足月妊娠促宫颈成熟方法

宫颈结缔组织含有雌、孕激素两种 受体。 当妊娠接近足月，由于其受体蛋白 更新加快，雌孕激素受体均下调。 雌激素及其受体刺激宫颈胶原酶的 合成，促进胶原纤维的降解。 孕激素维持降解透明质酸的酶呈高 水平，从而使宫颈透明质酸的浓度 保持低水平至孕足月。


孕激素亦抑制宫颈组织IL-8的合成。 由于妊娠晚期孕激素作用减弱，IL-8 的水平随透明质酸水平的升高而升 高。因此，用孕激素拮抗剂可促进 宫颈成熟。




弹力纤维是宫颈细胞外基质的另一种重 要成分，与胶原纤维平行排列，分娩时 弹力纤维长度可延伸达两倍。 弹性硬蛋白为强有力的功能蛋白，对维 持宫颈的形态、保持宫颈口关闭状态起 主要作用，有助于宫颈在产后恢复原形。 宫颈机能不全的妇女，弹性硬蛋白含量 下降。弹性硬蛋白与胶原含量之比在宫 颈内口处最高。



有文献报道,米索阴道内给药对胎儿 心血管系统及胎盘循环无明显不良 影响 子宫过渡刺激、宫缩过强的发生率 较高，从而增加了胎儿宫内窘迫、 胎盘早剥、剖宫产，甚至羊水栓塞、 子宫破裂的风险 目前在国内应用受到限制
3. 硫酸普拉酮钠(DHA-S)

DHA-S是由妊娠末期母体和胎儿的 肾上腺分泌的生物活性物质,在胎盘 中转化为雌激素,使雌激素和孕激素 的比率升高有利于体内PGE2的合成、 释放，增加PGE2受体，使宫颈对 PGE2的敏感性增加。
促宫颈成熟引产的指征


1. 妊娠期高血压疾病（子痫、子痫前 期、慢性高血压） 2. 妊娠合并糖尿病、肾病或肺部疾病 3. 胎膜早破 4. 绒毛膜羊膜炎 5. 胎儿生长受限






6. Rh母儿血型不合 7. 过期妊娠 8. 死胎 9. 胎盘早剥 10. 可疑胎儿窘迫 11. 其它因素



启动宫颈成熟的触发因素至今尚不 十分清楚。 据报道NO可能是这个级联放大炎症 反应（局部血管扩张、血管渗透性 增加、白细胞浸润）的调节因子。 NO调节金属基质蛋白酶的活性、通 过刺激环氧化酶的活性促进前列腺 素的产生。
影响宫颈成熟的因素
1、硫酸软骨素糖蛋白（decorin）


是一种小分子量的硫酸皮肤素蛋白 多糖，连接于胶原纤维表面。 其作用是：分割包裹胶原纤维,使之 形成胶原纤维束, 也就是说,当 decorin量越多,形成的胶原纤维束越 细小, 核心蛋白多糖/胶原的比例与 宫颈的软化程度呈正相关。


非孕时宫颈胶原纤维束排列紧密且 不规则，在胶原纤维之间缠绕着弹 力纤维，形成20~30μm厚的束。 随着妊娠的进展:

宫颈细胞及中性白细胞分泌胶原酶， 使胶原纤维逐渐改建，至妊娠3个月后， 变成疏松平行排列。
非妊娠期
妊娠期
胶原纤维细胞及其细胞外基质逐渐水 解，宫颈逐渐软化。 动物实验表明，妊娠晚期宫颈中仅见 呈细网状的纤维，部分区域纤维还有 逐渐消失现象，间质中有多量白细胞 浸润，血管少且有不同程度破坏。



催产素在血浆中的半衰期为3～4分 钟（范围为2～7分钟）。 催产素刺激的分娩与自然分娩没有 生理上的差别。 在自然临产的第一产程，催产素由 垂体后叶呈脉冲式释放，并在第二 产程升高。静脉滴注催产素后20分 钟血浆催产素浓度逐渐升高，然后 维持不变。



催产素以未结合形式循环，并经肝 和肾排泄。 子宫肌层对催产素的反应随宫颈的 状态、子宫的敏感性、催产素廓清 率、孕龄和以前子宫收缩的状态不 同而改变。 子宫肌层在孕 20 周以后开始对催产 素有反应，并随妊娠逐渐增加，至 临产后达高峰，这与催产素受体水 平的变化相一致。

小剂量催产素在促宫颈成熟中的作 用：
对于胎膜未破、宫颈Bishop评分低的病 人，小剂量催产素促宫颈成熟效果较 差，引产失败率高。 以下文献报道：



Wilson等报道对宫颈不成熟的初产妇， 应用小剂量催产素促宫颈成熟，在引出 规律宫缩后8小时，Bishop评分仅增加1.1 分。 Kelly等对58篇文献作了统计分析，单独 应用催产素促宫颈成熟和引产与期待疗 法相比，虽然可减少24小时阴道分娩的 失败率，但却增加了剖宫产率；
宫颈未成熟
宫颈成熟
（二）细胞成分

主要为平滑肌细胞和成纤维细胞。
早孕期由于这些细胞增殖而呈增生状 态。 随妊娠进展发生细胞凋亡，硫酸软骨 素糖蛋白上调，进一步抑制细胞增殖， 有助于宫颈胶原纤维重排。

宫颈成熟的机制


以前的观点认为宫颈成熟是由于子 宫肌收缩所致 现在的研究证明宫颈成熟的机制是 一个复杂的生化过程，不同于子宫 收缩，而类似于组织的炎症反应



IL-1和前列腺素均可刺激纤维母细胞 产生透明质酸。 透明质酸亦参与嗜中性白细胞血管 炎作用，后者是宫颈成熟的过程之 一。 IL-8可刺激透明质酸的产生，反之， 透明质酸亦增加IL-8的浓度。
5、激素


雌、孕激素在调节人类宫颈成熟过 程中起重要作用。 孕激拮抗剂可促进宫颈成熟，这在 目前所研究过的所有的物种中均得 到证实，并且此效应并不被前列腺 素合成抑制剂所阻断。



常用方法：①口服：50～200μg/ 4～ 6 h。② 阴 道 给 药 ： 有 多 种 用 法 ， 25～100μg/3 ～ 4h 有效的促宫颈成熟和引产药物，对 于提高宫颈 Bishop 评分，缩短引产 －临产－分娩时间，减少催产素使 用方面均优于催产素、PGE2 但其安全性、副作用及对剖宫产率 的影响倍受争议。
足月妊娠促宫颈成熟方法的现 状和研究进展 中山二院 张建平
前 言

足月妊娠引产是产科常见的治疗措 施。 引产的成功与否与宫颈成熟度密切 相关，宫颈不成熟者引产失败率高， 因此，在引产前需予促宫颈成熟治 疗。

促宫颈成熟的方法可分为两类：
机械法 化学法。


随着对宫颈成熟机制的进一步了解， 化学法已成为促宫颈成熟的主要方 法，旨在模拟和加速宫颈成熟的自 然过程。

安全性：苏慧敏等124例样本的研究， 证明：
药物通过胎盘进入胎儿体内的数量极 低，对胎儿一般不会有明显影响，新 生儿结局与催产素组无差异。 脐血药物浓度不与母血米非司酮水平 呈一级速率关系，母／脐血药浓度比 值随用药时间延长而略有上升，但无 显著相关性。



用法：200mg qd×3或50mg q12h×4，72小时后加催产素静滴。 效果：据报道米非司酮促宫颈成熟 效果要优于蒂洛安、催产素和米索 前列醇，且无刺激宫缩的作用。有 报道，以2天为一疗程，50mg口服， q12h,其促宫颈成熟的总有效率达 100%，平均提高宫颈Bishop评分 3.7分。
宫颈解剖组织结构


正常妇女宫颈管长约3CM，临产前 宫颈长约2CM，初产妇较经产妇稍 长些。 宫颈肌层以螺旋形排列的环行平滑 肌为主，亦含有宫体纵形肌的延续 部分；


外膜有子宫主韧带、骶韧带和耻骨 宫颈韧带附着，构成了坚韧的子宫 内口。 从宫颈组织学内口到宫颈外口，其 肌性成分逐渐减少，胶原成分逐渐 增加。



IL-1β 还促进 IL-8 的合成和胶原酶、 弹性蛋白酶的释放。 近年来研究证明，宫颈平滑肌细胞 受炎性因子的刺激，亦可释放蛋白 酶类。 动物实验证明，阴道内和宫颈内给 于IL-1β或IL-8 可促进宫颈的成熟。
4、透明质酸


透明质酸亦可刺激宫颈纤维母细胞 合成蛋白分解酶，妊娠期透明质酸 的浓度是很低的，宫颈成熟和分娩 期其浓度急剧上升。 透明质酸对提高宫颈水分含量有主 要作用，后者可导致纤维的松解和 降解。
（一）基质成分


子宫颈主要由结缔组织构成，宫颈 的纤维主要包括Ⅰ型（70%）和Ⅲ 型（30%）及少量Ⅵ型胶原纤维， 呈天然的螺旋状结构。 这些胶原蛋白坚韧无伸展性, 在肽基赖氨酸氧化酶作用下相互交连，铜 和VitC是此酶的辅助因子。


硫酸软骨素糖蛋白（DSPGⅡ，decorin）， 附着于胶原纤维表面,于妊娠晚期及分 娩时出现，其水平的增加，可致胶原 纤维降解。 随着妊娠的进展，由于子宫下段逐渐 延长，附着其上的蜕膜和羊膜相对受 牵拉而合成及释放前列腺素，除增加 子宫收缩活动外，还能促使宫颈胶原 纤维裂解。


妊娠晚期宫颈内蛋白酶及其抑制因 子的浓度均增加，至于后者增加的 机制还不清楚。 分娩期蛋白酶与抑制因子的比率倾 向于使胶原纤维降解。
3、细胞因子


IL-1β和IL-8提高胶原酶的活性。人 们研究炎症过程时证明，IL-1β可诱 导MMPs的表达，下调其抑制因子的 表达，抑制基质的合成。 有证据表明，自宫缩开始至宫口开 大6cm，IL-1β和IL-8的浓度是增加 的。
4.米非司酮（Ru486）


它不仅直接作用于宫颈部促使组织 内胶原纤维变细、易溶，而且改变 结缔组织内透明质酸和氨基葡聚糖 的浓度促使组织软化， 此外还增加子宫体部肌对催产素的 敏感性，从而达到促宫颈成熟作用



1991年法国Frydman等首次报道 Ru486用于晚期妊娠活胎引产 Ru486主要效应在宫颈,能有效促进 宫颈成熟而不引起宫缩,提高子宫对 催产素的敏感性，产生宫缩及引产 作用 对妊娠和非妊娠妇女的宫颈均具有 软化作用



有学者认为催产素可引起宫体肌收 缩，但对宫颈的促成熟作用差，最 多能使宫颈评分略改善，故不主张 用催产素促宫颈成熟。 小剂量催产素静滴促宫颈成熟需要 专人看守，使用较麻烦，用药期间 病人需卧床，且时间长，可接受性 较差。
2.米索前列醇


原理：米索是合成的前列腺素E1的 衍生物，能促使宫颈结缔组织释放 多种蛋白酶，促使宫颈胶原纤维降 解，软化宫颈；同时引起妊娠子宫 收缩而发动分娩。 米索口服吸收快，30min后药物浓度 达高峰，血浆半衰期1.5h，75%由 泌尿系统排泄，25%由肠道排泄。