Citrin缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症43例分析
Citrin蛋白缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症：更新的认识
Citrin蛋白缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症：更新的认识刘晶莹苗静琨花媛媛刘辉娟马倩李春余加林综述陈启雄审校重庆医科大学附属儿童医院新生儿科（重庆 400014）摘要： Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症是由SLC25A13基因突变导致的常染色体隐性遗传病，主要表现为黄疸消退延迟、肝功能异常及高氨基酸血症，确诊依赖基因分析。
Citrin蛋白缺乏是中国新生儿肝内胆汁淤积症的重要病因之一，近年来对该病的报道越来越多。
文章综述Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的流行病学、发病机制、临床特点、诊治进展等。
关键词： Citrin蛋白；肝内胆汁淤积症；基因突变；新生儿Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency: updated understanding Reviewer: LIU Jingying, MIAO Jingkun, HUA Yuanyuan, LIU Huijuan, MA Qian, LI Chun, YU Jialin, Reviser: CHEN Qixiong (Department of Neonates, Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)Abstract:Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) is an autosomal recessive disease caused by SLC25A13 gene mutations, and is characterized by delayed jaundice clearance, liver dysfunction, and elevated aminoacidemia. The confirmed diagnosis depends on gene analysis. Citrin deficiency is one of the important causes of neonatal intrahepatic cholestasis in China. Recently more and more researches about NICCD were reported. The paper summarized the epidemiology, pathogenesis, clinical characteristics, and progresses in diagnosis and treatment of NICCD.Key words:Citrin protein; intrahepatic cholestasis; gene mutations; newbornCitrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）临床表现主要为黄疸消退延迟、胆汁淤积、肝功能异常、肝脏酶学指标异常、高氨基酸血症，大部分患儿预后良好，个别患儿在新生儿期发展为肝硬化需要肝移植，另有少数患儿经过数十年的静止期发展为成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset typeII citrullinemia，CTLN2），主要表现为高氨血症导致的严重、反复神经精神症状[1-3]。
Citrin缺陷导致新生儿胆汁淤积症15例分析
肝 细胞 线 粒 体 内 膜 的 天 冬 氨 酸 ／ 谷 氨酸 载体 蛋 白， 又 称
９ ９ ０ ｇ （ ２ １ ５ Ｏ ～３ ４ ５ ０ ） ｇ 。７ 例 为母 乳喂养 ， ８例 混 合 喂 养 。 均 因黄疸 、 肝大和 （ 或） 淡 黄色大便 等 ， 临床疑诊 为“ 婴 儿 肝 炎 综 合征” 或“ 胆汁淤积综合征” 就诊 ， 患 儿 均 在 生 后 不 久 即 出 现 黄
见表 １ 。
健 院儿 科 ２ ０ １ ０ －２ ０ １ ３年 确 诊 的 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ患儿 的 临床表 现、 血 生化 和血串联质谱 、 尿气 相色谱质谱结果进行分析 ， 探 讨 临 床
表 现 与 相关 实 验 室 检 查 特 点 。 １ 对 象 和 方 法
１ ． １ 对象
２ ０ １ ０年 １月 至 ２ ０ １ ３年 １ Ｏ月 因不 明 原 因 黄 疸 入
间 延长 。血 串联 质谱 分 析 多数 患 儿 甲硫 氨 酸 、 瓜氨酸、 苏 氨 酸 和 酪氨 酸 明显 升 高 ， 以及 Ｃ １ ４ 、 Ｃ １ ６和 Ｃ １ ８： ２肉碱 升 高 。尿
气相 色 谱 质 谱 有机 酸分 析 多数 有尿 ４ 一 羟 基 苯 丙 酮酸 、 ４ 一 羟基 苯 乙酸 和 ４ 一 羟 基 苯 乳 酸升 高 。 结论 对 不 明原 因黄 疸 患 儿 ， 可 以部 分 异 常 实验 指 标 为线 索 ， 并 结 合血 串联 质 谱 及 尿 气相 色 谱 质 谱 分析 对 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ做 出早 期 诊 断 关键词 ： 新生儿黄疸 ； 肝内胆汁淤积 ； 突变 ； 质谱法 ； 血 液 化 学 分 析
citrin蛋白缺陷导致的肝内胆汁淤积症10例临床观察
５ ２ ８ ４ ０ ３
【 摘要】目的 总结 ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ蛋 白缺 陷导 致 的肝 内胆 汁 淤积 症 患儿 的临 床表 现 和 实验 室 检查 的特 点 。方 法 对 １ ０例
肝 内胆 汁 淤 积 和黄 疸患儿 进 行 常规 实 验室 检 查 ，结合 血 串联 质 谱 分 析及 基 因检 查 诊 断 为新 生儿 肝 内胆 汁 淤 积 症（ Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ） 。对确 诊 患儿 的 临床 表 现 、 常规 实 验 室检 查 、 血 氨基 酸 谱 和酰 基 肉碱谱 等 进行 分 析 。结果 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ患 儿 黄疸 出现较 早 ， 迁延 不退 并 加 重 ， 食 纳下 降 ， 生 长 发育 迟缓 。实验 室 改 变包 括 一 谷 氨酰 转 移酶 、 碱 性 磷酸 酶 以 及 甲胎 蛋 白升高 ， 高胆 红 素血 症 ， 低 蛋 白血 症 ， 凝 血 酶原 时 间延 长 ， 明显低 血 糖 ， 均 有轻 度 高氨 血症 。 肝 活检 病理 提示 大 部分 肝 细胞 呈 空泡 样 变性 ， 肝 细胞 内胆 汁 淤 积 ， 胆 管 区胆 小管 扩 张 。 串联 质谱 分 析 发现 多数 患儿 有 特异 性瓜 氨 酸 、 蛋氨酸 、 苏 氨酸 和 酪氨 酸 升高 ， 以及 游离 肉碱 、 Ｃ ２、 Ｃ ３和 长链 酰 基 肉碱 升高 。结 论 不 明原 因黄疸 患儿 鉴别 诊 断应 考 虑 到 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ， 早期 进 行 串联 质谱 分 析对 明确 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ 的诊 断及 预后 具 有 重要 意义 。
ｔ ｒ ａ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｄ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ ．Ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｔ ｅ ｎ ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ｗｉ ｔ ｈ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ
Citrin缺陷引起的婴儿肝内胆汁淤积症突变地域特征及死亡病例分析中期报告
Citrin缺陷引起的婴儿肝内胆汁淤积症突变地域特征
及死亡病例分析中期报告
该报告是一项关于Citrin缺陷引起的婴儿肝内胆汁淤积症的研究，该病是一种罕见的遗传性代谢疾病，主要表现为婴儿期肝内胆汁淤积、生长发育落后和低血糖等症状。
本报告选择了中国南方地区的5个城市进行病例的收集和分析，总共收集了74例Citrin缺陷婴儿肝内胆汁淤积症患者的资料。
报告主要分析了Citrin缺陷的突变地域特征和患者的死亡情况。
研究结果显示，中国南方地区Citrin缺陷的突变类型主要集中在
c.1637_1638delCT和c.605C>T两种突变，其中c.1637_1638delCT占据了高达60.4%的比例。
此外，报告还发现了三种新的突变类型，为该病的基因诊断提供了新的参考信息。
在死亡病例分析中，研究人员发现Citrin缺陷患者的死亡风险较高，并且在首次发作后的最初几周内死亡率最高。
此外，出生体重低、巨脾和紫癜等因素也与死亡风险有关。
总的来说，该报告为Citrin缺陷的临床诊断和治疗提供了重要的参考信息，有助于更好地认识和防治该病。
C itrin 缺乏导致的婴儿肝内胆汁淤积症14例临床分析
C itrin 缺乏导致的婴儿肝内胆汁淤积症14例临床分析陈允;王琳琳;陈秀奇;唐清;单庆文;黄丽【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2014(54)18【摘要】目的：对Citrin缺乏导致的特发性肝内胆汁淤积症患儿的临床特点进行分析。
方法14例疑诊Citrin缺乏导致的特发性肝内胆汁淤积症患儿，均因黄疸、肝肿大和肝功能异常就诊。
对所有患儿进行SLC25 A13基因突变、常规实验室检查及血氨基酸谱分析，随访观察患儿预后情况。
结果14例患儿黄疸出现的时间平均为出生后1周，伴不同程度肝功能异常、高胆红素血症。
串联质谱分析发现患儿瓜氨酸、蛋氨酸至少一项升高。
3例SLC25A13基因9外显子发现条带，其中851del4/851del4纯合突变2例，851del4杂合突变1例。
对症治疗后黄染不同程度减轻、肝功能好转。
8例门诊规律复诊，4例肝功能基本恢复正常（2例发现SLC25A13基因Ⅰ851del4突变），1例预后欠佳，3例死亡。
5例经早期住院治疗不同程度好转，出院后失访（包括1例851 del4突变者）。
结论Citrin缺乏致特发性肝内胆汁淤积症患儿多表现为黄疸、肝肿大和肝功能异常，串联质谱筛查对诊断有较高价值，确诊依靠基因诊断，早期治疗对改善预后有重要意义。
【总页数】3页(P31-33)【作者】陈允;王琳琳;陈秀奇;唐清;单庆文;黄丽【作者单位】广西医科大学第一附属医院，南宁530021;广西医科大学第一附属医院，南宁530021;广西医科大学第一附属医院，南宁530021;广西医科大学第一附属医院，南宁530021;广西医科大学第一附属医院，南宁530021;广西医科大学第一附属医院，南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R725.7【相关文献】1.C itrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症5例临床分析 [J], 熊复;谢丹凤;陈丽洁;杨莉;蔡艳;庞英;廖志2.以色列以大豆为基础的配方奶粉导致婴儿出现威胁生命的维生素B_1缺乏症的暴发 [J], Fattal-Valevski A.;Kesler A.;Sela B.-A.;贺莉3.维生素K_1缺乏导致婴儿颅内出血临床分析 [J], 孙子梅4.牧区藏族婴儿晚发性维生素K缺乏导致出血12例临床分析 [J], 才项措;吴彦5.维生素P缺乏导致中国台湾地区婴儿的肝脂肪变和新生儿肝内胆汁淤积 [J], Yeh J.-N.;Jeng Y.-M.;贺莉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症及基因分析2例
ｃ Ｊ ＣＨＣ Ｊ ＵＮＥ ２ ０ １ ５ ， Ｖｏ ｌ ２ ３ ， Ｎｏ ． ６
６ ７１
・个案 报道 ・ Ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ 缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症及基因分析 ２ 例
郑 文 彬
武 汉 市 妇 女 儿 童 医疗 保 健 中心 中 西 医结 合 科 ， 湖北 武汉 关键 词 ： Ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ缺 陷 ； 肝 内胆 汁淤 积 ； 新 生 儿
ｄ ｅ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ ， ＮＩ Ｃ Ｃ Ｄ ） 是 一种 以黄疸 、 肝 功 能 异 常 并 伴 有 高瓜 氨酸 血症 、 高乳 酸 血 症 、 高 氨血 症 、 半 乳 糖 血 症、 酪 氨酸血 症 、 低 蛋 白血症 等为 主要 临 床表 现 的遗
膜 黄染 ２月 余 ” 人 院 。患 儿 生后 ５ ｄ出现 皮 肤 巩 膜
查 未见异 常 。人 院后辅 助 检查 ： 肝 功 能 ＴＢ Ｉ Ｌ １ ６ ３ ． ７
／ ２ ｍｏ ｌ ／ Ｌ， ＤＢ ！ Ｌ ５ ９ ． １￣ ｍｏ ｌ ／ Ｌ， Ｔ Ｐ ４ ２ ． ４ ｇ ／ Ｌ， ＡＬ Ｂ ２ ６ ． ５ ｇ ／ Ｌ， ＧＬ Ｂ １ ５ ． ９ ｇ ／ Ｌ， ＡＬ Ｔ ６ ８ Ｕ／ Ｌ， ｒ ＿ ＧＴ ３ １ ０
黄染 ， 大 便 黄色 ， 母乳 喂养 ， 曾在 家 口服 茵 栀黄 、 苯 巴
传 代谢性 疾病 。国 内首 例 ＮＩ Ｃ Ｃ Ｄ 的确 诊 见 于 ２ ０ ０ ６
年Ｌ １ ］ ， 现报 告 ２例 。 １ 病例 资料 １ ． １ 病例 １ 患儿 ， 男， ３月 ２ ０ 天 。因“ 发现 皮 肤 巩
检： 皮 肤 巩膜 中度 黄染 ， 心肺 体检 无 异 常 ， 腹软 ， 肝 右
Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿血清生化指标的初步分析
Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿血清生化指标的初步分析陈凤平;吴晓蔓【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2011(29)3【摘要】目的观察citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的血清生化指标变化.方法比较20例NICCD患儿和20例其他原因所致肝内胆汁淤积症患儿(非NICCD患儿)的ALT、AST、ALP及GGT等22项生化指标.结果 NICCD 患儿组与非NICCD患儿组比较,ALT、AST/ALT(S/L)、ALP、LDH、GGT、TP、Alb、Glo、I-Bil、TBA、Lact存在统计学意义差异(P均<0.05);LDH和Lact具有一定的鉴别诊断价值.结果 ALT、S/L、ALP等11项生化指标对辅助NICCD诊断具有一定价值.【总页数】2页(P197-198)【作者】陈凤平;吴晓蔓【作者单位】暨南大学附属第一医院临床检验中心,广州,510630;广州医学院第二附属医院检验科,广州,510260;广州医学院第二附属医院检验科,广州,510260【正文语种】中文【中图分类】R446.11+2【相关文献】1.Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变与生化指标的相关性研究 [J], 卢春婷;李佳萦;冯烈;宋元宗;张占会;卢筱华;陈纤纤2.张家界地区土家族人群Citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症的基因分析及生化指标特点 [J], 张伟;田昌军;汪宏波;刘芳平;覃大卫3.SLC25A13基因突变在Citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症生化指标变化中的临床意义 [J], 罗玲英; 杨丽; 范小刚; 李和勤; 刘俐4.Citrin蛋白缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症病例报道 [J], 梁福;谢巧玲5.143例Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症患儿的血浆氨基酸谱分析 [J], 梅慧芬;蔡燕娜;彭敏芝;卢致琨;林云婷;江敏妍;盛慧英;李秀珍;张文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
希特林缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的研究进展
ｏ ｒ ｒ ｈ ａ ｇ ｅ ［ － Ｊ ］ ． Ｎｅ ｕ ｒ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ７ （ １ ） ： ９ ４ — ９ ８ ．
・
综
述 ・
希 特 林缺 乏所 致新 生Ｊ Ｌ ／ ｌ ￣内胆 汁淤 积症 的研 究进展
李 宝鑫 综述 ， 叶峻 杰△审校 （ 云 南省人 口和计 划生 育科 学技 术研 究所 ， 昆明 ６ ５ ０ ０ ２ １ ）
新 生儿肝内胆 汁淤 积症 ， 以往 称 为 “ 婴儿 肝炎 综合 征” 和 “ 婴儿肝病综合征” ， 其 定 义 为 在 １到 ３月 龄 以 内 出 现 以 血 中 直接 胆红 素 升 高 为 主要 表 现 ， 伴 或 不 伴 肝 脾 肿 大 的疾 病 。新 生 儿 胆 汁 淤 积 性 黄疸 是 婴 儿 除 生 理 性 黄 疸 以 外 常 见 的 症 状 ， 具 有 不同的临床表型 ， 病 因复杂 ， 预后相 差较大 。由于近年来 国内 对 遗 传代 谢 病 认 识 及 诊 断 水 平 的 提 高 ， 希 特 林 缺 陷症 已成 为新 生儿肝内胆汁淤积的主要病因之一 ＿ １ ］ 。希 特 林 缺 陷 症 是 由 于
Ｈａ ｅ ｍａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ， ２ ０ １ ２ ， ９ ７ （ ８ ） ： １ １ ５ ８ — １ １ ６ ４ ．
ｔ ｉ ｏ ｎ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍｅ ｉ ｎ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗｉ ｔ ｈ ｎ ｏ ｎ ｖ ａ ｌ ｖ ｕ ｌ ａ ｒ ａ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｆ ｉ ｂ ｒ ｉ ｌ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
关键词 ： 新 生 儿肝 内胆 汁 淤 积症 ； 希 特 林 缺 陷症 ； 基 因 突 变
Ｄ ｏＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ Ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ － ９ ４ ５ ５ ． ２ ０ １ ６ ． ２ ６ ． １ ７ ４ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ９ ４ ５ ５ （ ２ ０ １ ６ ） ２ ６ — ０ ３ ６ ２ — ０ ３
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中 图分 类 号 ： Ｒ ５ ７ ５ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ １— ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ４ ） １ １ —１ １ ２ ３— ０ ４
Ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｈ ｅ ｐａ ｔ ｉ ｃ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ ｄｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎｃ ｙ：ａ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ４ ３ ｉ ｎ ｆ ａ ｎ ｔ ｓ
摘要 ： 目的 分析 Ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ缺陷所致婴Ｊ Ｌ ￣ Ｊ ： Ｆ 内胆汁淤积症（ Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ） 患儿的临床特 点及预后 。 方 法 收集 ２ ０ １ １年 ７月 至 ２ ０ １ ４年 ４ 月在湖南省儿童 医院就诊 ４ ３例 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ患儿 的临床资料 ， 应用血 串联质 谱分 析、 尿气相色谱质谱分析 和基 因检 测技 术进行确 诊 ， 并 结合临床表现和实验 室检查进行分 析。各指标 比较采 用单样本 ｔ 检验和配 对 ｔ 检验。结果 大部 分 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ息儿黄疸 出现 早 ， 有 圆 胖脸、 肝大 、 生长 发育迟缓 。实验 室检查提示所 有患 者胆红 素、 总胆汁酸 、 血 乳酸 、 甲胎蛋 白和 降钙素原 均升高 ， 大部 分患 儿 Ａ Ｌ Ｔ 、 Ｇ Ｇ Ｔ和血氨升高 ， 白蛋 白和血糖降低 ， 血脂 和凝血 功能异常 ， 部分患儿 有肝纤维 化指标异 常 （ ２ ０ ／ ２ ４） 和铜蓝蛋 白低下 （ １ ７ ／ ２ ０ ） 。３ ２ 例 患儿腹部 Ｂ氨酸 、 酪氨酸 、 苏氨酸及 多种 酰基 肉碱增高 ， 尿气相色谱质 谱分析发现 ２ ０例 息儿 半乳糖 、 半乳糖 醇升高 ， １ ０例 患儿 ４一羟基苯乳 酸、 ４一羟基 苯丙酮酸 升高 ， ６例未见 异 常。基 因检 测提示 ８ ５ ｌ ｄ ｅ ｌ ４ 、 １ ６ ３ ８ ｉ ｎ ｓ ２ ３和 Ｉ Ｖ Ｓ ６＋ ５ Ｇ＞ Ａ突变 ， 以８ ５ １ ｄ ｅ １ ４为主。经去乳糖、 强化 中链脂肪酸 饮食 、 护肝 、 利胆等治疗 ， 大部分 患儿治疗 ２ 月各项 指标恢 复正常 ， ２例 患儿合并有肝硬化 ， ７例患儿死亡。结论 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ患儿 临床 表现多样 ， 对临床上高度怀疑 Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ患儿应 尽 早行血串联质谱、 尿气相色谱质谱分析和基 因检测 。 并尽早干预治疗。 关键词 ： Ｃ ｉ ｔ ｉ ｆ ｎ 缺陷； 胆汁淤积 ， 肝内 ； 婴儿 ； 点 突变 ； 串联质谱法 ； 气相色谱 一质谱法
Ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ 缺陷所致新生肝内胆汁 淤积症４ ３ 例分析
１ １ ２ ３
论著／ 胆汁淤积和胆道疾病
Ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ缺 陷所 致 婴 儿肝 内胆 汁淤 积 症 ４ ３例 分 析
姜 涛 ， 姚 蔚 ， 欧 阳文献 ， 谭艳 芳 ，李双 杰
（ ｉ湖南省儿童 医院 肝病 中心 ， 长沙 ４ １ ０ ０ ０ ７ ； ２中山大学附属 第五 医院 肿 瘤放 疗科 ， 广东 珠海 ５ １ ９ ０ ０ ０ ）
Ｊ Ｉ Ａ Ｎ Ｇ Ｔ ａ ｏ ，Ｙ Ａ Ｏ Ｗ ｅ ｉ ， Ｏ Ｕ Ｙ Ａ Ｎ Ｇ Ｗ ｅ ｎ ｘ ｉ ａ ｎ ， ｅ ｔ ａ １ ．（ Ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ， Ｈ ｕ ｎ ａ ｎ Ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｓ ｈ ａ ４ １ ０ ０ ０ ７ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ） Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｚ ｅ ｔ ｈ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ ｓ ａ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｎ ｅ ｏ ｎ ａ ｔ ａ ｌ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｉ ｔ ｒ ｉ ｎ ｄ ｅ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ （ Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ）ｉ ｎ ｉ ｎ ｆ ａ ｎ ｔ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｄ ａ ｔ ａ ｏ ｆ ４ ３ ｉ ｎ ｆ ａ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｎ Ｉ Ｃ Ｃ Ｄ ｉ ｎ ｏ ｕ ｒ ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆ ｒ ｏ ｍ Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ １ １ ｔ ｏ Ａ ｐ ｉ ｒ ｌ ２ ０ １ ４ ｗ ｅ ｒ ｅ ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ． Ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｗ ａ ｓ ｃ ｏ ｎ ｆ ｉ ｒ ｍｅ ｄ ｂ ｙ ｔ ａ ｎ ｄ ｅ ｍ ｍ ａ ｓ ｓ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｍｅ ｔ ｒ ｙ（ ＭＳ— ＭＳ ）ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ｇ ａ ｓ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍ ａ ｔ ｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈ ｙ— ｍａ ｓ ｓ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｍｅ ｔ ｙ（ ｒ Ｇ Ｃ— ＭＳ ）ａ －