新型槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展一、本文概述槲皮素，一种天然存在的黄酮类化合物，广泛分布于各种植物中，尤其是水果和蔬菜。
因其独特的化学结构和生物活性，槲皮素在近年来引起了广泛关注。
本文旨在深入探讨槲皮素的药理活性及其在临床应用中的研究进展。
文章首先概述了槲皮素的基本性质和来源，然后详细分析了其多种药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等作用。
接着，文章综述了槲皮素在临床应用中的研究进展，包括其在预防和治疗癌症、心血管疾病、炎症性疾病等方面的应用。
文章对槲皮素的研究前景进行了展望，以期为其未来的临床应用提供理论依据和实践指导。
二、槲皮素的药理活性槲皮素，作为一种天然的黄酮类化合物，已被广泛研究并证实具有多种药理活性。
其独特的化学结构和生物活性使得槲皮素在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等多个方面展现出显著的药理效果。
槲皮素具有强大的抗氧化作用。
它能够清除体内的自由基，减少氧化应激反应，从而保护细胞免受氧化损伤。
这种抗氧化作用对于预防和治疗多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等，具有重要的价值。
槲皮素还具有显著的抗炎作用。
通过抑制炎症介质的产生和释放，槲皮素能够减轻炎症反应，缓解炎症相关的疾病症状。
这对于治疗炎症性肠病、关节炎等炎症性疾病具有重要意义。
槲皮素在抗肿瘤方面也展现出了潜在的应用价值。
它能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，并增强化疗药物的敏感性。
这些作用为槲皮素在肿瘤治疗中的临床应用提供了可能。
槲皮素还具有抗心血管疾病的作用。
它能够降低血压、改善血脂代谢、保护心血管内皮细胞等，对于预防和治疗心血管疾病具有重要的意义。
槲皮素的药理活性涵盖了抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等多个方面，这使得它在医药领域具有广阔的应用前景。
随着研究的深入，我们有望发现槲皮素更多的药理活性和临床应用价值。
三、槲皮素的临床应用研究进展槲皮素作为一种具有广泛生物活性的天然黄酮类化合物，其临床应用研究进展日益受到关注。
新型槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
新型槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究周芳;杨扬;郭举【摘要】目的设计并合成以槲皮素为母核,研究3′-位羟基引入芳香丙烯基槲皮素衍生物的体外抗肿瘤活性.方法以槲皮素为原料,用不同取代的芳香丙烯酸与其3′-位羟基缩合成酯,得目标槲皮素衍生物,并通过核磁共振波谱仪(1 H-NMR)进行结构表征,同时用噻唑蓝比色法(MTT法)测试目标化合物对不同肿瘤细胞的抗肿瘤活性.结果通过抗肿瘤活性测试显示,所合成的目标化合物对人结肠癌细胞和乳腺癌细胞表现出了较好的抗肿瘤活性,均达到了微摩尔级,其中化合物5C1和5C6对乳腺癌肿瘤细胞的细胞毒达到了10微摩尔级,半抑制浓度(IC50 )分别为10. 59 μmol/L 和10. 31 μmol/L.结论该系列槲皮素衍生物的合成为后续槲皮素衍生物的合成研究和获得具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物奠定了基础.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2019(023)008【总页数】4页(P1505-1508)【关键词】槲皮素;化学技术,合成;药物筛选试验,抗肿瘤;核磁共振,生物分子;衍生物【作者】周芳;杨扬;郭举【作者单位】武汉大学中南医院药学部,湖北武汉 430071;武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉 430205;武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉 430205【正文语种】中文槲皮素(Quercetin)(图1)是一种广泛存在于植物及食物中的黄酮类化合物，呈黄色粉末状固体，通常含有两分子结晶水，弱酸性。
文献研究表明，槲皮素具有抗氧化作用、抗肿瘤作用、抗炎症作用、降血糖等多种生物活性，具有很高的药用价值[1-6]。
图1 槲皮素的化学结构近年来，槲皮素对癌症的化学预防和治疗作用逐渐被人们所认识并引起广泛的重视。
研究表明，槲皮素能全面地作用于癌发生的始发、促癌和演进三个阶段，兼有抗致癌、抗促癌和诱导分化的作用[7]。
对人白血病细胞、结肠癌细胞、骨髓瘤细胞、卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、淋巴瘤细胞、膀胱癌细胞等均有一定的抑制作用[8-11]。
槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用进展
第一作者： 翟闪闪（ 1986-） ，女，在读硕士，主要从事肿瘤多药耐药研究。
图 1 槲皮素的基本结构
理功能〔9〕。 2. 1 P-gp P-gp 由多药耐药基因 1（ MDR1） 基因编码，是目前 研究的最多的 ABC 转运体。P-gp 可以转运多种化疗试剂像长 春碱类，蒽环类，紫 杉 烷 类 等〔10〕。 其 在 节 肠 癌 细 胞，白 血 病 细 胞，畸胎癌细胞中均被检测到，在肿瘤细胞膜上过度表达，与化 疗物结合 ，将其泵出胞外，使的细胞对化疗药物的敏感性降 低，产生了多药耐药。曾有文献报道利用 RNA 干扰技术特异 性地抑制直肠癌细胞 MDR1 及 P-gp 的表达，导致阿霉素及长 春新碱在胞内浓度上升，从而使长春新碱及阿霉素的细胞毒性 增强〔11〕。 2. 2 MRP1 MRP1 是由 ABC C1 基因编码。的带负电的药物 能被 MRP1 排出细胞外，从而造成 MRP1 高表达肿瘤细胞的多 药耐药。MRP1 的药泵作用与 P-gp 并无协同，其特异性的转运 底物是在胞内与还原型谷胱甘肽共轭结合的化疗药物。曾有 文献报道通过建立 K562 / ADM 发现此细胞 MRP1 的表达较亲 代明显升高，并表现出对长春新碱、阿霉素（ adriamycin，ADM） 、 顺铂（ cisplatin，DDP） 、依托泊苷（ etoposide，VP-16） 不同程度的 耐药〔12 ～ 14〕。 2. 3 BCRP 1998 年 Doyle 等从人乳腺癌耐药细胞系（ MCF-7 / Ad-rVP） 中发现了 BCRP，其是由 BCRP 基因编码的，其与 P-gp、 MRP1 同属于 ATP 依赖性膜转运蛋白超家族，其同样是以药泵 的形式减少胞内药物浓度来实现耐药的〔15〕。BCRP 在乳腺癌 细胞，白血病细胞，肺癌细胞等多种肿瘤细胞中均被检测，在对 应的耐药株中表达量较高〔16〕。BCRP 虽与 P-gp 和多药耐药蛋 白同属于 ABC 跨膜转运蛋白超家族，但他们在空间结构上存 在很大的差异，这种差异导致了他们之间的耐药机制的不同。
槲皮素对肿瘤作用的研究现状
时间及浓度依赖性 。 槲皮 素明显地增 加 胞 周期蛋 白 Ｂ １和周期 素依 赖性 蛋 白激 槲 皮 素通过诱 导 细胞周 了 Ｇ／ ． 的细胞数量 ； ０Ｇ 期 膜联 蛋 白分析 酶 １ 表 达 ， 这 两 者 是 调 节 Ｇ， 细 的 而 ｚＭ ／
１１ 肝 癌 ．． ２
比率而促使 细胞 凋亡 ：槲 皮素还 可在 抑制 卵巢 癌细胞 Ｏ Ｃ Ｒ ３生长 ，呈剂 期进 程而实现对肿瘤化学预 防作用 。 ＶＡ 一 ｍＲ Ａ 和蛋 白水平 上 稳 定 ｐ ３ Ｎ ５ ，而使 量 依 赖 性 。 Ｒ —Ｃ 和 Ｅ ＩＡ 分 析 发 ２２ 对相关蛋 白／ 的作用 ＴＰ Ｒ ＬＳ ． 酶 ．． Ｐ ０的 作 用 Ｈ Ｐ ０常 在 Ｓ７ ｐ ３依 赖性肝 癌 Ｈ ｐ ２细胞 的细 胞周 现 ，槲皮 素有 效抑制 Ｏ Ｃ Ｒ ３细胞生 ２２１ 对 ＨＳ ７ ５ ｅＧ ＶＡ
提 并防止癌细胞 凋 期停滞及凋亡 。 提示槲皮素促使肝癌 细 长 和 血 管 内皮 生 长 因 子 表 达 。 示 槲 皮 恶性肿 瘤中过度表达 ， 素可有效 预防卵巢癌发生 。 亡 以适 应各 种应激反应 ， 而槲皮素则 能 胞 周期停滞 及 凋亡是 经多个 分 子途径 １ 肺 癌 Ｋ ｍａ ｊ Ｉ研 究 表 明 ， 抑 制 Ｈ Ｐ Ｏ表 达 并 诱 发 癌 细 胞 凋 亡 。 ． ５ ａ ｒ 等ｓ ａ ］ 在 ＳＴ 调 节 而实 现 的 。 １１ 胰 腺癌 胰 腺 癌 因其 自身有抗 用槲 皮素 治疗苯 并芘 诱导 的小 白 鼠肺 Ｓ ｅ ．． ３ ｈｎ等［报道 ， ６ ］ 槲皮 素能抑制 由热休克 凋 亡 作 用 而 对 化 疗 敏 感 性 差 。 而 癌模 型中 ． 槲皮素预 防肺 癌的效应 比治 诱 导 的 白血 病 Ｋ ６ ／ ５２ Ａ细胞 Ｈ Ｐ ０和 Ｓ７ — Ｐ过 量 表 达 。有 研 究 Ⅲ发 现 ， 皮 素 槲 Ａ ｈ ａｓ 等…研 究发 现 ， 正常胰 腺导 疗肺癌效 果更明显 ． ｇｄ ｓ ｉ 与 因为它通过减少脂 Ｐｇ 清 ＳＴ 管细胞 比较 ， 热休 克蛋 白 ７ （ ｅｔ ｈ ｃ 质 过 氧 化 反 应 、 除 自由基 和 增 强 抗 氧 可 能是 在 转 录水 平 抑制 Ｈ Ｐ ０合 成 ， ０ ｈａ ｏｋ ｓ 槲 它 能 抑 制 热 休 克 因 子 （ｅｔｓｏｋ ｈａ ｈ ｃ ｐｏｅ ｓ ０ Ｈ Ｐ ０ ｒｔｉ ． Ｓ ７ ）在胰腺癌 中表达 明 化剂效能 而起抗癌 作用 。可 以推 测 ， ｎ７
槲皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
的抗 增殖活性 ， Ｉ ｃ 值分别为 １ ５ ． ２ ３ 、 １ ６ ． ５ ６ 、 １ ２ ． ３ ２ ｐ ￣ ｍｏ ｌ ・ Ｌ ～； 化 合物 ７对肿 瘤细胞 Ａ ５ ４ ９ 、 ＭＤ Ａ — ＭＢ － ２ ３ １具有较 显著的 抗增 殖 活性 ， Ｉ ｃ 值 分别为 ８ ． ９ ２ 、 ２ ． ９ ０ ｔ ｚ ｍ ｏ ｌ ・ Ｌ ～。结论
Ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ４ ５ ０ ０ ４ ６ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
ＡＢＳ Ｔ ＲＡＣＴ： ＯＢＪ ＥＣＴ Ｉ Ｖ Ｅ Ｔ ｏ ｄ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｄ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｓ ｅ ｒ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｑ ｕ ｅ ｒ ｅ ｅ ｔ ｉ ｎ ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｓ ｂ ｙ ｉ ｎ ｔ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｉ ｎ ｇ ａ ｌ ｌ ｙ ｌ ｏ ｒ ｐ ｒ ｅ ｎ ｙ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ —
Ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｆＣ ｏ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｈ ｅ ｒ ｂ ａ ｌ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｂ ｅ ｊ ｉ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ７ ０ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ３ ．Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｆＰ ｏ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｙ ， Ｈ ｅ ｎ ａ ｎ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｆＣ ｏ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，
摘要 ： 目的
设 计 合 成 以槲 皮 素 为母 核 ， 引入 基 团 为烯 丙 基 或 异 戊 烯 基 的 系 列 槲 皮 素 衍 生 物 ， 并 对 其 进 行 体 外 抗 肿 瘤 活 性 研 合成 了
究 。 方 法 以槲 皮 素 （ 化合物 １ ） 为起 始物 ， 通 过 成 醚 反 应 合 成 目标 化 合 物 ２ 、 ３ 、 ４ 、 ５ 、 ６ … ７ ８ 分 别 以人 肺 癌 细 胞 Ａ ５ ４ ９ 、 人 乳腺 癌 细胞 ＭＤ Ａ． ＭＢ － ２ ３ １ 、 人肝癌细胞 Ｈ ｅ ｐ Ｇ ２为靶 细胞 ， 采 用 Ｍｒ ｒ ｒ法对 所 合 成 的化 合 物进 行 体 外 抗 肿 瘤 活 性 评 价 。结 果
槲皮素8位取代衍生物的合成与抑制肿瘤细胞增殖活性评价
槲皮素8位取代衍生物的合成与抑制肿瘤细胞增殖活性评价程严，丁颖，张佳伟，全德武，李明媛，滕玉鸥，郁彭*［摘要］目的设计合成8位不同取代的槲皮素衍生物，并进行构效关系分析，以发现新的具有体外抑制肿瘤细胞增殖活性的槲皮素类先导物。
方法以芦丁为起始原料，通过酸水解制得槲皮素，再经对槲皮素的羟基全保护和卤代反应、以及Suzuki-coupling或Heck-coupling反应，得到8位取代的目标化合物3a～3h，采用MTT法评价目标化合物的体外抑制肿瘤细胞增殖活性。
结果与结论合成了8个未见文献报道的目标化合物，结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。
其中，化合物3b～3h 对HepG2细胞、3b和3d对HT-29细胞、3b～3d和3f～3h对K562细胞的抑制活性较槲皮素均显著增强，研究结果提示了有益的构效关系初步规律。
［关键词］槲皮素衍生物；设计合成；构效关系；抗肿瘤［中图分类号］R931.6［文献标志码］A［文章编号］1674-0440（2020）06-0430-06DOI：10.13220/ki.jipr.2020.06.005Synthesis and cytotoxic activity evaluation of8-substituted quercetin derivatives CHENG Yan，DING Ying，ZHANG Jia-wei，QUAN De-wu，LI Ming-yuan，TENG Yu-ou，YU Peng*（China International Science and Technology Cooperation Base of Food Nutrition/Safety andMedicinal Chemistry，Tianjin University of Science and Technology，Tianjin300457，China）［Abstract］Objective To synthesize8-substituted quercetin derivatives and test their cytotoxicity on human cancer cell lines, so as to find out hit or lead compounds via structure activity relationship（SAR）analysis.Methods Using rutin as the raw material，quercetin was obtained by the acid hydrolysis of rutin，and the8-substituted quercetin derivatives，3a-3h，were synthesized via the whole hydroxyl protection of quercetin and then halogenation，followed by the Suzuki coupling or heck coupling reaction.The in vitro inhibitory activity of these derivatives was assayed by the MTT method using human cancer HepG2，HT-29and K562cell lines. Results and Conclusion Eight new target compounds，3a-3h，were synthesized，and their structures were confirmed by the1H NMR，13C NMR and MS data.The inhibitory effect of3b-3h on HepG2cell line，3b and3d on HT-29cell line，and3b-3d and3f-3h on K562cell line has remarkably and significantly enhanced than that of quercetin，and the present research results provide a sug⁃gestive preliminary SAR.［Key words］quercetin derivatives；design and synthesis；structure activity relationship（SAR）；antitumor activity槲皮素（quercetin，图1），又称3，3′，4，5，7-五羟基黄酮，属于类黄酮类家族，大多以糖苷的形式（芦丁、金丝桃苷、槲皮苷等）广泛分布于槐树、茶树、荞麦、银杏等天然植物的花、叶、果实中，通过酸水解获得，是黄酮类化合物的主要成分［1-3］。
槲皮素的生物活性和药理研究
槲皮素的生物活性和药理研究槲皮素是一种存在于植物中的黄酮类化合物，已经被证实具有多种生物活性和药理功效。
在本文中，我们将对槲皮素的生物活性和药理研究进行探讨。
一、槲皮素的化学结构和来源槲皮素的化学式为C15H10O7，是一种黄酮类化合物。
在天然界中，槲皮素存在于许多常见的植物中，如橡树皮、石南花、松针、黄连、金银花等。
而在人工合成方面，槲皮素的制备也已经实现。
二、槲皮素的生物活性1.抗氧化活性槲皮素具有很强的抗氧化活性。
研究表明，槲皮素可以通过清除自由基来预防细胞损伤和氧化应激。
此外，槲皮素还可以促进肝细胞的氧化还原平衡，从而提高机体的免疫力和抗氧化能力。
2.抗炎活性槲皮素的抗炎活性也备受关注。
研究发现，槲皮素可以通过调节炎症性细胞因子的表达来抑制炎症反应。
此外，槲皮素还可以减少慢性炎症的程度，从而对糖尿病、肝炎等病症有一定的预防效果。
3.抗肿瘤活性槲皮素还具有很强的抗肿瘤活性。
研究表明，槲皮素可以通过多种途径来抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而起到抗肿瘤的效果。
此外，槲皮素还可以增强肝脏肿瘤细胞的凋亡，从而防止癌细胞的扩散和转移。
4.保护心脏活性槲皮素的保护心脏活性也值得关注。
研究表明，槲皮素可以通过预防心肌缺血再灌注所导致的心肌损伤和心肌细胞的坏死，从而起到保护心脏的作用。
此外，槲皮素还可以促进血管内皮细胞的增殖和生长，从而起到降低血管损伤的作用。
三、槲皮素的药理研究槲皮素的药理研究已经得到了广泛的关注和探究。
最近的研究发现，槲皮素对许多疾病都具有一定的防治作用，特别是对于肝脏疾病、肿瘤疾病、心血管疾病等的治疗具有很大的潜力。
此外，槲皮素还可以用于治疗一些皮肤疾病和过敏反应等。
总之，槲皮素是一种具有很大潜力的天然化合物。
未来，随着对槲皮素药理学研究的深入，相信槲皮素的应用范围也将会更加广泛，造福于人类健康。
槲皮素-3-O-酰基酯的合成及抗肿瘤活性研究
加热回流，至有沉淀产生，冷却，冰箱放置过夜，过滤， δ: 11.37(s, 1H, 5-OH), 10.77(s, 1H, 7-OH), 9.83(s, 1H,
·42·
生物化工
2021 年
3'-OH), 9.47(s, 1H, 4'-OH), 8.28~8.36(m, 2H, Ar-H), 所示。参照文献 [4]，优化实验条件，在室温下反应 24 h。
饰，可改善其生物利用度，槲皮素酯类衍生物就是其 中重要的一类 [3]。
生 产；ZQ24000/2695 四 级 杆 LC/MS 联 用 仪，美 国 Waters 公司生产；IS10 型红外光谱仪，KBr 压片，美
基金项目：郑州市高等学校名师技术技能工作室（郑教高〔2015〕70 号）；河南省高等学校重点科研项目（21B350003）。 作者简介：连泽钰（1999—），女，河南濮阳人，本科在读，研究方向：天然产物提取及结构修饰。 通信作者：翟广玉（1954—），男，河南周口人，本科，教授，硕士生导师，研究方向：天然产物有效成分结构优化及教学。 E-mail：zhaiguangyu1@。
（1）槲皮素 -3-O- 苯甲酸酯（3a）的制备
继续培养 4 h，倒掉原培养液以后，使用 PBS 清洗每孔，
取 1.325 g 7,3',4'-O- 三苄基槲皮素 -3-O- 苯甲
加入 DMSO（150 μL/ 孔），振摇均匀使沉淀完全溶解。 酸酯溶于二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂中，加入 5% 的
室温下放置 20 min 后，在酶标仪上检测 570 nm 处每 Pd/C 0.159 g，室 温 0.4 MPa 压 力 条 件 下，加 氢 反 应
舆馨星生化有限公司；Pd/C，购自上海晶纯试剂有限 液分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤 3 次，无水
槲皮素药理学作用的研究进展
槲皮素药理学作用的研究进展一、本文概述槲皮素，一种天然存在的黄酮类化合物，广泛分布于各种植物中，如苹果、洋葱、葡萄、莓果等。
由于其强大的生物活性，近年来，槲皮素在药理学领域的研究引起了广泛关注。
本文旨在对槲皮素的药理学作用及其研究进展进行全面的综述，以期能为未来的药物研发和应用提供有益的参考。
我们将首先简要介绍槲皮素的基本化学特性，包括其分子结构、理化性质以及生物来源等。
随后，我们将详细探讨槲皮素在抗炎、抗氧化、抗肿瘤、心血管保护等方面的药理学作用，并通过引用近年来的研究文献，阐述槲皮素在这些领域的最新研究进展。
我们还将对槲皮素的药代动力学特性、药物相互作用以及临床应用前景进行深入的讨论。
我们将对槲皮素药理学研究的未来趋势和挑战进行展望，以期能为相关领域的研究者提供有价值的参考信息。
二、槲皮素的抗氧化作用槲皮素作为一种天然的抗氧化剂，具有显著的抗氧化作用，这主要得益于其独特的化学结构和生物活性。
在过去的研究中，人们发现槲皮素能够清除多种活性氧（ROS）和自由基，如超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等，从而保护细胞免受氧化应激的损害。
在细胞层面上，槲皮素能够通过抑制氧化应激相关的信号通路，如NF-κB和MAPK，来减轻氧化应激对细胞的损伤。
槲皮素还能够上调抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等，进一步增强细胞的抗氧化能力。
在动物模型和人体研究中，槲皮素也表现出显著的抗氧化作用。
例如，在一些慢性疾病模型中，如糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等，槲皮素能够减轻氧化应激引起的组织损伤，改善疾病症状。
一些流行病学研究也发现，摄入富含槲皮素的食物与降低慢性疾病的风险有关。
槲皮素的抗氧化作用为其在药理学领域的广泛应用提供了理论基础。
未来，随着对槲皮素抗氧化机制的深入研究，人们有望发现更多新的应用前景。
三、槲皮素的抗炎作用槲皮素因其强大的抗炎作用在医药领域受到了广泛关注。
槲皮素衍生物的合成及生物活性研究进展
槲皮素衍生物的合成及生物活性研究进展渠文涛;朱玮;翟广玉;颜子童【摘要】A review is provided of the progress of research on the synthesis and biological activity of quercetin derivatives. The methods for preparing quercetin amino acids, glycosides, esters, ethers derivatives and metal complexes as well as the current status of study on the biological activities of those derivatives are briefed. It is pointed out that, as a kind of flavonol compound extracted from natural plants, quercetin has many biological activities such as an-tioxidant, antibacterial, antihyper-tensive, anti-tumor and anti-mutation. However, the poor water solubility and low bioavailability of quercetin limit its clinical application. Therefore, domestic and foreign scholars have made efforts to modify the structure of quercetin and developed a series of novel lead compounds of quercetin, which, hopefully, is to provide references for the design and synthesis of novel quercetin derivatives.%综述了槲皮素衍生物的合成及生物活性研究进展,介绍了国内外槲皮素氨基酸类、糖苷类、酯类、醚类衍生物及金属配合物的合成方法及其生物活性研究现状.指出槲皮素是一种从天然植物中提取的黄酮醇类化合物,具有抗氧化,抗菌,扩张血管,抗肿瘤及抗突变等多种生物学活性.然而,槲皮素具有水溶性差、生物利用度较低等缺点,临床应用受到限制.为此,国内外学者对其结构进行修饰改造,开发出了一系列具有新颖结构的槲皮素先导化合物,可望为新型槲皮素衍生物的设计合成提供参考.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2012(023)004【总页数】10页(P101-110)【关键词】槲皮素;槲皮素衍生物;合成;生物活性;研究进展【作者】渠文涛;朱玮;翟广玉;颜子童【作者单位】郑州大学药学院,河南郑州450052;郑州大学药学院,河南郑州450052;郑州大学药学院,河南郑州450052;郑州大学药学院,河南郑州450052【正文语种】中文【中图分类】O625.32槲皮素（quercetin，3，3′，4′，5，7－五羟基黄酮，结构见图1）是具有多种生物学活性的黄酮类化合物，广泛存在于蔬菜、水果及中草药中，如洋葱、苹果、葡萄、银杏、茶叶等.研究表明槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤及抗突变等多种生物学活性［1－4］.然而，由于槲皮素为平面型分子，分子堆砌较紧密，分子间引力较大，不易被溶剂或溶质分散，所以槲皮素的水溶性较差，生物利用度较低（血浆浓度峰值仅为0.13～7.6 μmol·L－1），而使槲皮素的临床应用受到极大的限制［5］.为此，国内外学者对其结构进行修饰、改造，合成出了大量水溶性增强，生物利用度改善的槲皮素衍生物，以期开发出活性更高、更具有临床应用价值的药物.作者就槲皮素衍生物的合成及其生物活性的研究状况作一综述，以促进其研究应用.GOLDING等［6］合成了一种水溶性的槲皮素前药，3′－O－N－羧甲基甲酰胺基槲皮素（QC12，图2）.MULHOLLAND等［7］对QC12进行非正式的Ⅰ期临床研究发现，QC12和槲皮素一样口服无效，但注射QC12后其血浆浓度峰值可达到108.7±41.67μmol·L－1.QC12可以抑制人卵巢癌A2780细胞的生长，并将细胞增殖阻滞在S后期与G2早期.伍贤学等［8］利用光气对氨基酸甲酯进行异腈酸酯化，合成了一系列槲皮素氨基甲酸酯（图3a）.叶斌等［9］用槲皮素苯基异氰酸酯（PHICNQ）进行抗肿瘤试验（图3b）.结果发现：槲皮素和PHICNQ对人慢性骨髓白血病细胞K562和小鼠结肠癌细胞CT26均有抑制作用，且呈时间、剂量依赖性.PHICNQ对K562细胞和CT26细胞的增殖抑制作用分别是槲皮素的73倍和308倍.BIASUTTO等［10］直接将槲皮素与叔丁氧羰基（Boc）保护的非α－氨基酸反应，通过酯化，氯化氢脱Boc得到了一系列槲皮素－3′－氨基酸酯盐酸盐，结果显示，这些衍生物的生物利用度较槲皮素明显提高（总产率20%，图4）. HUANG等［11］从芦丁出发，经过三步合成了15种槲皮素－3－O－氨基酸酯.生物活性评价显示，与槲皮素不同，槲皮素－3－O－氨基酸酯可以高选择性地抑制Src酪氨酸激酶，IC50在3.2～9.9μmol·L－1之间（图5）.MI等［12］从特布他林前药班布特罗受到启发，在槲皮素3位引入N，N－二甲基氨基甲酰基，合成了3－N，N－二甲基氨基甲酰基槲皮素（DCQ，图6）.实验显示，DCQ的水溶性较槲皮素增强了14倍；稳定性实验也表明该化合物不易发生非酶水解，在PBS缓冲液中的半衰期比QC12（t1／2＝16.9）还长1h，是一种新型的槲皮素的前药.佘戟等［13］通过对槲皮素硫酸酯化，合成出槲皮素－7－硫酸酯钠（Ⅰ）和槲皮素－7，4′－二硫酸酯二钠（Ⅱ）两种水溶性化合物（图7）.体外活性实验表明：这两种新化合物虽解决了槲皮素水溶性的问题，但都在一定程度上降低了槲皮素对HL－60细胞的抑制作用.提示封闭4′－OH和7－OH会降低槲皮素的活性.翁云［14］的研究也证实了这一点.彭游等［15－16］合成了槲皮素磺酸酯类衍生物并申请了专利，其首先在有机溶剂中选择性保护槲皮素的羟基，然后与芳磺酰氯反应后，再经过脱保护得到目标产物.该法提高了槲皮素衍生物的生理活性，并改善了它们的溶解性（图8）. MADHUKAR等［17］以芦丁为原料，用硫酸二甲酯保护羟基，然后水解，再与联苯乙酰氯反应得到槲皮素－3－联苯乙酰酯（BPA－QTME，图9）.结果发现：BPA－QTME作为一种安全的非甾体抗炎药，具有化学稳定性和生物活性，既保留了抗炎活性，又降低了溃疡发生几率.槲皮素－3－O－（2－没食子酰基）－L－阿拉伯吡喃糖苷是从天然植物中分离出来的一种槲皮素糖苷.研究显示，槲皮素－3－O－（2－没食子酰基）－L－阿拉伯吡喃糖苷不仅有明显的抗菌活性［18］，还可以抑制 HIV－1病毒的复制（IC50＝18.1μg／mL）［19］.LI MING等［20］选择性保护槲皮素羟基，经七步合成得到该化合物（图10）.槲皮素－3－O－β－D－葡糖苷酸是槲皮素在人体的主要代谢产物之一，MOHAMMED等［21］以芦丁为原料，合成了槲皮素－3－O－β－D－葡糖苷酸（产率28%，图11），为槲皮素代谢产物的研究提供了方便.FAN等［22］利用大鼠进行体内实验发现，槲皮素－3－O－β－D－葡糖苷酸不仅具有抗病毒和抗感染活性，还可以明显地抑制二甲基苯诱导产生的大鼠耳朵水肿.ABUGAFAR等［23］报道从槲皮素出发，合成了一系列槲皮素酰基糖苷类似物.结果发现，这些化合物对多种革兰阳性菌有抗菌活性，且同时抑制细菌的DNA解旋酶和拓扑异构酶IV.其中化合物5i的抗菌活性是万古霉素的两倍，或将成为一个很有潜力的抗菌药物（图12）.此外，LEGAULT等［24］的研究也发现，槲皮素－7－O－β－D－葡糖苷除了有抗氧化活性之外，还可以通过抑制NO的释放，COX－2的表达等方式发挥抗炎作用.李化军等［25］从芦丁出发，经苄基保护、酸水解得到3′，4′，7－O－三苄基槲皮素.再与CH3I反应后经催化氢化脱苄基，选择性地得到3－O－甲基槲皮素.不仅简化了其合成方法，提高了收率，而且使用了更廉价易得的原料芦丁，降低了成本（总收率76.3%，图13）.LI等［26］以槲皮素为原料，先用二氯二苯基甲烷保护B环的儿茶酚羟基，再用氯甲基甲醚（MOMCl）保护3－OH和7－OH，经五步选择性地合成了4′－O－甲基槲皮素（总收率63%，图14）.TORRE等［27］合成了一系列黄酮的富勒烯衍生物，其中包括三个槲皮素的C60衍生物14（a－c）.由于富勒烯和槲皮素均是优秀的自由基俘获剂，所以它们有望成为有药用价值的自由基俘获剂（图15）.槲皮素的3－位和7－位是化学和代谢敏感的基团，为了增加槲皮素的稳定性，KIM等［28］用聚甲醛（POM）与槲皮素反应，合成了两个新的槲皮素共轭化合物（7－O－POM－Q 和3－O－POM－Q，图16）.结果显示，不仅这两个共轭化合物在细胞培养基中的稳定性明显提高，而且7－O－POM－Q的细胞膜通透性也明显增加.RUCHI等［29］合成了槲皮素钒配合物［VO（L）2］（HL＝槲皮素，图17）.研究发现，槲皮素钒在链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠的实验中，显示出胰岛素增加的趋势.通过测定腺嘧啶脱氧核苷的吸收作用显示，对Ⅱ型糖尿病的实验可作为胰岛素的提升剂.谭君等［30－33］合成了槲皮素锌、铜、镍和锰等配合物（图18），应用紫外－可见光谱、荧光光谱分析、黏度测定、琼脂糖胶电泳和硫巴比妥酸反应测定法，发现槲皮素锌和槲皮素镍能够嵌插入DNA的碱基对中，使细胞核皱缩，引起细胞凋亡.槲皮素锌和槲皮素镍在体外对三种癌细胞（HePG2、SMMC7721和A549）均有显著的细胞毒素抑制作用，槲皮素铜能促进A549cells（人肺腺癌细胞）的凋亡.谢伟玲等［34］合成了槲皮素锗配合物（图19），采用紫外、红外、核磁共振谱、元素分析、高效液相色谱、电化学方法对配合物的结构进行表征，同时探讨槲皮素及其配合物的抗氧化活性和可能的作用机制.实验结果表明，两种配合物均比槲皮素具有更强的清除自由基活性.因此，研究槲皮素及其配合物及其生物活性，对开发具有保健功能的新型锗化合物具有重要意义.陈小平［35］将槲皮素与铂类抗肿瘤药物制成络合物，这种槲皮素二氨合铂既具有协同抗肿瘤作用、又可以降低铂类抗肿瘤药物的毒副作用、避免抗药性（图20）.翟广玉等［36］使用槲皮素与铂盐在碱溶液中合成了槲皮素铂配合物.通过MTT法实验得出结论：槲皮素铂配合物对肝癌HepG2、宫颈癌Hela和喉癌Hep2等肿瘤细胞增殖具有明显的抑制作用.结语：近年来，国内外对槲皮素及其衍生物的研究报道日益增多，且已经获得了一些活性较好的化合物.槲皮素前药QC12已经完成了Ⅰ期临床研究，这对研究者是很大的鼓舞，相信未来会有更多的槲皮素前药进入临床研究.尽管槲皮素有抗氧化，抗肿瘤，抗菌，扩张血管等多种生物学活性，但是由于其水溶性差，生物利用度低等缘故，大大限制了其临床应用.未来对槲皮素的修饰、改造，在考虑增加其水溶性的同时，要尽量提高其稳定性，使其在到达作用靶点之前尽可能不被代谢，从而更好地发挥治疗作用.【相关文献】［1］PIETTA P G.Flavonoids as antioxidants［J］.J Nat 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槲皮素抗肿瘤及抗氧化作用的研究进展
（ 本文参考 文献见光盘 ）
（ 收稿 日期 ：０ ２０ －５ ２ １ －３０ ）
（ 本文编辑 ：张岚 ）
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Ｃ ｉ Ｃｉｉｉ ｓＥｅｔ ｎｃＥ ｉｏ ）Ａ ｇｓ １２ １ ． ｏ． ． ｏ１ ｈｎＪ ｌ ｃ ｎ （ ｌｃｏ ｉ ｄ ｉ ，ｕ ｕｔ ，０２ ￣ １６ Ｎ ．５ ｎ ａ ｒ ｔｎ
Ｐ Ｌ Ｔ孑 和线粒体跨 膜 通道 释放到 细胞 质 中的。细胞 应激 反应 或 凋亡信号能引起线粒体 细胞色 素 Ｃ释放 ， Ａ ａ－、 ａｐｓ－ 与 ｐｆ Ｃ ｓａｅ １ ９前 体 、 Ｔ ／ Ａ Ｐ形成凋 亡体 ， Ａ ＰｄＴ 然后 召集 并 激活 Ｃ ｓａｅ３ 进 而引 ａｐ ｓ一 ， 发 Ｃ ｓａｅ级联 反应 ， ａｐ ｓ 导致 细胞 凋亡 。Ｓｎｈｌｕ ａ 等” 研 究发 ｅｔ ｋ ｍ ｒ ｉ 现槲皮 素应 用于前列腺 Ｐ ． Ｃ３细胞 后 ， 皮素增加 了细胞 色素 Ｃ 槲 和ＰＲ Ａ Ｐ的表达。细胞 色素 Ｃ从线粒体 释放 到细胞质 中激 活凋 亡复合体从 而使 Ｃ ｓａｅ ａｐ ｓ－ ９前体 裂解转化 为有活性 的 Ｃ ｓａｅ９ ａｐｓ－
发生 。
３ ．调节抑癌基 因的表达 ： 野生型 １ ３ 因是一 种抑 癌基 因 ， ＇ 基 ５
它 的作 用包 括 上 调 Ｐ １ ｆ ｃ ｌ 因 而 抑制 细胞 周 期 、 过 ｂｘ ２ Ｗａ ／ ｉ 基 ｌ ｐ 通 ａ
１ ．与 自由基 相关 酶的作用 ： 实验证 明， 槲皮 素对 自由基 及超 氧 阴离子具有 较好 的清 除作 用 ， 而发 挥其 抗 氧化 作用 。Ｍｉ 从 ａ 等 在 比较槲皮素 和芸 果苷 对人 肝癌 Ｈ ｐ ２细 胞生 长及 氧化 ｅＧ
槲皮素化合物的天然合成和生理作用的研究
槲皮素化合物的天然合成和生理作用的研究槲皮素是一种广泛存在于自然界中的黄酮类化合物，具有诸多生理活性，如抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病等。
目前，对于生长于不同植物中槲皮素的天然合成和作用机制的研究已经得到了初步的认识。
天然合成途径槲皮素在植物中的合成主要途径是通过苯丙氨酸来合成。
在此途径中，苯丙氨酸首先被转化为对羟基苯丙酮，随后再经过后续酶催化反应，最终形成槲皮素。
这条途径中最关键的酶是苯酰辅酶A还原酶和槲皮素合酶。
根据不同植物的特征和代谢途径的差异，苯丙氨酸的合成、对羟基苯丙酮的生成和槲皮素的合成都有所不同。
在一些传统中药植物中，苯丙氨酸可由苯丙酸和丙氨酸合成。
同时，一些植物也会合成一些具有类似作用的化合物，如山柰素和芍药苷。
生理机制槲皮素的生理作用已得到广泛研究。
首先，它拥有很强的抗氧化活性，在人体内可清除自由基、保护细胞膜、减少细胞DNA的氧化损伤，从而防止衰老和各种疾病的发生。
其次，槲皮素还能显著减轻炎症，抑制一些炎症介质的合成，发挥显著的抗炎作用。
此外，槲皮素还具有抑制肿瘤、改善糖代谢等多种生理活性。
在细胞和分子水平上，槲皮素的生理作用机制是通过反式元件和细胞内信号转导通路来实现。
例如，它可以干扰线粒体氧化磷酸化、调节蛋白磷酸酶等酶的活性；另外，它还可以刺激细胞凋亡和压制细胞分裂，在体内起到抗肿瘤的作用。
在免疫系统中，槲皮素也表现出相当显著的疗效。
在一些实验研究中，槲皮素不仅可以刺激人体免疫系统，增强机体的自我修复能力，同时还能延缓细胞衰老、缓解抑郁、降低血压等。
结论槲皮素的天然合成和生理作用研究在近年来得到了广泛关注，其具有的多种生理功能已经得到了证实。
就如同其他许多天然植物化合物一样，槲皮素的药效具有较强的多向性、复杂性和关联性，因此在临床应用和产品研发中也具有广阔的前景。
Bola型槲皮素类脂衍生物的合成、抗癌活性研究以及自组装构建药物自传递系..
摘要Bola型两亲分子是一类中间为疏水链，两端为亲水头基的化合物，该类化合物不仅本身具有独特的结构，还能在界面和溶液中形成各种稳定的纳米自组装体，因而可以用于构建包括药物载体在内的各种新型功能性材料。
药物自传递系统是指药物分子不借助其它外加载体材料，本身能形成纳米自组装体从而实现药物靶向递送的一种递药系统。
构建药物自传递系统一方面能改善递药体系的载药率，另一方面免除了外加载体的使用，因而能避免载体引起的毒副作用。
槲皮素是一种具有广泛天然来源的黄酮类化合物，具有抗肿瘤、抗病毒、抗高血压和抗炎等广泛的药理活性。
鉴于其极具潜力的药物应用价值，槲皮素在药物发现领域受到了广泛的关注。
本论文课题基于bola型分子的结构特点以及槲皮素潜在的药理活性，首次设计并合成了一系列bola型槲皮素类脂衍生物，并通过核磁共振氢谱、碳谱以及质谱等表征手段对其进行了结构确认。
然后，我们在不同的肿瘤细胞上测试了这类化合物抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的活性，发现了一系列具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物，并做了进一步的构效关系分析和抗癌作用机制研究。
研究结果表明bola型槲皮素类脂衍生物因结构中疏水烷基链的长度差异和刺激响应性基团的不同，其抑制肿瘤细胞的能力会有所差异。
同时这类化合物也被发现可以通过抑制HSF1以及Bcl-2的表达，促进肿瘤细胞的凋亡并对抗细胞耐药性。
接下来，我们探究了bola型槲皮素类脂衍生物的自组装性质，并研究了该类化合物形成的纳米自组装体载药和释药的能力。
综上，本论文的主要工作是发展了一类结构独特且具有潜在抗肿瘤活性的新型bola型槲皮素类脂衍生物，该类化合物能形成纳米自组装体的特性使其能够作为药物自传递系统在肿瘤等重大疾病的靶向治疗方面拥有广泛的应用前景。
关键词：Bola型槲皮素类脂衍生物，分子自组装，药物自传递系统，抗肿瘤活性ABSTRACTBolaamphiphilic molecules are compounds which contain two hydrophilic head groups connected via a hydrophobic chain. Thanks to their unique structure and characteristics, the bolaamphiphiles are able to form various hierarchically stable self-assemblies at the interfaces and in solutions hence to be applied as functional materials, such as drug delivery carriers.Drug self-delivery means that the drug itself can form nanosize self-assemblies as delivery system to transport the drug to the target tissues. Compared to the traditional (carrier-assistant) drug delivery system, the drug self-delivery system has been granted with higher drug loading, less adverse effect thanks to be free of additional carrier.Quercetin is a kind of flavonoids widely available from natural sources. It possesses of various pharmacological activities, such as anti-tumor, anti-virus, antihypertension and anti-inflammation etc, therefore to attract more attention in medicinal and pharmceutical research.In the work of this thesis, taking the unique structure of bola compound and the bioactivity of quercetin, a series of bola quercetin-lipid conjugates have been designed, synthesized and characterized by 1H-NMR, 13C-NMR and MS etc. Then the antiproliferation activity of these synthetic compounds were evaluated on various cancer cells, which demonstrated the importance of the bola structure and the hydrophobic chain length on the antitumor activity of the bola compounds. Moreover, these compounds could downregulate the expression of HSF1 and Bcl-2, indicating their ability to fight against drug resistance and induce apoptosis. Then we studied the self-assembly of these bola lipid-quercetin conjugates and assessed their ability to form the drug self-delivery system.In summary, we developed a series of novel bola quercetin-lipid conjugates, which not only exhibited potent antiproliferative activity against cancer cells and induced apoptosis, but also possessed promising self-assembly ability to construct drug self-delivery system. Our studies therefore highlighted the great potential of these compounds for future application in treating cancer and other life-threatening diseases.Keywords: Bola lipid-quercetin conjugates, Self-assembly, Drug self-delivery system, Anticancer study目录中文摘要 (I)英文摘要 (III)缩略词 (VII)1 绪论 (1)1.1 Bola型两亲性分子 (1)1.1.1 两亲性分子以及其自组装 (1)1.1.2 Bola型分子 (2)1.2 药物自传递系统 (4)1.3 槲皮素的研究现状 (8)1.3.1 槲皮素的结构及理化性质 (9)1.3.2 槲皮素的生物活性 (10)1.3.3 槲皮素衍生物的合成策略研究 (11)1.4 小结 (15)2 研究目的以及合成路线设计 (17)2.1 研究目的以及意义 (17)2.2 合成路线设计 (17)3 Bola型槲皮素类脂衍生物的化学合成 (21)3.1 实验仪器与试剂 (21)3.2 实验操作 (21)3.2.1 Bola型槲皮素类脂衍生物I的合成 (21)3.2.2 Bola型槲皮素类脂衍生物II的合成 (27)3.2.3 Bola型槲皮素类脂衍生物III的合成 (35)3.2.4 非bola型槲皮素类脂衍生物（IV类）的合成 (38)3.3 结果与讨论 (41)3.4 小结 (46)4 Bola型槲皮素类脂衍生物的抗肿瘤活性研究 (47)4.1 实验仪器与试剂 (47)4.2 抑制肿瘤细胞增殖的研究 (48)4.3 抗肿瘤作用机制研究 (48)4.3.1 Hochest 33342染色实验 (48)4.3.2 流式细胞荧光分选实验 (49)重庆大学硕士学位论文4.3.3蛋白免疫印迹实验 (49)4.4 结果与讨论 (50)4.4.1 Bola型槲皮素类脂衍生物抗肿瘤活性结果分析 (50)4.4.2 诱导细胞凋亡研究 (53)4.4.3 调控细胞凋亡通路研究 (54)4.5 小结 (55)5 Bola型槲皮素类脂衍生物的自组装及载药释药能力评价 (57)5.1 实验仪器和材料 (57)5.2 纳米自组装体的制备以及表征 (57)5.2.1 纳米自组装体的制备 (57)5.2.2 纳米自组装体临界聚集浓度的测定 (57)5.2.3 纳米自组装体粒径的表征 (58)5.3 纳米自组装体的载药与释药 (58)5.4 结果与讨论 (59)5.4.1 纳米自组装体的形态以及性质研究 (59)5.4.2 纳米自组装体的载药释药能力评价 (62)5.5 小结 (64)6 结论与展望 (67)致谢 (69)参考文献 (71)附录 (77)已发表的论文和申请的专利 (77)VI缩略词缩略词英文全称中文释义CAC Critical aggregation concentration 临界聚集浓度DCM Dichloromethane methylene chloride 二氯甲烷DDSs Drug delivery systems 药物传递系统DLS Dynamic light scattering 动态光散射DMF N,N-Dimethylformamide N,N-二甲基甲酰胺DMSO Dimethyl sulfoxide 二甲基亚砜DOX Doxorubicin 阿霉素DSDSs Drug self-delivery systems 药物自传递系统DTX Docetaxe 多西他赛EGCG Epigallocatechin gallate 没食子酸酯EPR Enhanced permeability and retention effect 实体瘤高通透滞留效应FACS Fluorescence activated cell sorting 流式细胞荧光分选法FADD Fas-associated death domain protein 死亡结构域蛋白GSH Glutataione 谷胱甘肽HCPT 10-hydroxycamptothecin 喜树碱HSE Heat shock element 热休克原件HSF Heat shock factor 热休克因子HSP Heat shock protein 热休克蛋白ICG Indocyanine green 吲哚菁绿LA Lactobionic acid 乳糖酸OA Oleate acid 油酸脂OEGCG Oligomerized EGCG 低聚没食子酸酯PBS Phosphate buffer saline 磷酸缓冲盐溶液PEG Polyethylene glycol 聚乙二醇PTX Paclitaxel 紫杉醇ROS Reactive oxygen species 活性氧SEM Scanning electron microscope 扫描电子显微镜TEM Transmission electron microscope 透射电子显微镜THF Tetrahydrofuran 四氢呋喃TNFR Tumor necrosis factor 肿瘤坏死因子UA Ursolic acid 熊果酸VII1 绪论1.1 Bola型两亲性分子1.1.1 两亲性分子以及其自组装两亲性分子是由亲水与疏水基团通过共价键连接而成的一类分子（图1.1）[1]。
槲皮素的合成及其药理学性质研究
槲皮素的合成及其药理学性质研究槲皮素是一种天然的黄酮类化合物，广泛分布于各种植物中。
作为重要的化学物质之一，槲皮素在医学和保健方面有着广泛的应用价值。
本文将探讨槲皮素的合成及其药理学性质研究的最新进展。
一、槲皮素的合成方法槲皮素的合成一般有两种方法：天然来源的提取和人工合成。
天然提取方法即从植物中提取槲皮素，这种方法对生态环境保护比较有利。
但槲皮素含量极低，提取困难，因此人工合成成为了主要的研究方向。
人工合成槲皮素主要通过化学反应制备完成。
首先是从苯乙烯酚衍生物出发，通过多步反应合成引射二苯酮和3,4-二甲氧基苯乙烯，再通过含铝氧化剂促进環氧化反应，最终得到槲皮素。
这种合成方法可获得高纯度、高收率的槲皮素，被广泛应用于相关医药研究。
二、槲皮素的药理学性质1、抗氧化作用槲皮素具有很强的抗氧化作用，能够清除自由基破坏细胞结构和功能。
研究表明，槲皮素对于一些慢性疾病和老年病有一定的预防作用，如动脉硬化、癌症、衰老等。
2、抗炎作用槲皮素具有较强的抗炎作用，能够抑制炎症的产生和发展。
研究表明，槲皮素可以抑制细胞因子的分泌、减少白细胞浸润和维持正常皮肤屏障功能，具有一定的抗炎治疗作用。
3、抗菌作用槲皮素具有较强的抗菌作用，能够抑制细菌的繁殖和生长。
研究表明，槲皮素对于一些常见的细菌、真菌和病毒具有抑制作用，广泛应用于临床治疗。
4、抗肿瘤作用槲皮素具有一定的抗肿瘤作用，能够抑制癌细胞的生长和转移。
研究表明，槲皮素通过调节癌细胞的凋亡通路和细胞周期控制，可以抑制肿瘤生长、转移和侵袭。
三、槲皮素的未来发展方向槲皮素具有广泛的应用前景，目前已经在药物、保健品、化妆品等领域得到了广泛的应用。
但是，目前的研究仍停留在槲皮素的生物活性和作用机制上，其在药物研发和临床应用中还有许多问题需要解决。
未来的研究重点应进一步深入槲皮素的分子结构和特性，探寻槲皮素与人体生理过程的具体作用机制。
同时，应通过对槲皮素在临床治疗中的安全性和剂量效应进行研究，为今后的药物研发和应用提供更好的理论和实践支撑。
槲皮素研究进展
槲皮素研究进展引言槲皮素是一种天然酚类化合物，具有多种药理作用和保健功能。
近年来，随着人们对健康的度不断提高，槲皮素的研究也得到了广泛。
本文将概述槲皮素的结构、生理功能及其研究现状和不足，并探讨未来研究方向。
主题一：槲皮素的结构和生理功能1、发现与历史槲皮素是一种天然存在于许多植物中的酚类化合物。
自20世纪30年代以来，科学家们就开始研究槲皮素的化学结构及其性质。
随着科技的不断进步，人们对槲皮素的结构和生理功能有了更深入的了解。
2、植物中的分布槲皮素主要存在于水果、蔬菜、茶叶等植物性食物中。
其中，红酒、黑醋栗、蓝莓、洋葱等食物中含量较为丰富。
此外，中药材如银杏、槐花、黄蜀葵等也富含槲皮素。
3、药理作用与保健价值槲皮素具有多种药理作用和保健功能。
研究表明，槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌等多种生物活性。
此外，槲皮素还具有心血管保护、神经保护等作用，对于预防慢性疾病如心血管疾病、癌症等具有重要意义。
主题二：槲皮素的研究现状及不足1、研究现状目前，研究者们已经开展了大量关于槲皮素的研究。
主要包括其结构与生理功能的关系、制备方法、在医药和保健品中的应用等方面。
其中，研究最多的是槲皮素在心血管疾病、癌症、神经退行性病变等方面的作用。
2、研究不足尽管槲皮素的研究已经取得了一定的进展，但仍存在一些不足之处。
首先，目前的研究主要集中在槲皮素的某一药理作用或某一疾病上，对其整体药理作用和多种疾病的预防和治疗还需进一步探讨。
其次，槲皮素的生物利用度较低，在体内的吸收和代谢机制尚不明确，这限制了其应用效果。
最后，目前的研究主要集中在动物模型上，对人体的临床试验研究相对较少，因此无法准确地评估其对人体健康的长期效果和安全性。
主题三：未来研究方向1、加强槲皮素其他生理功能的研究除了已经研究较为深入的抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理作用外，槲皮素在其他方面的生理功能也有待进一步研究。
例如，其在免疫调节、抗疲劳、抗衰老等方面的作用尚未完全明确。
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doi：10.3969/j.imn.1009-469.2019.08.006◊药学研究◊新型斛皮素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究芳1，杨扬2,举2作者单位：1武汉大学中南医院药学部，湖北武汉430071；2武汉工程大学绿色化工过程教育部重点实验室，湖北武汉430205基金项目：湖北省教育厅科学研究计划指导性项目（B2016057）摘要：目的设计并合成以梆皮素为母核，研究3，-位径基引入芳香丙烯基梆皮素衍生物的体外抗肿瘤活性。
方法以梆皮素为原料，用不同取代的芳与其3、位径基，得梆衍生物，并通过共振波谱仪（1H位MR）进?构表征，同时用廛哩蓝比色法（MTT法）测试目标化合物对不同肿瘤细胞的抗肿瘤活性％结果通过抗肿瘤活性测试显示,所合成的化合物对人结肠癌细胞和乳腺癌细胞表现出了较好的抗肿瘤活性，均达到了微摩尔级，其中化合物5C1和5C6对乳腺癌肿瘤细胞的细胞毒达到了10微摩尔级，半抑制浓度（IC50）分别为10.59,mol/P和10.31,m0l/P o结论该系列梆皮素衍生物的为后续榊衍生物的研究和获得具有抗活性的先导化合物奠定了基础。
关键词:梆皮素；化学技术,合成；药物筛选试验，抗肿瘤；核磁共振，生物分子；衍生物Synthesis and antitemor activity of novd quercetin derivativesZHOU Fang1,YANG Yang2,GUO Ju2Authoy Affiliations:1Zhongnan Hospital O Wuhan Universith,Wuhan,Hubei430071,China;2Key Laboratory fos Green Chemical Process O Ministry O Educaticm,Wuhan Instituto O Technology,Wuhan,Hubet430205,ChinaAbstrach:Objective To design and synthesize quercetin derivvtives by introducing3,-5rei acrylic groups and investigate their antitumor ac/vibes it v<to.Methods With quercetin as raw material,condensation of3'-hydroxyl groups with dbferent substituted aromatic aceyicacid wasconducied iogeiiaegeiqueeceiin deeieaiiees,and iheiesieuciueesweeechaeacieeioed by1H-NMR,oewhich aniiiumoe activity against dbferent tumor ceCs was tested by MTT assay.Resslts The antitumor activity test showed that some compounds exhibited good antPumor activity against human colon cancer cells and breast cancer cells,which ad reached the micromol a r level.Especially, the cytotoxicity of compound5C]and5C6against breast cancer cells reached10micro-molar level,and their IC50ralues were10.59and 10.31,mol/P,respec/vly.C onclusion The synthesis of these novel quercetin deriratives laid the foundation for further study on the synihesisoequeceiin de?ieaiieesand obiainingeead compoundswiih poieniiaeaniiiumo?aciieiiy.Key wods:Quercetin；Chemistry techniques,synthetic；Drug screening assays,antitumor；Nuclear magneCo resonance,biomo-lecular；Derivvtives榊皮素（Quercetin）（图1）是一种广泛存在于植物及的化，呈色粉末状，通常含有两晶水，弱性。
研究表明，W具有抗氧化、抗肿瘤作用、抗炎症、图1榊皮素的化学结构降血糖生物活性，具有很高的值'1-（%来，榊癌症的化学和治用逐渐被人认识并的重视。
研究表明，榊面于癌发生的始发、促癌和演进三，兼有抗致癌、抗促癌和诱导分化的作[7]%人血病细胞、癌细胞、细胞、卵巢癌细胞、乳癌细胞、淋巴瘤细胞、癌细胞有一定的[8-11]o榊通过改变细胞色素p4501A1（CYP1A1）等代谢酶的基因表达和活性，癌的活化，或通过氧酶-（COX-2）的mRNA和质水平，从而减轻细胞损伤和癌变，对癌症发生具有％此外，在对癌症的治疗方面，桝皮素具有诱导肿瘤细胞凋亡、 调节肿瘤细胞周期、干扰肿瘤细胞的信号传导通 道、作用于雌激素受体、抑制肿瘤的血管生成，抑制肿瘤生长、转移、增强抗癌药物对肿瘤细胞的敏感性、逆转抗癌药物的耐药性等作用［12-14］。
目前国内外课题组从事桝皮素衍生物的研究很多'15劳6（，如贾 景景等［17（将烯丙基和异戊烯基的引入桝皮素得到了一系列具有抗肿瘤活性的衍生物，Jia Yuan 等［18 （将甲基引入桝皮素得到一系列具有抗肿瘤活性的衍生物，但关于针对桝皮素特定位置轻基衍生 化的文献报道的并不多，据此，我们设计合成了一 系列新型的桝皮素衍生物5C 1-5C 7 （图2），这为后续桝皮素衍生物的合成研究以及获得具有更好抗肿 瘤活性的先导化合物奠定了基础。
本研究的起止时间为2016年3月至2017年 6月％1材料与方法1.1 实验仪器 1H-NMR : Brukar AVANCE 皿 400M NMR ,瑞士布鲁克科技有限公司；双目显微熔点仪（表显）:XT-4型（温度计未校正），北京泰克仪器有限公司;三用紫外分析仪:MQK-CF-1,上海米青科实业有限公司；恒温磁力搅拌器:CJBN 型，西安安泰仪器科技有限公司;循环水式多用真空泵： 2XZ 型，上海精密仪器仪表有限公司；旋转蒸发器:RE-C000型，西安安泰仪器科技有限公司;电 热鼓风干燥箱：CN841-640L 型，吴江市超能电热设备有限公司。
1.2实验试剂 桝皮素:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司；漠化™:国药集团化学试剂有限公司;取代芳香丙烯酸:梯希爱（上海）化成工业发展 有限公司;二碳酸二叔丁酯:梯希爱（上海）化成工 业发展有限公司;N ，NU 二环己基碳二亚胺（DCC ）:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司;4-二甲氨基毗_（ DMAP ）:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司;耙碳#Pd-C ）:梯希爱（上海）化成工业发展有限公司；四氢咲喃:加金属钠回流变蓝供用;N ，N-二甲基甲酰胺（DMF ）、乙酸乙酯、二氯甲烷# CH 2C-2）:重蒸且无水处理;硅胶G 和H ：青岛海洋化工厂，未经活化;MTT 法所需肿瘤细胞：中科院上海细胞库%所用试剂和溶剂均为化学纯或分析纯，除特别注明外，未经进一步处理％1.3化学合成实验1.3.1 3 ,7,4，-三节基柳皮素（2）的合成称取桝 皮素5. 02 g ，以100 mL DMF 溶解，加入无水碳酸钾7.18 g ，置于冰浴搅拌约15 min %取漠化™ & 2 mL加入反应液中,Ar 保护，反应24 h 以上。
反应完毕， 用适量水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，以水洗有机层，无水硫酸钠干燥溶剂，旋干得红棕色油状物％粗产品经硅胶柱层析，以CH 2C-2为洗脱 剂，得淡黄色针状固体（2）4.67 g ，收率55%，熔点 155 ~ 156S （文献参考值⑴为150 ~ 152 S ）'19三0（ %1.3.2 3,7,4-三节基柳皮素三-芳香丙烯酸酯（4B 1-4B 7）合成通法称取3，7,4-三基榊皮素（2）10 mmol 和取代芳香丙烯酸（BA —A ?） 10 mmol ，以适量无水CH 2 Ci 2溶解，冰浴，DCC 10 mmol 和DMAP 12 mmol 以无水CH 2C-2溶解加入反应体系， Ar 保护，低温反应30 min ，自然升温至室温反应过夜％以薄层色谱显色法（TLC ）监测反应进行。
反应完毕，收集滤液，旋干溶剂，以CH 2C-2芳HOH 重结晶得黄色沉淀（4B 1-4B 7 ），收率70%~85%%12OR OH 3A] -3 AgOBn厂、/ 0/0、OH£7 0Bn0\ 八，/0、人丄』 H°\dcc ,dma ,ch 3CU ,/ r J \\H2,Pd/C ,rt,24 h \0 R& W、OBn TT 、OH OH OOH O4B1NB75C1-3C 7图2榊皮素3—芳香丙烯酯目标化合物的合成路线1.3.3柳皮素-'-芳香丙烯酸酯(5C-C7)合成通法称取3,7,4-三基桝皮素-'-芳香丙烯酸酯(4B i-4B7)5mmol,以适量四氢咲喃和无水乙醇溶解,加入20%耙碳0.5mmol,密封真空后，通入氢气室温搅拌24h。
反应完毕，旋干溶剂，以CH2C12-石油醴重结晶得浅绿色粉末(5C1-C7)，收率81%~95%%2结果2.1结构表征3,7,4-三基桝皮素(2)J H-NMR(CDC/,400MHz)-(ppm)：5.07(s,2H),5.13 (s,2H),5.19(s,2H),6.44(d,N=2.0Hz,1H),6.50(d,N=2.0Hz,1H),6.95(d,N=6.0Hz,1H),7.24-5.47(m,15H),7.61石64(m,2H),12.62 (brs,1H)%4B1：1H-NMR(CDC/,400MHo)-(ppm):4.93 (s,2H),5.14(s,2H),5.17(s,2H),5.42(d,N=15 Hz,1H),6.44(d,N=2.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.53(d,N=2.4Hz,1H),7.01(d,N=9.2Hz,1H),7.21石56(m,19H),7.62(m,1H) ,7.77(d,N=2.0 Hz,1H),7.92(dd,N=8.8,2.0Hz,1H),12.64(be, 1H)%4B2:1H-NMR(CDC/,400MHz)-(ppm):5.13 (s,2H) ,5.15(s,2H) ,5.19(s,2H),5.57-5.52(d, N=15Hz,1H) ,6.44(d,N=2.4Hz,1H),6.54-6.56 (d,N=6Hz,1H),6.53(d,N=2.4Hz,1H),7.01 (d,N=9.2Hz,1H),7.21-5.56(m,19H),7.62(叫1H),7.77(d,N=2.0Hz,1H),7.92(dd,N=8.8,2.0 Hz,1H),12.64(brs,1H)%4B3:1H-NMR(CDC/,400MHz)-(ppm):2.42 (s,3H),5.08(s,2H),5.11(s,2H),5.12(s,1H), 5.13(s,2H),5.49(d,N=12Hz,1H),6.44(d,N= 2.0Hz,1H),6.53(d,1H),7.02(d,N=8.8Hz, 1H),7.25-5.44(m,19H),7.78(d,N=2.0Hz,1H),7.95(dd,N=8.8,1H),12.64(brs,1H)%5C1:1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)-(ppm)：5.13(s,1H),5.40(d,N=15Hz,1H),6.20(d,N= 2.0Hz,1H),6.45(d,N=2.0Hz,1H),7.10(d,N= &8Hz,1H),7.32(d,N=6Hz,2H),7.34(d,N=6 Hz,2H),7.43(t,N=6.0Hz,1H),7.87(d,N=2.0 Hz,1H) ,7.96(dd,N=8.8,2.0Hz,1H),9.65(be, 1H) ,10.50(brs,1H),10.87(be,1H),12.43(be, 1H)%5C2:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)-(ppm)：5.50-5.54(d,N=15Hz,2H),6.19(d,N=1-6Hz, 1H) ,6.41(d,N=1-6Hz,1H),6.60(s,1H),7.08 (d,N=8.4Hz,1H),7.39(d,N=8.0Hz,1H),7.62 (s,1H),7.65(s,1H),7.69(叫2H),7.80(d,N= 2.0Hz,1H),7.96(dd,N=8.4,2.0Hz,1H),9.57 (s,1H),10.46(s,1H),10.81(s,1H),12.42(be, 1H)%5C3:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)-(ppm)：2.45(s,3H),5.10(s,1H),5.50(d,N=12Hz, 1H),6.22(d,N=2.0Hz,1H),6.47(d,N=2.0Hz, 1H) ,6.94(-,1H),7.18(d,N=8.8Hz,1H),7.36 (s,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.41(d,N=8.0 Hz,1H),7.81(d,N=2.0Hz,1H),7.98(dd,N= &4,2.0Hz,1H),9.62(be,1H),10.76(s,1H), 10.97(be,1H) ,12.45(be,1H)%2.2抗肿瘤活性实验选取了人结肠癌细胞系HCT-,人肝癌细胞系BEL-402,人胃腺癌细胞系BGC-23,人肺腺癌上皮细胞系A549,人卵巢癌细胞系A2780,人乳腺癌细胞系MX-1、MDA-MB-231等肿瘤细胞株,通过MTT法对桝皮素衍生物5C r 5C7的抗肿瘤活性进行了测试，经过3次平行测试,取平均值,结果显示如下％表1目标化合物对8种人肿瘤细胞的抑制活性/,M化合物IC50HCT-8BEL-7402BGC-823A549A2780MX-MDA-MB-2315C111.26>100>100>100>10011.5010.595C272.13>100>100>100>100>10030.165C312.04>100>100>100>10050.7230.325C422.25>100>100>100>10090.5050.405C541.97>100>100>100>10030.8434.815C615.6030.7182.458.177.218.1010.315C734.64>100>100>100>10022.0432.93注：IC50表示有50%的肿瘤细胞生长被抑制时的药物浓度;HCT-（人结肠癌细胞系）,BEL-402（人肝癌细胞系），BGC-23（人胃腺癌细胞系）,A549（人肺腺癌上皮细胞系）,A2780（人卵巢癌细胞系）,MX-+MDA-MB-231（人乳腺癌细胞系）3讨论本研究用不同取代的芳香丙烯酸与桝皮素3'位轻基进行缩合得到目标缩合物,并通过核磁共振波谱仪(PNMR)对目标化合物进行结构表征，同时对该类衍生物进行了体外细胞毒性试验的抗肿瘤活性测试，初步的活性结果显示该系列衍生物具有一定的抗肿瘤活性(表1)%通过对该系列桝皮素衍生物5C1-5C7(图2)体外抗肿瘤活性的测试结果可以看出，部分桝皮素衍生物对人结肠癌细胞系HCT-8和人乳腺癌细胞系MX-1、MDA-MB-231表现出了较好的抗肿瘤活性，尤其使目标化合物5C1和5C6对乳腺癌肿瘤细胞的IC50值达到了10微摩尔级，显示出了良好的体外抗乳腺癌活性，这为后续的桝皮素衍生物的合成研究以及获得具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物提供了科学参考％参考文献[1]BRAVO L.Polyphenols:chemistry,dietary sources,metabolism,and nutritional significance[J] -Nutr Rev,1998,56(11):317-333.[2(YSOHICA M,SAKAC T,HOSOKAWA N,et al.The effect of quercetin on cell cycle progression and growth of human gastric cancercells'J].FEBS Lett,1990,260(1)：10-13.[3]张志琴，朱双雪•榊皮素的药理活性与临床应用研究进展[J]-学研究,2013,32(7):400-403,433.[4]骆明旭，罗丹，赵万红•榊皮素药理作用研究进展[J].中国民族民间医药,2014,9(17)：12芳4.[5]于夏,唐滋贵•榊皮素的研究进展[J]•河南职工医学院学报，2011,23(3):391-392.[6]孙涓,余世春•榊皮素的研究进展[J]・现代中药研究与实践,2011,25(3):85-88.[7]PICTTA PG.Flavonoids as antioxidants[J].J Na-Prod,2000,63(7):1035-1042.[8]SCAMBIA G,RANELLETTI FO,BENEDETTI PANICI P,et—In-hibiioece i ecioiqueeceiin on peimaecooaeian and endomeieiaacanceesand scneegisiicaciioiicwiih cis-diamminedichaoeopaaiinum(II)[J].Gynecol Oncol,1992,45(1)：13-19.[9]RANELLETTI FO,RICCI R,LAROCCA LM,et al.GrowthBnhibi-ioeye i ecioiqueeceiin and peesenceoiiype-C esieogen-bindingsiiesin human coaon-canceece a aines and peimaey coaoeeciaaiumoes[J]#CniJCancee,1992,50(3)：486-492#[10]OSMAN Y,MORIYAMA Y,SHICATA A.Enhanced elimination ofPh+chromosome cells tn vitro by combined hyperhermia and oth-eedeugs(AZT,CFN-4aph4,TNF,4nd que ece iin)：iis4ppaic4iion ioautologous bone marrow Oansplantation for CML[ J].Exp Hema-ioa,1995,23(5)：444-452.[11]PRAJDAN,SCNGHALRL,YEHYA,eiaa.Linkageoieeduciion in1-phospha iidy ainosi io a4-kinase aciioiiy and inosiioa1,4,5-iei-sphosphaieconcenieaiion in human ooaeian caecinomace a sieeaiedwith quercetin[J] .Life Science,1995,56(19):1587-1593.[12]AVICA MA,VELASCO JA,CANSADO J,et al.Quercetin mediatesihedown-eeguaaiion oemuianip53in ihehuman beeasicanceece a line MDA-MB468[J].Cancer Res,1994,54(9)：2424-2428. 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