重视脑梗死的出血性转化_盛文利

目前“出血性转化”这个术语已经替代“出血性脑梗死”和 “梗死后出血”， 但把不同病因导致的静脉性和动脉性梗死后 的梗死灶内出血和梗死灶外的远隔出血笼统称为出血性转化 亦 欠 合 理 ，因 其 释 义 不 同 。 在 ICD-10 和 美 国 的 NINDS-Ⅲ的 分 类中并未将出血性脑梗死及出血性转化单独分类， 它应归类 于 ICD-10 中 的 I63．8 （other cerebral infarction， 其 他 类 型 脑 梗 死 ） 或 I63．9 （cerebral infarction， unspecified； 脑 梗 死 ， 未 特 指 ）。 而 在 美 国 的 NINDS-Ⅲ 的 分 类 中 在 脑 出 血 的 病 因 分 类 中 有 抗 凝和溶栓药物所致脑出血， 这与现在的药物性出血性转化的 含义相同。 中国的脑血管病分类中，脑梗死的亚分类中有出血
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·述 评·
重视脑梗死的出血性转化
盛文利* 黄如训*
出 血 性 转 化 （hemorrhagic transformation，HT）是 颇 令 临 床 医 生担心的脑梗死的合并症。 据文献报道，出血性转化的发生率 尸 解 资 料 为 29％； 系 统 回 顾 性 荟 萃 资 料 显 示 脑 梗 死 后 任 何 类 型 的 出 血 性 转 化 发 生 率 在 0 ～ 85％ 之 间 ； 理 论 上 来 说 ，出 血 性 转化可发生于任何脑梗死患者， 可见于脑梗死自然演变病程 的任何阶段。 虽然脑梗死的出血性转化甚为常见，但临床实践 中存在的一些误区和误识更需要正视和修正，譬如，有出血性 转化的脑梗死患者是否都有不良的临床结局， 神经科医生该 如何应用已有的临床进展正确诊治出血性转化， 出血性转化 进一步的临床研究应该如何把握正确的方向等等， 本文将进 行简要阐述。
1 出血性转换的定义与释义
按梗死灶内有无红细胞将脑梗死分为白色 ／ 贫血性脑梗 死 （white， pale， anemic infarcts） 和 红 色 ／ 出 血 性 脑 梗 死 （red， hemorrhagic infacrtion，HI）两 大 类 ［1］。 之 所 以 有 这 两 种 截 然 不 同 的病理改变主要是因为出血性梗死在梗死区域内存在小动 脉、毛细血管和 ／ 或小静脉壁因缺血缺氧而破损以及重灌流现 象导致血液中的红细胞外溢所致。 出血性转化经典的狭义的 定 义 即 为 HI， 是 指 在 梗 死 的 脑 组 织 中 有 出 血 。 动 脉 性 梗 死 和 静脉性梗死都有出血性转化， 静脉性梗死的出血性转化更常 见 （出 血 性 转 化 见 于 30％ ～ 40％静 脉 性 梗 死 患 者 ）［2］。 出 血 性 转 化 广 义 的 定 义 为 新 近 脑 梗 死 后 在 颅 腔 内 有 出 血 ［3］， 出 血 既 可在梗死灶内；也可以在梗死灶的远隔部位，这种梗死灶远隔 部位的出血（蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿和梗死灶远隔部位 的 脑 实 质 血 肿 等 ） 限 指 药 物 性 （ 尤 指 溶 栓 ［4－5］或 抗 凝 药 物 ［6］） 或 器 械 取 栓 后 ［7］的 出 血 性 转 化 。
中 国 神 经 精 神 疾 病 杂 志 2012 年 第 38 卷 第 2 期
性 。 所 以 ，现 有 的 临 床 研 究 更 正 了 传 统 的 观 念— —— 即 自 发 性 出 血性转化多见于心源性脑栓塞。
3 影像学检查是诊断出血性转化的金标准
目 前 大 多 推 荐 采 用 ECASS（The European Cooperative Acute Stroke Study， ECASS）Ⅰ和Ⅱ研 究 中 的 CT 诊 断 和 分 型 方 法 ，即 将 出 血 性 转 化 分 为 ：①出 血 性 脑 梗 死Ⅰ型 （HIⅠ）：沿 着 梗 死 灶 边 缘 小 的 斑 点 状 密 度 增 高 的 出 血 点 ；② 出 血 性 脑 梗 死Ⅱ型 （HI Ⅱ）：梗 死 灶 内 较 大 的 融 合 的 出 血 点 ，无 占 位 效 应 ；③脑 实 质 血 肿 Ⅰ 型 （PHⅠ ）： 血 肿 体 积 小 于 梗 死 区 域 的 30％ ， 伴 有 轻 微 的 占 位 效 应 ；④ 脑 实 质 血 肿 Ⅱ 型 （PHⅡ ）： 血 肿 体 积 大 于 梗 死 区 域 的 30％，伴 有 明 显 的 占 位 效 应 。 需 注 意 的 是 ，当 CT 检 查 发 现 脑内不止一处的出血灶时，按出血最严重的病灶分型；但该分 型 未 包 括 远 隔 出 血 。 由 于 该 影 像 诊 断 分 型 出 自 rt-PA 溶 栓 临 床 试验对出血性转化的诊断， 对其他药物性 （如抗凝和抗血小 板）及自发性出血性转化的临床应用价值尚无系统研究资料。
doi：10．3969 ／ j．issn．1002－0152．2012．02．018 * 中 山 大 学 附 属 第 一 医 院 脑 血 管 专 科 （广 州 510080）
通 讯 作 者 （E-mail：wenlisheng＠hotmail．com）
Chin J Nerv Ment Dis Vol．38， No．2 February 2012
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分是 自发 性拟 或 为药 物性 。 比 较自 发性 和 药物 性出 血 性转 化的 危 险 因 素 可 以 发 现 两 者 大 多 数 危 险 因 素 是 一 致 的 ，即 rt-PA 溶 栓相关的症状性出血性转化除了跟溶栓剂量、 时间窗有关外， 其他独立危险因素包括：大梗死、有占位效应的脑梗死、早期发 现的 密度 改变 、严 重的 神经 功 能缺 损（NIHSS ＞ 25 分 ）、高 龄 （年 龄 ＞ 80 岁 ），与 自 发 性 出 血 性 转 化 基 本 相 同 ，因 此 ，有 这 些 危 险 因素的脑梗死患者因有自发性出血性转化的倾向在溶栓时需 要极其慎重。 5．2 抗 血 小 板 、 抗 凝 和 他 汀 类 药 物 相 关 性 出 血 性 转 化 2002 年 ，抗 栓 治 疗 协 作 组 发 表 的 荟 萃 分 析 显 示 ，在 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 既 往 有 缺 血 性 脑 卒 中 ／ TIA 的 患 者 ， 抗 血 小 板 治 疗 后 出 血 性 脑 卒 中 的 发 生 率 分 别 为 1．03％ 和 0．64％ 。 2008 年 发 表 的 荟 萃 分 析 表 明 ［16］，在 非 心 源 性 栓 塞 的 缺 血 性 脑 卒 中 （Noncardioembolic Ischemic Stroke ）二 级 预 防 中 抗 血 小 板 治 疗 导 致 症 状 性颅内出血发生率或风险增加。 在急性期（指临床试验是招募 起 病 14 d 内 的 患 者 ）的 缺 血 性 脑 卒 中 患 者 ，ASA ［Aspirin （阿 司 匹 林 ），起 病 48 h 内 ，口 服 剂 量 为 160 ～ 300 mg ／ d，连 续 服 用 10 ～ 14 d；主 要 是 IST、CAST 和 MAST-Ⅰ临 床 试 验 ］导 致 的 症 状 性 颅内出血率为 1．0％（对照组为 0．8％）。 长期服用抗血小板药物 进行缺血性脑卒中的二级预防， 其症状性颅内出血的发生风 险 亦 增 加 ， 已 有 的 Meta 研 究 表 明 ， 服 用 低 剂 量 的 ASA （75 ～ 375 mg ／ d）， 随 访 时 间 为 17 ～ 50 个 月 ， 其 导 致 主 要 出 血 事 件 （消 化 道 出 血 和 颅 内 出 血 ） 的 相 对 风 险 增 加 了 71％（RR：1．71， 95％ CI： 1．41 ～ 2．08），但 绝 对 年 度 的 风 险 增 加 （absolute annual increase ） 是 轻 微 的 （ARI ； 0．13％ ， 95％ CI ： 0．08 ～ 0．20 ） 。 CAPRIE 试 验 （clopidogrel vs ASA） 在 随 访 的 1．91 年 期 间 ， 其 症 状 性 出 血 的 发 生 率 分 别 为 0．35％、0．49％，但 并 无 统 计 学 差 异 。 MATCH 试 验 （clopidogrel ＋ ASA vs clopidogrel ） 在 随 访 的 18 个 月内， 联合使用两种抗血小板药物后威胁生命的颅内出血显 著 增 加 ， 其 发 生 率 分 别 为 1．1％ 、0．7％ 。 CHARISMA 试 验 （clopidogrel ＋ ASA vs placebo ＋ ASA ） 在 随 访 的 28 个 月 中 发 现 中 等 程 度 的 出 血 为 2．1％、1．3％（P ＜ 0．001）。 基 于 此 ，各 国 指 南 不推荐在缺血性脑卒中的二级预防中联合使用两种抗血小板 聚集药物，除非有特定指征（譬如脑卒中患者近期发生急性冠 脉 综 合 征 ）。 CASISP 试 验 ［Cilostazo（西 洛 他 唑 ） vs ASA］在 随 访 12 ～ 16 个 月 期 间 ， 总 的 出 血 事 件 发 生 率 分 别 为 4％ 和 9％ ， 其 中西洛他唑脑出血发生率 低于 1％， 且 两组 的出 血 发生 位置 与 MRI-GRE 诊 断 微 出 血 位 置 相 关 。 PRoFESS 试 验 ［ 复 合 制 剂— —— 低 剂 量 的 ASA （25 mg） ＋ 缓 释 潘 生 丁 （200 mg），2 次 ／ d vs clopidogrel （75 mg ，1 次 ／ d ） ＋ telmisartan （80 mg，1 次 ／ d ）］ 在 随 访 的 2．5 年 中 ， 其 致 命 性 的 颅 内 出 血 的 发 生 率 分 别 为 0．3％ 和 0．3％ ， 无 统 计 学 差 异 。 荟 萃 分 析 发 现 复 合 制 剂 （dipyridamole ＋ ASA）与 ASA 比较，均不增加颅内出血的风险 。 ［16］
性梗死； 脑出血的亚分类中有继发梗死的出血和药物性出血 两 类 。 中 国 的 脑 血 管 病 分 类 中 药 物 性 出 血 的 释 义 与 NIND-Ⅲ 相同， 但两者均未明确指出药物性出血的释义应该包括出血 性脑梗死和梗死灶外的远隔出血； 中国的脑血管病分类中亦 未清晰界定出血性脑梗死和继发梗死的出血的差别和诊断标 准。 上述疾病分类的差异使我们认为应该根据出血性转化的 病理和病理生理机制严格划分出血性转化。 首先应注意：①脑 静脉明确的结构特点（静脉壁薄、静脉血流缓慢、静脉窦收集 双 侧 脑 部 血 液 ）、脑 静 脉 性 梗 死 的 病 理 （脑 水 肿 明 显 、水 肿 基 础 上的广泛性的瘀点状或融合成片状的出血） 和病理生理机制 （静脉回流受阻、静脉血淤积、静脉压升高、静脉血栓为红色或 混 合 性 血 栓 ）以 及 临 床 特 点 （颅 内 压 增 高 、双 侧 脑 部 病 变 、多 种 发 病 形 式— —— 急 性 、 亚 急 性 和 慢 性 、 多 病 因 等 ） 等 均 与 动 脉 性 梗 死 及 其 后 的 出 血 性 转 化 有 明 显 差 异 ［2］。 所 以 由 脑 静 脉 血 管 病 导 致 的 梗 死 是 淤 血 性 脑 梗 死 ，如 有 出 血 则 为 淤 血 性 出 血 ［8］， 不应归为出血性转化。 ②由脑动脉病变导致的梗死灶内出血 是出血性转化， 在梗死灶内有瘀点状或瘀斑状出血 （出血量 少）应为病理学意义上的漏出性 ／ 渗出性出血（出血性梗死）， 在梗死灶内形成血肿（出血量多）的应为病理学意义上的破裂 性 出 血 （梗 死 灶 内 血 肿 形 成 ）［8］。 ③溶 栓 、器 械 取 栓 和 抗 凝 后 的 出血性转化应细分为梗死灶内出血和远隔出血，远隔出血应视 为溶栓、器械取栓后和抗凝药物的并发症。综上，我们需明确指 出，由于病理和病理生理机制的不同，脑梗死有动脉性和静脉 性之分，动脉性脑梗死后出血应进一步区分为 ：①仅限于梗死 灶 内 的 出 血 是 出 血 性 转 化 ，可 为 自 发 性 或 药 物 性 ；② 梗 死 灶 外 出血是远隔出血， 是动脉性脑梗死的并发症， 主要由溶栓、降 纤、抗凝、抗血小板治疗后引起，少数是器械取栓所致。因此，动 脉性脑梗死的急性期治疗和二级预防更需注意因出血性转化 和远隔出血的机制不同导致临床结局可能有甚大差异。