神经遗传病与CMA

常用的检测方法
有症状患者
症状前患者
2) 基因诊断: 用于单基因遗传病
隐性遗传病
检测假肥大型肌营养不良\家族性ALS 基因携带者
等基因突变&连锁分析. 采用:
高危胎儿
◙ Southern杂交法
(产前诊断)等
◙ 聚合酶链反应(PCR)法
◙ 限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP)
遗传病诊断
(4) 遗传物质&基因产物检测
神经遗传代谢病？
同胞或近亲中发现相同类型的神经性疾病 复发性、发作性意识障碍 不能解释的痉挛步态、小脑共济失调和锥体外系异常综合
征症状 进行性发展的神经性疾患 一个同胞或近亲有精神发育不全 不伴先天躯体异常的精神发育迟缓
分类
神经系统遗传病分为四大类
1. 单基因遗传病
单个基因发生碱基替代\插入\缺失\重复\动态突变 引起的疾病
(如家族性甲状腺功能减退症)
概念
神经系统遗传病可在不同时期发病
出生后--半乳糖血症&先天愚型 婴儿期--婴儿型脊肌萎缩症 儿童期--假肥大型肌营养不良 少年期--肝豆状核变性\少年型脊肌萎缩症 青年期--腓骨肌萎缩症 成年期--强直性肌营养不良 成年后期--遗传性共济失调 老年期--橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状
常用的检测方法
基因产物检测: 免疫技术--对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析 肌活检--假肥大肌营养不良症 免疫法--测定肌细胞膜抗肌萎缩蛋白(dystrophin)
含量
百年基因,十年测序
坚信“遗传因子”的存在， 奠定近现代遗传学的基础
探明了基因的一系列遗传变异规律
DNA双螺旋结构模型; 第一代测序技术
染色体微阵列技术
(chromosomal microarray analysis, CMA)
在神经遗传病诊断的应用
概念
是生殖细胞&受精卵遗传物质数量\结构&功能 改变, 发育个体出现神经系统功能缺损表现
遗传性 与胎儿在母体受到风疹病毒感染, 引起先天性心
脏病不同 与环境因子引起家族性疾病不同
假肥大型肌营养不良: 血清肌酸激酶↑ 肝豆状核变性: 血清铜\铜蓝蛋白(CP);↓尿铜排泄↑ 遗传性肌阵挛性癫痫: EEG & EMG特征 结节性硬化症\脊髓小脑性共济失调\OPCA:
头部MRI 腓骨肌萎缩症: 神经活检等
遗传病诊断
(4) 遗传物质&基因产物检测
常用的检测方法
染色体数量&结构 \DNA分析 \基因产物检测
第二代、第三代、第四代测序技术
遗传学发展史
1956年 1970年 1980年 1986年 1992年 1997 年
• 确认正常人体细胞有46条染色体
• 染色体带型显现技术出现。
• 染色体高分辨率分析技术出现
• 荧光原位杂交技术( FISH )应用于染色体分 析
• 比较基因组杂交( comparative genomic hybridization, CGH)技术应用在染色体上
症状体征&诊断
1. 神经系统遗传病症状体征多样
(2) 特征性症状&体征
肝豆状核变性 --K-F环
黑矇性痴呆 --眼底樱桃红斑
共济失调毛细血管扩张症 --结合膜毛细血管扩张
结节性硬化症 --面部血管纤维瘤
结节性硬化症
。
神经系统遗传病诊断
根据病史\症状\体征\常规辅助检查等 遗传学诊断可提供重要证据
遗传方式
常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传
分类
神经系统遗传病分为四大类
1. 单基因遗传病
肝豆状核变性
常见的单基因遗传病 假肥大型肌营养不良 脊髓小脑性共济失调 腓骨肌萎缩症
13q14.3-q21.1染色体
ATP7B基因突变所致
(编码铜转运ATP酶β多肽) 导致铜代谢性障碍
系谱分析 染色体检查 DNA分析
遗传病诊断
(1) 搜集临床资料
发病年龄\性别 独特的症状&体征,：如K-F环\眼底樱桃红斑
\皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等 (2) 系谱分析 是否为遗传病? 为单基因\多基因\线粒体遗传病? 根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病
遗传病诊断
(3) 常规辅助检查 (生化\电生理\影像学\病理)
肝豆状核变性
植烷酸贮积病(Refsum病)
植烷酸-CoA-羟化酶基因突变
分类
神经系统遗传病分为四大类
2. 多基因遗传病
一个以上基因突变的累加效应, 与环境因素相 互作用所致
癫痫\偏头痛\脑动脉硬化症等 常见的神经系统多基因遗传病
分类
神经系统遗传病分为四大类 3. 线粒体遗传病
线粒体DNA突变所致, 为母系遗传 线粒体肌病 线粒体脑肌病
分类
神经系统遗传病分为四大类 4. 染色体病 染色体数目&结构异常所致 先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体)
染色体微缺失或微重复
症状 体征&诊断
1. 神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状
(1) 共同性症状&体征
智能发育不全\痴呆&行为异常 语言障碍\痫性发作&眼球震颤 不自主运动\共济失调&行动笨拙 瘫痪\肌张力增高\肌萎缩&感觉异常 面容异常\五官畸形\脊柱裂&弓形足 指趾畸形\皮肤毛发异常&肝脾肿大
染色体检查: 数目异常&结构畸变 染色体>&<23对 染色体断裂后导致缺失\倒位\重复\易位等畸变 检查: 先天愚型患儿&双亲 精神发育迟滞伴体态异常
多次流产的妇女&丈夫 生过先天畸形病儿的双亲
遗传病诊断
可检出
DNA缺失\重复
(4) 遗传物质&基因产物检测
\点突变 是否带致病基因
诊断对象—
• 染色体微阵列分析技术( chromosoma lm icroarray ana lysis, CMA）
遗传物质的检测手段
核型分析Karyotyping 荧光原位杂交 Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)
Locus-specific FISH Chromosome geno来自百度文库e painting PCR, Southern, Northern blots, etc. DNA 测序技术 First-generation-Sanger method Novel sequencing techniques CMA芯片技术