内科学(第七版)循环系统疾病第十四章--心血管疾病的溶栓、抗栓治疗

第十四章

心血管疾病的溶栓、抗栓治疗近年来大量的实验及临床研究表明，较多心血管疾病的病理及病理生理改变为非保护性(病理性)的血栓形成提供了条件。且一旦血栓形成，有时可使病情急剧恶化甚至导致死亡，如冠状动脉粥样硬化基础上的血栓形成而致急性心肌梗死；又如在慢性心房颤动时，心房内的血液淤滞形成血栓，在一定条件下可沿血流前行造成心外的器官栓塞，如脑梗死。因此，溶栓和防止血栓形成已成为心血管疾病治疗中非常重要的组成部分。

有关血栓形成及血栓溶解的相关因素及病理生理过程在血液系统疾病中已详述。本章仅就与心血管疾病有关的内容进行讨论。

第一节心血管疾病中常用的抗栓及溶栓药物【抗栓(凝)药物】

凝血酶和血小板的作用是血栓形成中相互促进的两个主要环节。因此，抗栓治疗主要针对两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。

动脉管腔小，压力高，血液流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此血小板在动脉血栓的形成过程中起着更大的作用，动脉血栓的防治应以抗血小板为主。静脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集；但易于触发、激活、启动内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓，其中血小板成分相对较少，静脉系统血栓的防治应主要针对凝血酶。但在许多情况下，理想的抗栓治疗可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物，如在急性冠状动脉综合征时。

(一)抗凝药物分类

1．间接凝血酶抑制剂普通肝素、低分子肝素，主要是通过激活抗凝血酶

Ⅲ发挥抗凝作用；

2．直接凝血酶抑制剂重组水蛭素及其衍生物等，直接抑制凝血酶的活性；

3．凝血酶生成抑制剂因子Xa、Ⅸa、Ⅶa抑制剂，组织因子途径抑制物等，这类药物只抑制凝血酶的产生；

4．重组内源性抗凝剂活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素辅因子Ⅱ等；

5．凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗肽；

6．维生素K依赖性抗凝剂抑制肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的活化，主要有香豆素类，如华法林；

7．去纤维蛋白原制剂去纤酶等。

(二)抗血小板药物及其分类

抗血小板药物主要是通过不同的途径或针对不同的靶点降低血小板的黏附和聚集功能，从而减少血栓形成的发生率。

1．抑制血小板花生四烯酸代谢

(1)环氧化酶抑制剂以阿司匹林为代表，为目前使用最广泛的抗血小板聚集的药物；

(2)血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂和TXA2受体拮抗剂等；

2．血小板膜受体拮抗剂

(1)血小板ADP受体拮抗剂：氯吡格雷、噻氯匹定；

(2)血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂：阿昔单抗、替罗非班等；

(3)其他如血小板GPⅠb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗剂等，目前尚未在临床上广泛应用。

3．增加血小板内环腺苷酸(cAMP)的药物前列环素(PGI2)、前列腺素E1及其衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等。

【纤溶药物】

溶栓药物(thrombolytic)应该称为纤溶药物(fibrinolytic)更为确切，因为所有这些药物都是纤溶酶原激活剂，进人体内激活纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白降解，溶解已形成的纤维蛋白血栓，同时不同程度的降解纤维蛋白原。纤溶药物不能溶解血小板血栓，甚至还激活血小板。

纤溶药物按照纤维蛋白选择性可大致划分为以下几类：

(一)第一代纤溶药物

尿激酶、链激酶，不具有纤维蛋白选择性，对血浆中纤维蛋白原的降解作用明显，可致全身纤溶状态。

(二)第二代纤溶药物

组织型纤溶酶原激活剂，瑞替普酶(tPA)、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu—PA)、重组葡萄球菌激酶及其衍生物等，具有纤维蛋白选择特性，主要溶解已形成的纤维蛋白血栓，而对血浆中纤维蛋白原的降解作用较弱；乙酰化纤溶酶原一链激酶激活剂复合物(anistreplase，APSAC)是具有相对纤维蛋白选择特性的纤溶药物。

(三)第三代纤溶药物

主要特点是半衰期延长，血浆清除减慢，有的还增加了纤维蛋白亲和力，更适合静脉推注给药，包括tPA的变异体r-PA(Reteplase)、替奈普酶(TNK—tPA，Tenecteplase)、拉诺替普酶(n-PA，Lanoteplase)等。

第二节常见心血管疾病的抗栓及溶栓治疗【急性ST段拾高的心肌梗死】

在冠状动脉粥样硬化斑块破裂的基础上继发血栓形成，如果血栓完全、持续的闭塞冠状动脉，临床上常表现为ST段抬高的心肌梗死，闭塞性血栓的主要

成分是以纤维蛋白作为网架结构的“红色血栓”，是纤溶药物作用的底物。

治疗急性心肌梗死的首要目标是尽快给予再灌注治疗，开通梗死的相关血管。治疗方法包括溶栓治疗(thrombolytic ther。apy)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等，再灌注治疗的效益已被充分肯定。

(一)溶栓治疗

静脉溶栓治疗简便易行，目前仍是大多数医院采用的主要干预手段。所有在症状发作后12小时内就诊的ST段抬高心肌梗死患者，若无禁忌证均可考虑溶栓治疗。发病虽然大于12小时但仍有进行性胸痛和心电图ST段抬高者，也可考虑溶栓治疗。溶栓治疗的获益与发病至溶栓开始的时间密切相关。溶栓越早，挽救心肌就越多，患者获益越多。缩短发病至人院时间以及人院至溶栓开始的时间是提高溶栓获益的重要措施。开展院前溶栓有助于缩短发病至溶栓开始的时间。

如果患者到达的首诊医院既可以进行直接PCI也可以溶栓治疗，根据症状发作的时间和危险性、出血并发症的危险和转运至导管时所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略。如果发病时间<3小时，而且导管治疗无延误，溶栓和直接PCI效果无显著差别；症状发作超过3小时，直接PCI优于溶栓治疗；但患者到达医院后，如不能在90分钟内进行直接：PCI，又没有溶栓禁忌证应首先溶栓治疗。

溶栓治疗后，再次发生血栓闭塞导致再梗死的患者应该选择PCI。如无条件，再次溶栓仍能开通冠状动脉。如果为早期(溶栓后1小时内)再梗死，半量tPA 即有效。链激酶有抗原性，但在第一次应用后的4～5天以内尚未产生抗体，可以重复使用，但以非免疫源性制剂更为合适，如tPA、rPA和TNK—PA。

溶栓疗法亦存在不足，梗死相关血管的再通率偏低，90分钟冠状动脉造影