EGFR_TKI在非小细胞肺癌二线治疗与一线治疗中的疗效比较

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易瑞沙等分子靶向药物(EGFR-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌的最新进展

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用心生活馆易瑞沙等分子靶向药物易瑞沙等分子靶向药物（（EGFR-TKI ）治疗晚期非小细胞肺癌的最新进展
2013年欧洲癌症大会有多项研究涉及以吉非替尼为代表的分子靶向药物的治疗。

一、TKI 耐药后治疗新选择
1、换用化疗
2、改用另一种靶向药物
3、继续靶向药物联合化疗
4、换用第三代靶向药物
5、靶向药物联合抗血管生成药物
6、靶向药物联合c-MET 抑制剂
7、靶向药物联合IGF-IR 抑制剂
基于EGFR 突变的患者，即便肿瘤出现了对于TKI 药物的耐药，但仍有部分细胞保持突变活性。

(肺癌QQ 群2970957)因此，治疗上建议兼顾出现获得性耐药的细胞及突变活性的细胞两个部分。

二、血液检测EGFR 突变具有可行性
血浆标本检测的敏感性为66%，特异度为100%。

三、脑转移患者的TKI 再使用获益显著
对于既往TKI 治疗失败的患者，在此使用TKI 药物对于颅内脑转移患者仍有一定的疗效，特别是对于在初始靶向药物治疗过程中出现的脑转移患者疗效更佳。

四、野生型患者TKI 治疗再探讨
综合多项二线治疗临床研究来看，多数研究显示在EGFR 野生患者中，患者的无进展生存时间叫化疗明显缩短，(肺癌QQ 群2970957)但生存期并未出现差异，这提示，EGFR-TKI 药物仍对于野生型患者延长生存时间有一定的作用。

五、肿瘤相关症状改善可以作为靶向药物疗效预测标志物
在无法获得患者EGFR 突变信息的情况下，患者的临床症状可能是较好的预测因素。

晚期NSCLC一线靶向治疗进展

晚期NSCLC一线靶向治疗进展[导读] 自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。

非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。

非小细胞肺癌中EGFR基因的突变率非常高，特别是亚裔患者EGFR突变率约50%，不吸烟者高达59.6%，吸烟者也有35.3%。

在我国，大约30%~40%的肺腺癌患者都存在EGFR敏感突变。

自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。

非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。

目前已经拥有针对EGFR敏感突变的靶向药有5种。

第一代有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、达克替尼;第三代奥希替尼。

推动肺癌治疗越来越精准的同时，更多的TKI也为临床提供了更多的选择。

而且一些临床研究也似乎为NSCLC一线治疗提供了新的可选择模式。

近10年来，肺癌EGFR一线靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

当患者接受EGFRTKI治疗后，随着时间的延长，几乎都会出现获得性耐药，最终会出现疾病进展，目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增,二者所占比例分别为50%及20%左右。

研究显示，约3.6%未经治疗的非小细胞癌患者，肿瘤组织标本中T790M突变阳性,而吉非替尼和厄洛替尼耐药的非小细胞癌患者其阳性率表答为50%。

二代TKI与一代TKI相比，其疗效的提高主要是与其血药浓度高和覆盖多个EGFR家族成员有关，但目前其耐药机制尚不明确。

奥希替尼是第三代口服不可逆的EGFR抑制剂，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变的药物，用于EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。

EGFR_TKI联合同步放疗一线治疗EGFR突变型_期非小细胞肺癌的临床观察

EGFR－TKI联合同步放疗一线治疗EGFR突变型Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察袁岳宏，林连兴广东省汕头市中心医院放疗科（515031）【摘要】目的评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）联合同步放疗治疗初治的表皮生长因子受体（EGFR）突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。

方法21例初治的EGFR突变型Ⅳ期NSCLC患者采用三维适形放疗，包括原发灶及转移灶。

肺原发灶及肺内转移灶剂量36 60Gy（2Gy/次，5次/周）；脑转移灶先行全脑放疗40Gy（2Gy/次，5次/周），再采用调强放疗缩野加量11 19.8Gy（2.2Gy/次，5次/周）；骨转移灶放疗30Gy（10次）或40Gy（20次）。

自放疗第1天起开始服用吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150 mg/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

结果21例患者有效率和疾病控制率分别为80.9%和95.2%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.1（95%CI5.498 14.702）个月和16.1（95%CI14.771 17.429）个月，1年和2年生存率分别为66.7%和14.3%。

主要的不良反应有皮疹、放射性食管炎、骨髓抑制、乏力及腹泻，多为轻度。

结论EGFR－TKI联合同步放疗治疗初治的EGFR突变型转移性NSCLC不良反应较轻，不会增加放射性损伤及间质性肺病的风险，值得临床进一步开展前瞻性随机对照研究以明确该联合方案的可行性。

【关键词】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；吉非替尼；厄洛替尼；同步放疗；一线治疗；EGFR突变型；非小细胞肺癌肺癌是世界范围内最为常见的恶性肿瘤之一，已成为严重危害人类生命和健康的常见病。

非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌病例数的80%左右。

远处转移是NSCLC预后较差的主要原因，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR－TKI）在延长该类患者生存期及改善生活质量方面显示出一定的优势。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

肺癌靶向3种EGFRTKI药物的比较PPT课件

2013年厄洛替尼一线阿法替尼
2015年 AZD9291
2011年阿法替尼+ 西妥西单抗（I期）
2014年埃克替尼一线 Ceritinib
2014年 AZD9291 CO 1686
肺腺癌驱动基因的发现背景
2007
2015
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
中国肺腺癌驱动基因特点
埃克替尼 125 mg Tid
(n=200)
1:1 随机
吉非替尼 250 mg qd
(n=199)
主要终点：无进展生存期(PFS)
次要终点： • 总生存期(OS) • 客观缓解率(ORR) • 疾病控制率(DCR) • 疾病进展时间(TTP) • 生活质量(QoL) • 安全性与耐受性探索性终点： • EGFR基因突变
EGFR-TKI 治疗晚期NSCLC的临床研究对比
研究
IPASS First-SIGNAL WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6 CONVINCE
N
EGFR TKI 类型
ORR (%) PFS (月) HR PFS
261
0.58 0.28 期待
厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比
CTONG 0901 （Erlotinib vs. Gefitinib）
ⅢB /Ⅳ 期 NSCLC
厄洛替尼
PD
150 mg/d qd
Байду номын сангаас
DNA直接测序
法证明有EGFR Exon19或21突
R 1:1†
变的 ≥18岁的成年患者
N=256
吉非替尼 PD

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及应对策略研究进展

节 p21
-RAS 信号传导通路。NF
1通过增加鸟苷三磷酸降
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T790M 原发性突变 7 。原发性 T790M 突变通常与
子的功能是通过限制正常细胞中的 RAS 活性而发生的。
突变。1 1% 的患者没有经过 EGFR-TKI 治疗之前就有
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道不良反应加大,而且总体生存率方面并没有显着改善
。
[
4]
奥希替尼是美国食品药品监督管理局唯一批准的第三代
EGFR 胞内酪氨酸激酶被 EGFR-TKI
抑制后,其他酪氨酸激酶受体形成异源二聚体, 代偿激活

二代药提前用，疗效竟不如一代药！阿来替尼的一线之路就此终结？

二代药提前用，疗效竟不如一代药！阿来替尼的一线之路就此终结？以突变基因为治疗靶点的精准靶向治疗，为肺癌患者的疗效提升做出重要贡献，而其中，ALK融合靶点以其绝对的中位长生存时间而被称为“钻石突变”，目前，ALK抑制剂已经发展至三代。

而后上市的二代、三代TKI在获得后线适应症后纷纷冲击一线。

对于国内ALK 阳性的肺癌患者而言，一线治疗药物集中在克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。

二代TKI已成一线首选从疗效上看，一代克唑替尼的中位PFS仅为10.9个月，二代塞瑞替尼和阿来替尼疗效远高于一代克唑替尼，阿来替尼中位OS能达到27.8个月，而塞瑞替尼随访3年的OS率高达 93.1%,即一线使用塞瑞替尼，93%的患者均能活过3年，且随访38个月，中位PFS依然没有达到。

此外一线使用克唑10.9个月后耐药，耐药后序贯二代ALK-TKI，一般8个月的无进展生存期，可能并不及一线直接使用二代塞瑞替尼或阿来替尼可以获得30个月以上的PFS。

对于患者而言，除了疗效，还会考虑价格。

对于患者而言，也有更多的选择性。

这3款药物都已经进入医保。

其中塞瑞替尼医保报销后的价格约为3672元，更亲民，阿来替尼为4896元，相对贵一些。

克唑替尼价格介于二者之间，4118.4元。

01五年随访，阿来替尼和克唑替尼一线OS没有差别J-ALEX（JapicCTI-132316）研究是一项III期临床研究，评估阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+ NSCLC患者的疗效差异，针对日本人群。

本次ASCO报告了该研究的最终数据。

阿来替尼的中位随访时间为68.8个月，40.8%的患者死亡。

克唑替尼的中位随访时间为68.0个月，39.4%的患者死亡，所以OS没有具体数值，但两组的5年生存率差别不大，阿来替尼VS 克唑替为60.85%vs. 64.11%，HR 1.03 （95% CI ,0.67-1.58），没有统计学差异。

可能因为78.8%克唑替尼组的患者接受了阿来替尼第一序贯治疗，可能混杂影响了最终OS结果。

培美曲塞与厄洛替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效

培美曲塞与厄洛替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效武宁妮;程静;吉兆宁【摘要】Objective:To evaluate the clinical efficacy,toxicity,quality of life and the median progression-free survival (PFS) using pemetrexed and erlo-tinib as second line medication for advanced non-small cell lung cancer ( NSCLC) .Methods:The clinical outcomes were retrospectively examined in 90 patients confirmed as NSCLC by histopathology or cytological examination ,who failed to respond to first-line of platinum-based regimen chemotherapy and underwent second line treatment with pemetrexed(n=46) or erlotinib(n=44) on outpatient or hospitalization basis between March 2011 and October 2013 in our department.Group pemetrexed received intravenous administration of pemetrexed in dose of 500 mg/m2 for 21 days as a chemotherapy epi-sodes,and group erlotinib were given oral erlotinib in dose of 150 mg/d by postprandial 2 hour.The two groups were assessed regarding the efficacy,pro-gression-free survival time (PFS),median survival time (MST),incidence of toxicity and life quality.Results:The two groups were not significant pertain-ing to effective rate,disease control rate,median PFS and MST(P>0.05).The adverse effects in group pemetrexed were associated with bone marrow sup-pression and gastrointestinal reactions;and erlotinib,development of skin rash and diarrhea,which was statistically different(P<0.05).Erlotinib had bet-ter improved the quality of life for patients thanpemetrexed(P<0.05).Conclusion:Although pemetrexed and erlotinib assecond line therapy for NSCLC may lead to similar effects and improvement of the quality of life for patients ,yet the adverse effects vary to a certain degree and erlotinib has better out-comes of life quality.%目的：比较培美曲塞与厄洛替尼单药治疗一线化疗进展的晚期非小细胞肺癌的疗效、不良反应、生活质量及生存期，为晚期非小细胞肺癌的二线用药提供参考。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期，患者很难再从化疗中进一步获益。

随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者，无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平，又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现，相应的靶向治疗药物不断开发成功，肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。

现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。

标签：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；基因；进展在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。

第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。

随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。

2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。

这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。

非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。

本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。

通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。

二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。

在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。

近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。

NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。

EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。

EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。

目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。

这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。

然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。

如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。

这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。

EGFR—TKI治疗非小细胞肺癌的问题与对策

中图分类号Ｒ３．７４２
文献标志码
Ａ
文章编号１７ — ８６２１０ — ２０６３７０（００）２１ — ６１
非／细胞肺癌（ｏ — ｍｌｃｌｌｇｃｎｅ。ＮＣＣ是ｊ、ｎｎｓａ — ｅｕａｃｒＳＬ）ｌｌｎ
（Ｆ）面有显著的优势，且这种优势存在于所有的治疗ＰＳ方并
亚组中。Ｋｐａ — ｅｅ无进展生存率曲线在６个月时交叉，ａｌｎＭｉｒ提示治疗前６个月化疗疗效较好，而６２～２个月吉非替尼更
在８１％。以铂为基础的化疗药物极大的提高了ＮＣＣ的－０ＳＬ治疗疗效，而现在这种疗法仿佛进入了一个平台期。在 ⅢＢ然和 Ⅳ期病人中，疗有效率停留在３～０，位的生存时间治０４％中（Ｓ）ＭＴ大约为８到１月为了提高治疗反应率并延长此类０个病人的生存时间，立新的治疗方式就显得尤为必要ｌ。建１一

表皮生长因子受体（ＧＲ在４～０的ＮＣＣ的病人ＥＦ）０８％ＳＬ
中过度表达。ＧＲ家族有ＨＲ１ＧＲ — ｒＢ１，Ｅ一／ＥＦＥ一ｆＦ，ｃｅｂ一）ＨＲ２Ｅｎｕｃｅｂ一）Ｅ３ｃｅｂ一）ＨＲ４ｃｅｂ一）个成ｅ（ｒＢ２，Ｒ一 — ｒＢ３，Ｅ一＂ｒＢ４四 — Ｈ员。ＥＦ与相应配体结合后可构成同二聚体或异二聚体，ＧＲ

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展EGFR基因突变是肺癌治疗中的重要指导因素之一、EGFR基因突变可以分为活化突变和非活化突变两类，其中最常见的活化突变是外显子18号之间的缺失突变（同时存在19和20号外显子的缺失突变），以及外显子21号内的点突变（如L858R）。

这些突变导致了EGFR活性的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

因此，EGFR基因突变可以作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的重要标志物。

对于EGFR基因突变阳性的患者，EGFR-TKI已成为一线治疗的首选。

目前，一线治疗选用第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）或第三代EGFR-TKI （如奥西替尼）的选择取决于突变的具体类型。

最常见的突变类型是外显子19号和外显子21号的点突变，对第一代EGFR-TKI有良好的耐药性。

然而，对于外显子20号插入突变，第一代EGFR-TKI则可能无效，而第三代EGFR-TKI具有明显的活性。

然而，EGFR-TKI治疗对于患者的有效性是有限的，主要是由于耐药性的发展。

已经发现，EGFR-TKI使用过程中的获益总体上是短暂的，平均耐药时间约为10-14个月。

目前已知的耐药机制包括二次EGFR突变和激活其他信号通路等。

二次EGFR突变，如T790M，是导致EGFR-TKI抗药性的最常见机制。

这种突变通常导致第一代EGFR-TKI的失效，但对第三代EGFR-TKI仍然存在敏感性。

因此，在EGFR-TKI治疗失败后，应考虑进行T790M基因检测，并根据检测结果选择相应的治疗方案。

过去几年中，针对T790M耐药机制的治疗策略取得了重要进展。

一种方法是使用T790M靶向抑制剂，如奥西米替尼和莫法替尼。

这些药物能够抑制EGFR的活性，从而抑制肿瘤的生长。

另一种方法是使用第四代EGFR-TKI，如韦吉奥替尼，它不仅能抑制T790M突变的EGFR，还能抑制其他结构域的EGFR突变，从而提供更广泛的治疗选择。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗新进展

够与血管表皮生长因子（Ⅵ粥Ｆ）结合的重组人体
单克隆抗体，由人类ＩｇＧｌ的框架结构区域和鼠
ＴＫＩ已经批准作为晚期非小细胞肺癌
单抗的抗原结合决定区域组成，可识别所有主要
的人ＶＥＧＦ同分异构体，该药物通过与血液中的
一线治疗失败后的二线和三线治疗，但还不知道能否作为一线治疗。在２００８年的欧洲肿瘤内科（ＥＳＭＯ）年会中报告一项亚洲进行的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩ）吉非替尼与一线化疗比较的大型Ⅲ期临床研究（ＩＰＡＳＳ研究）…Ｊ。ＩＰＡ＆Ｓ研究是一项亚洲多中心临床研究，比较ＥＧＦＲＴＫＩ作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗与标准一线化疗的疗效比较，选择腺癌及不吸烟病人，随机分为单药吉非替尼组或紫杉醇＋卡铂治疗，吉非替尼治疗失败组可转入紫杉醇＋卡铂化疗组，而紫杉醇＋卡铂化疗组失败病人可选择其他标准治疗。主要研究终点是无进展生
了顺铂／紫杉醇、卡铂／紫杉醇、顺铂佶西他滨、顺
铂／多西紫杉醇４种第３代含铂方案，发现有效率１７％－－２１％，到进展时间３．３～４．５个月，中位生存期７．４～８．２个月，１年生存率３１％～３６％，２年生存率１０．５％～１５．７％，４种化疗方案之间没有显著性差异【５Ｊ５。一线化疗后疾病复发或进展的患者，需要进行二线治疗。最佳的二线治疗方案还不清楚，目前主要推荐多西紫杉醇、培美曲赛或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ —ＴＫＩｓ）［６－９］。作者就近年来晚期ＮＳＣＬＣ靶向治
ＥＧＦＲ
４８％、４１％，Ｐ＝０．０１４８；试验结果指数（ＴＯＩ）分
别为４６％、３３％。Ｐ＜０．００１］。生存数据尚不成熟，但２种治疗方法的总生存相似（ＨＲ
９５％Ｃ１
０．９１，
０．７６～１．１０；３７％的患者已死亡）。进一

EGFR-TKIs类药物治疗晚期非小细胞肺癌的药物经济学评价

ｕｓｉｎｇＭａｒｋｏｖｍｏｄｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＢｕｉｌｔＭａｒｋｏｖｓｔａｔｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｔｏｓｉｍｕｌａｔｅｔｈｅｄｙｎａｍｉｃｃｈａｎｇｅｓｏｆｔｈｅｆｏｕｒｓｔａｔｅｓ（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ｒｅ —
此，应优先选择埃克替尼作为晚期非小细胞肺癌的治疗药物，从而获得更优的经济学效益，使有限的医疗资源利用最大化。
［关键词］ＥＧＦＲ．ＴＫＩｓ；晚期非小细胞肺癌；Ｍａｒｋｏｖ模型；成本一效用
［中图分类号］Ｒ９５６；Ｒ９７９．１
２０１３，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．５
药物经济学研究
ＥＧＦＲ．ＴＫＩｓ类药物治疗晚期非小细胞肺癌的药物经济学评价
康倩，余正
（中国药科大学，江苏南京２１１１９８）
［摘要］目的：引入Ｍａｒｋｏｖ模型评价埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼三种ＥＧＦＲ — ＴＫＩｓ类药物二线治疗晚期非小细胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）的经济性，指导临床合理用药。方法：建立埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ｍａｒｋｏｖ模型，分别对三种药物治疗晚期ＮＳＣＬＣ患者疾病稳定、疾病缓解、疾病进展和死亡的动态变化进行模拟，同时对成本和效用值进行敏感度分析，找出临床相对较优的治疗药物。结果：Ｍａｒｋｏｖ模型成本一效用分析显示：３％的贴现率下埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌３年所需累积成本为３７５５９４．３７元，累积效用为１．５０个质量调整生命年；吉非替尼所需累积成本为５３１２２２．３３元，累积效用为１．５１个质量调整生命年；厄洛替尼所需累积成本为６９４６１１．２２元，累积效用为１．５１个质量调整生命年。敏感度分析显示各参数在设定的范围内变化不影响模型分析结论。结论：三种ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ类药物相比，埃克替尼的成本效用比（２５０３９６．２５ＱＡＬＹ）远远小于吉非替尼（３５１８０２．８７ＱＡＬＹ）和厄洛替尼（４６０００７．４３ＱＡＬＹ），可作为优选方案。因

EGFR—TKI致肝损伤的研究进展

EGFR—TKI致肝损伤的研究进展随着口服小分子EGFR抑制剂的发展，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗有了新的选择。

伴有EGFR活化突变的NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）敏感且有临床获益。

第一代EGFR-TKIs是可逆的ATP竞争性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC治疗的一线，二线和维持治疗中都显示了较好的疗效。

肿瘤治疗中TKIs的应用大大避免了传统化疗药物的毒性，但也带来了新毒性的发生。

由于EGFR-TKI主要通过肝脏代谢，因而严重的肝毒性逐渐被人们所重视。

通过检索吉非替尼和厄洛替尼治疗NSCLC的重要临床研究，笔者发现EGFR-TKIs可导致高级别（3级或以上）的肝损伤发生，吉非替尼的发生率为1%～27.6%，而厄洛替尼发生率为不到8%。

虽然厄洛替尼导致的高级别肝损伤发生率较低但并发症却很严重，同样需要十分重视。

TKI的肝毒性作用机制目前仍不是很清楚，还需要更进一步的研究。

因此笔者在临床实践中需要更加关注TKI可能导致的肝损伤。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）可选择性地作用于表皮生长因子受体（EGFR），穿过细胞膜并与EGFR的酪氨酸结构域特异性结合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断下游的信号传导，从而起到抑制肿瘤血管生成、细胞增殖、侵袭、转移和促进细胞凋亡的作用。

EGFR-TKI在NSCLC治疗中受到越来越多的关注，NCCN指南推荐其一线应用于EGFR突变阳性的NSCLC患者。

EGFR-TKI作为靶向药物不良反应更小，安全性更高，避免了传统化疗药物的一些毒性，例如恶心、呕吐、脱发和骨髓抑制等，而以皮疹，腹泻、乏力等不良反应为更常见，然而EGFR-TKI导致的药物性肝损伤事件却一直没有被人们广泛关注。

笔者对近年来应用该类药物的临床研究和有关肝损伤的病例报道文献进行了简要综述，报告如下。

安罗替尼用于二线治疗EGFR T790M阴性晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性分析

安罗替尼用于二线治疗EGFR T790M阴性晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性分析作者：林贵南彭杰文来源：《中国现代医生》2020年第31期[摘要] 目的探讨安罗替尼在一线EGFR-TKI耐药后T790M阴性的晚期非小细胞肺癌中的疗效与安全性。

方法回顾性收集2018年1月～2019年12月本中心一线EGFR-TKI耐药且EGFR T790M阴性的晚期非小细胞肺癌病例，比较安罗替尼组和全身化疗组的近期疗效、生存情况及不良反应。

结果 22例患者接受安罗替尼治疗，PR 14例，SD 4例，PD 4例;而35例接受全身化疗，其中PR 11例，SD 8例，PD 16例。

安罗替尼组的ORR（63.6% vs. 31.4%，P=0.017）和DCR（81.8% vs. 54.3%，P=0.034）明显高于全身化疗组，安罗替尼组的中位PFS 为5.3个月（4.1，6.5），而全身化疗组仅为3.1个月（2.8，3.4），差异有统计学意义（P=0.001）。

安罗替尼常见毒副反应有乏力、高血压、蛋白尿等，绝大部分为轻中度。

结论在一线EGFR-TKI耐药后EGFR T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，安罗替尼比全身化疗更加有效，且毒副反应可耐受。

[关键词] 非小细胞肺癌;安罗替尼;EGFR T790M阴性;EGFR-TKI耐药[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2020）31-0088-04[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of anlotinib in advanced non-small cell lung cancer with negative T790M after first-line EGFR-TKI resistance. Methods The first-line cases of advanced non-small cell lung cancer with EGFR-TKI resistance and negative EGFR T790M admitted to our center from January 2018 to December 2019 were collected retrospectively， and theshort-term efficacy， survival and adverse reactions（ADRs）were compared between the anlotinib group and the systemic chemotherapy group. Results A total of 22 patients were treated with anlotinib， of which 14 cases got PR， 4 cases got SD and 4 cases got PD. While 35 cases were given systemic chemotherapy， of which 11 cases got PR， 8 cases got SD and 16 cases got PD. ORR（63.6% vs. 31.4%， P=0.017） and DCR（81.8% vs. 54.3%， P=0.034） in the anlotinib group were significantly higher than those in the systemic chemotherapy group. The median PFS in the anlotinib group was 5.3 months（4.1， 6.5）， and the median PFS in the systemic chemotherapy group was only 3.1 months（2.8， 3.4）， with the significant difference（P=0.001）. The common ADRs of anlotinib included fatigue， hypertension and proteinuria，most of which were mild to moderate. Conclusion In patients with advanced non-small cell lung cancer with negative EGFR T790M after first-line EGFR-TKI resistance， anlotinib is more effective than systemic chemotherapy， and its toxic side effects can be tolerated.[Key words] Non-small cell lung cancer; Anlotinib; Negative EGFR T790M; EGFR-TKI resistance在晚期非鱗状细胞非小细胞肺癌中，大约有50%患者存在表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变，主要是EGFR19号外显子缺失突变和21号外显子点突变[1]。

靶向非小细胞肺癌的一、二、三、四代EGFR-TKI的代系划分

靶向非小细胞肺癌的一、二、三、四代EGFR-TKI的代系划分在非小细胞肺癌的靶向药物治疗中经常会听到几代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的说法，那么这种代系的划分依据是什么呢？今天笔者简单跟大家聊一下这个问题。

早期分子生物学研究发现，EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。

（获取肿瘤治疗资料）EGFR信号级联肿瘤细胞EGFR激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域中。

其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“L858R”；另外一个激活突变位点是746~750的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19 del）。

“L858R”和“exon19 del”能够持续激活EGFR，最终导致肿瘤细胞的不断增殖、分化。

‖第一代EGFR-TKI的产生20世纪90年代，阿斯利康开启了一系列的创造性研究，发现了苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂吉非替尼（商品名：易瑞沙），吉非替尼是全球第一个上市的EGFR抑制剂。

之后，相继出现吉非替尼的“me-too”药物厄洛替尼、埃克替尼。

吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变体的亲和力相比野生型（正常非突变EGFR）更强，吉非替尼对突变型L858R的Kd值=2.4nmol/L，而对野生型的Kd值=35nmol/L，两者相差15倍。

（注：解离常数Kd=一半的受体被配体结合时，配体的浓度，反映出化合物对靶标的亲和力，值越小，亲和力越强）。

（来源：文献1）由此可知，携带上述两种突变EGFR的肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性远远高于携带野生型EGFR的正常细胞。

同时发现，携带上述突变的EGFR，与ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力降低，这就会导致携带上述突变EGFR的肿瘤细胞，在正常ATP浓度范围内，在吉非替尼等抑制剂作用下，其更容易被更好的抑制激活。

以上便是吉非替尼等第一代抑制剂对EGFR激活突变肿瘤抑制作用的分子理论基础。

EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案

EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。

近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。

在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。

广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。

2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。

文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。

EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。

而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。

卡瑞利珠单抗二线治疗晚期EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌的临床疗效和安全性

卡瑞利珠单抗二线治疗晚期EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌的临床疗效和安全性陈焕;刘宜根;吴孙【期刊名称】《海军医学杂志》【年(卷),期】2022(43)7【摘要】目的探讨卡瑞利珠单抗二线治疗晚期表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和中间变性淋巴瘤激酶(intermediate degenerative lymphoma kinase,ALK)野生型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床疗效和安全性。

方法选取2019年11月至2021年5月安庆116医院收治的53例晚期NSCLC患者作为研究对象,所有患者均采用卡瑞利珠单抗二线治疗。

分析患者的基本临床特征、临床疗效、治疗期间不良反应。

依据治疗时间,将研究对象分为≤2个月组(用药时长≤2个月,24例)和>2个月组(用药时长>2个月,29例),并对比2组患者的无进展生存率。

结果53例晚期NSCLC患者的临床疗效客观缓解率、临床控制率分别为28.30%、79.25%。

卡瑞利珠单抗二线治疗晚期EGFR和ALK野生型NSCLC,治疗期间不良反应多为Ⅰ~Ⅱ级,皮疹、胃肠道反应及肝功能损伤总发生率分别为7.55%、11.32%、3.77%。

截至随访结束,>2个月组无进展生存率(48.28%)高于≤2个月组(20.83%),差异有统计学意义(P<0.05);>2个月组、≤2个月组患者的中位无进展生存时间分别为23.28个月、18.06个月。

结论晚期EGFR和ALK野生型NSCLC患者采用卡瑞利珠单抗二线治疗临床疗效较好,不良反应可耐受,延长治疗时间有利于提高患者的无进展生存率。

【总页数】5页(P732-736)【作者】陈焕;刘宜根;吴孙【作者单位】安庆116医院呼吸与危重症医学科【正文语种】中文【中图分类】R734【相关文献】1.卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及其预后的影响因素研究2.PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者的临床疗效及安全性3.卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性观察4.卡瑞利珠单抗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效及安全性分析5.卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂方案治疗晚期肺腺癌的临床疗效和安全性观察因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。