工艺用水系统设计与验证

贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
注射用水系统
国内药厂常用：一般应在70℃以上保温循环或4 国内药厂常用：一般应在70℃以上保温循环或4℃以下的无菌状态存放， 并在制备12小时内使用； 并在制备12小时内使用； ISPE推荐9 11种，同时不排斥其他形式，原则是经过验证； ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他形式，原则是经过验证； 注意注射用水冷水点的布置方法 热储存热分配，使用点冷却— 热储存热分配，使用点冷却—用水温度低于循环温度。
6D
3D
6D为支管阀门中心到主管中 6D为支管阀门中心到主管中 心的距离小于支管直径的6 心的距离小于支管直径的6倍 3D为支管阀门中心到主管表 3D为支管阀门中心到主管表 面的距离小于支管直径的3 面的距离小于支管直径的3倍
D
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
不锈钢 管道的连接
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
雷诺数＞4000 雷诺数＞4000 自排净自排净-坡度要求 坡度一般规定为管长的0.1~0.3%，坡度的方向，向有利于排净 坡度一般规定为管长的0.1~0.3%，坡度的方向，向有利于排净 的方向，以保证所有管内的水都能排净，系统变更时尤其应注 意； 系统可以适当设置排水阀，减少积水，但数量尽量少； 有合适的取样点并且易于控制、检测和记录系统状态； 雷诺数：Re=ρ 雷诺数：Re=ρvd/ =VD/v 式中d为管道直径m 为流速m/s 式中d为管道直径m，v为流速m/s ， ρ为密度kg/m3， 为粘度 为密度kg/m NS/㎡ NS/㎡； 不同温度、不同管径情况下的雷诺数不同，下表为水在流速为1m/s时 不同温度、不同管径情况下的雷诺数不同，下表为水在流速为1m/s时 的Re： Re：
正常操作参数（运行标准）：
选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如 选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/ 纯化水电导1.0µs/㎝ 纯化水电导1.0µs/㎝。
最大可允许参数（法定标准）：
生产者/操作者最大可允许的参数。如纯化水电导1.3µs/㎝ 生产者/操作者最大可允许的参数。如纯化水电导1.3µs/㎝，通常为药典标准 数据。
纯化水制备系统（续） 纯化水制备系统（
RO+EDI与RO+RO的比较 RO+EDI与RO+RO的比较
RO+EDI 电导率＜0.5µs/㎝ 电导率＜0.5µs/㎝
弱电离子（如CO2,SIO2）去 弱电离子（如CO2,SIO2）去 除率＞99% 除率＞99%
RO+RO 电导率2µs/㎝左右 电导率2 s/㎝ 需要添加化学物质去除 弱电离子，且去除率低 TOC含量不确定 TOC含量不确定 细菌总数含量不确定 有中间储罐，系统半开 放或开放 RO膜需要清洗和更换 RO膜需要清洗和更换 53%左右 53%左右
工艺 差异 水产率
贮存与分配系统的设计与管理
设计主要考虑问题
表面可靠的高剪切力； 自排净； 减少管路死角； 不锈钢管道的连接； 安全的材料； 储存和分配； 循环温度和惰性气体保护； 卫生设备选型； 压力平衡和流量平衡； 水系统的消毒灭菌； 工艺用水系统参数检测与控制。
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
USP要求 USP要求＜50ppb USP要求 USP要求＜100cfu/ml 在25℃，USP要求纯化 25℃ USP要求纯化 水电导率＜1.3µs/㎝ 1.3µs/㎝
水质 差异
TOC含量＜ TOC含量＜50ppb 细菌总数＜ 细菌总数＜10cfu/ml 无中间储罐，整个系统密 闭，避免染菌风险 EDI树脂自动再生，不需 EDI树脂自动再生，不需 要替换更新 70%左右 70%左右
纠正偏差限度（Action Limit） 纠正偏差限度（Action Limit） 报警条件 (Alert Limit)
验证条件（设计条件-URS） 验证条件（设计条件-URS） 运行标准（正常操作参数） 法定标准（最大可允许参数）
纯化水制备系统（续） 纯化水制备系统（
传统处理工艺 原水预处理 阳/阴床 混床 纯化水
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
自排净自排净-最低点
系统、设备和配件能够排净
罐； 泵； 变径（水平管道）； 隔膜阀安装角度。
死角（水不流动段）
小于支管道直径3D（6D） 小于支管道直径3D（6D） L/D尽可能控制在2 L/D尽可能控制在2：1效果最 好 最好零死水段
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
温度（℃ 管径（mm） 流速（m/s） 温度（℃） 管径（mm） 流速（m/s） 80 80 80 80 80 80 25 25 25 25 25 25 76 63 51 38 25 20 76 63 51 38 25 20 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 粘度（NS/㎡） 粘度（NS/㎡ 0.3547 0.3547 0.3547 0.3547 0.3547 0.3547 0.8904 0.8904 0.8904 0.8904 0.8904 0.8904 雷诺数 201645.7 166029 133151.9 97535.17 61918.39 48219.63 82415.14 67858.12 54420.87 39863.84 25306.82 19707.97
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
材料表面处理的重要性 表面处理精度越高； 清洁和杀菌更有效； 生产介质的附着力就越小； 系统被污染的风险就越小； 连续生产的周期长。
有机物的个数/cm 有机物的个数/cm2 材料表面粗糙度Ra与清洗时间的关系实验 材料表面粗糙度Ra与清洗时间的关系实验
工艺用水系统设计 与验证
工艺用水系统考虑的基本内容
水质标准
产品要求规范要求； 内部QA/QC要求； 内部QA/QC要求； SOPs； SOPs； 生产和清洁； 剂型；
系统标准
储存方法； 供水质量； 产水速度； 未来容量； 现有系统容量和条件； 产品因素；
用水点标准
送水温度； 送水压力； 送水流速自动/ 送水流速自动/手动控制； 需求因素； 用水日程；
关键的设计思路
关键的设计参数； 减少微生物生长的措施； 水预处理系统选择； 水最终处ห้องสมุดไป่ตู้系统选择；
工艺用水系统关键参数的确定
设计范围和常规操作范围
设计参数（验证标准）：
用户和设计者选定的参数精度范围。如纯化水电导0.5µs/㎝ 用户和设计者选定的参数精度范围。如纯化水电导0.5µs/㎝，以水源水质特性 及用水要求为依据，应考虑源水一年甚至数年的的水质数据。
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
安全的材料
FDA，欧盟GMP，中国GMP都没有指明具体的材料，只有WHO FDA，欧盟GMP，中国GMP都没有指明具体的材料，只有WHO 指明如果用不锈钢至少为316L。 指明如果用不锈钢至少为316L。 基本要求
标识； 材质； 厚度； 尺寸； 测试； 热处理； 表面情况； 包装； 偏差。
管道连接的原则 管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结 构法兰连接、不使用螺纹连接； 所有可能的连接应使用自动钨极氩弧焊（TIG）轨道焊接无外填充丝的惰 所有可能的连接应使用自动钨极氩弧焊（TIG）轨道焊接无外填充丝的惰 性气体保护金属焊； 手动电阻焊或气焊连接必须在个别情况下使用，但是要尽量少使用； 手动焊接用于轨道焊接达不到的位置，传感器连接的三夹钳，设备和储 存罐上的三夹钳管道连接。 当使用这些焊接时，必须先打磨然后抛光。
储存和分配系统设计的依据
水的用途和频率； 水温； 持续用水的时间； 清洁周期； 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射 用水可采用70℃ 用水可采用70℃以上保温循环。 ISPE建议的3 ISPE建议的3种循环模式
热循环（65-80℃ 热循环（65-80℃），相当于连续地进行巴氏消毒。要考虑防止红锈、防烫伤、 考虑节能； 冷循环（4 10℃ 冷循环（4-10℃），微生物生长、繁殖减慢。成本高； 环境温度循环。
同时需要建立警戒标准（Action Limit）和纠偏限度标准（Alert Limit）， 同时需要建立警戒标准（Action Limit）和纠偏限度标准（Alert Limit）， 通常要注意：
警戒和纠正偏差限度应来源于性能确认PQ结果； 警戒和纠正偏差限度应来源于性能确认PQ结果；
工艺用水系统关键参数的确定（ 工艺用水系统关键参数的确定（续）
消耗大量酸碱严重污染环境
现代处理工艺
原水预处理
一级反渗透
二级反渗透
纯化水
对有机离子处理能力强
最新处理工艺
原水预处理
一级反渗透
电混珠（EDI） 电混珠（EDI）
纯化水
同时强化有机离子和 无机离子的处理能力 EDI技术：电导率＜ 0.1µs/㎝ EDI技术：电导率＜ 0.1µs/㎝，TOC ＜ 50ppb，细菌总数＜10cfu。符合美国药典注射用水要求。 50ppb，细菌总数＜10cfu。符合美国药典注射用水要求。 EDI技术保持了离子交换混床对水中无机物离子去除能力强的优点，同时又克服了传统离子交换混床 EDI技术保持了离子交换混床对水中无机物离子去除能力强的优点，同时又克服了传统离子交换混床 大量使用酸碱再生，腐蚀严重的缺点。
贮存与分配系统的设计与管理（ 贮存与分配系统的设计与管理（续）
循环回水流速: 循环回水流速: ISPE:＞ ISPE:＞3feet/s(0.914m/s)or Reynolds numbers ＞2100 推荐流速最小1.5m/s保证完全覆盖和清洗（表面剪切力）； 推荐流速最小1.5m/s保证完全覆盖和清洗（表面剪切力）； 通常水管道中流速0.9~3m/s； 通常水管道中流速0.9~3m/s； 高剪切力可以分离生物膜； 避免死水的产生； 降低运行成本； 避免产生虹吸； 系统最大用量时，回水速度也不能低于0.6m/s（抑菌最低流速 系统最大用量时，回水速度也不能低于0.6m/s（抑菌最低流速 0.6m/s）。 0.6m/s）。