—In-hibiioece i ecioiqueeceiin on peimaecooaeian and endomeieiaacanceesand scneegisiicaciioiicwiih cis-diamminedichaoeopaaiinum(II)[J].Gynecol Oncol,1992,45(1)：13-19.[9]RANELLETTI FO,RICCI R,LAROCCA LM,et al.GrowthBnhibi-ioeye i ecioiqueeceiin and peesenceoiiype-C esieogen-bindingsiiesin human coaon-canceece a aines and peimaey coaoeeciaaiumoes[J]#CniJCancee,1992,50(3)：486-492#[10]OSMAN Y,MORIYAMA Y,SHICATA A.Enhanced elimination ofPh+chromosome cells tn vitro by combined hyperhermia and oth-eedeugs(AZT,CFN-4aph4,TNF,4nd que ece iin)：iis4ppaic4iion ioautologous bone marrow Oansplantation for CML[ J].Exp Hema-ioa,1995,23(5)：444-452.[11]PRAJDAN,SCNGHALRL,YEHYA,eiaa.Linkageoieeduciion in1-phospha iidy ainosi io a4-kinase aciioiiy and inosiioa1,4,5-iei-sphosphaieconcenieaiion in human ooaeian caecinomace a sieeaiedwith quercetin[J] .Life Science,1995,56(19):1587-1593.[12]AVICA MA,VELASCO JA,CANSADO J,et al.Quercetin mediatesihedown-eeguaaiion oemuianip53in ihehuman beeasicanceece a line MDA-MB468[J].Cancer Res,1994,54(9)：2424-2428. 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