第七章 氨基糖苷类抗生素
生物制药第七章氨基酸糖苷类抗生素
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4
链霉素的溶解性
由于链霉素分子中含有多个亲水基团 (羟基和胺基)；故链霉素碱或盐类太多数很 易溶于水，而难溶于有机溶媒中。盐酸链 霉素易溶于甲醇(而硫酸链霉素很难溶 解)．难溶于乙醇，不溶于氯仿等。
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5
链霉素稳定性
．
链霉素比青霉素稳定得多，但链毒素无论游离碱或 盐类均易吸收空气中的水分而潮解；干燥的链霉素相 当稳定，但其潮解后身分解破坏。一般成品中水分在 3%左右，在室温下保存不影响效价，如水分大幅度增 加则稳定性显著下降。此外，成品中含有杂质也将影 响链霉素的稳定性。链霉素水溶液的稳定性受pH和温 度的影响较大，链霉素盐类水溶液在pH 4-7间，室温 下数星期内稳定。如在冰箱中保存，则三个月内活性 几无变化。
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2
一、链霉素
1944年人们发现了链霉素(Streptomycin)，它是继青霉 素之后临床上使用的第二个重要的抗生素，国内于1958年 以来大量生产。这类抗生素包括链霉素、双氢链霉素、羟链 霉素，共同化学结构如下：
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3
链霉素的理化性质
链霉素游离碱为白色粉末，链霉素的盐类 多数也是白色或微带黄色的粉末或结晶，无 臭，味微苦，有吸湿性，在空气中易潮解。 链霉素是一个高极性并有很大亲水性的有机 碱。整个分子成为一个三价盐基强碱物质， 其盐以三价阳离子形成存在于溶液中，这是 离子交换法提取链霉素的理论依据。
整理是广谱抗生素。对耐药性金 葡菌、大肠杆菌，产气杆菌、肺炎杆苗、 痢疾杆菌等有抗菌作用，对耐链霉素的结 核杆菌亦有抑制效能，但能迅速产生对卡 那霉素的耐药性。卡那霉素的作用机制与 链霉素相同。在临床上适于用耐药金葡菌 和一些革兰氏阴性杆菌所引起的各种严重 感染，如败血症、肺部感染、胆道感染、 屎路感染等。
氨基糖苷类概述
2、耳毒性
对第八对颅脑神经损害，引起不可逆耳聋
尤其对儿童毒性更大
细菌对本类抗生素易产生耐药性
带R-因子的G-能产生钝化酶：
磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 使本类抗生素钝化
乙酰化 核苷化 OH O OH O NH2 核苷化、磷酸化
核苷化
HO HO H N 2 磷酸化
NH2 HO O H2N O HO H 2N
2-脱氧链霉胺 2-Deoxystreptamine
Properties:
1、本类抗生素都呈碱性：
通常都成硫酸盐、盐酸盐（结晶）
2、多为极性化合物：
水溶性较高，脂溶性差 口服给药很难被吸收，须注射给药
毒副作用：
1、对肾脏产生毒性：
与血清蛋白结合率低，决大多数在体内不代 谢失活，以原药形式经肾小球排出 对肾产生毒性。
第三节
氨基糖苷类抗生素
Aminoglycoside Antibiotics
氨基糖苷类抗生素
由链霉菌、小单孢菌和细菌产生的具有氨基糖 苷结构的抗生素
HO HO HO O 链霉糖 NHCH3 O O OH O H NH2 HN NH O OH H HO N OH 链霉胍 NH2 NH
N-甲基葡萄糖
结构特点
由1,3-二氨基肌醇为甙元 与某些特定的氨基糖通过糖苷键相连而成
HO HO HO O 链霉糖 NHCH3 O O OH O H NH2 HN NH O OH H HO N OH 链霉胍 NH2 NH
N-甲基葡萄糖
HN HO HO
OH OH NH
HO HO
H2 N OH NH2
放线菌胺 Spectinamine
庆大霉素（gentamicin）
氨基糖苷类
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
氨基糖苷类抗生素
耳毒性（不可逆）
氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要 积聚部位是线粒体和溶酶体。
不 良 反
氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基
活动增强是毛细胞损害的重要因素之一, 因此局 部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗 免受氨基糖苷类抗生素的损害。
应
钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起
的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色, 因
③修饰靶位、降低对药物的亲和力
产生钝化酶
氨基糖苷类抗生素钝化酶作用于特定的氨基 或羟基,从而使氨基糖苷类抗生素发生钝化,导致 被钝化的抗生素很难与核糖体结合,使加速药物 摄入的能量依赖阶段二(EDP-Ⅱ)不能进行,从而 导致高度耐药。
பைடு நூலகம் 改变膜通透性
药物摄入与积累的降低常见于非发酵革兰 氏阴性杆菌,可能是由于细胞膜的不渗透作用造 成的。一般的好氧革兰氏阴性菌也具有适应性 耐药现象,在氨基糖苷类抗生素作用下,细菌厌氧 呼吸途径的基因调节膜蛋白的变化可能是这一 现象的原因,因其为细菌固有特性,影响到所有氨 基糖苷类抗生素,导致中度耐药性。因此,在临床 上非常重要。
临床注意：注重肾毒性生物标志物的建立选择，避免使 用增加肾毒性的药物，肾功能不全者宜减用或慎用。
预防肾毒性的措施
检查肾功能：蛋白尿、管型尿、血液 尿素氮和肌酐升高、尿量＜240ml/8 h等， 立即停药。 避免+肾毒性药物如两性霉素B、杆菌 肽、头孢噻吩、多粘菌素E、万古霉素 等 监测血药浓度 肾功能减退患者慎用或调整给药方案
氨 基
rRNA解码区的A部位结合,虽然氨基糖苷类抗生素结合的 是rRNA的保守区域,但它们对原核和真核核糖体的作用 大不相同
糖 苷
① 与细菌核糖体30S亚基结合，抑制30S 始动复合物的形成；
氨基糖苷类抗生素
体内过程
1 口服难吸收(极性大、解离度大)---肌肉注射； 2 血浆蛋白结合率低（10%），主要分布细胞
外液，不能透过血脑屏障； 3 易透过胎盘屏障、易进入肾皮质、易进入内
耳内外淋巴液； 4 体内不易代谢、不易被肾小管重吸收
——原形尿排
不良反应
1 耳毒性
前庭功能损害： 表现为：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调等 ——多见于庆大霉素和链霉素。
耳蜗功能损害： 表现为：耳鸣、听力减退， 严重者可致耳聋 ——多见于阿米卡星和卡那霉素
2 肾毒性
——与用量疗程密切相关 是药物在肾皮质部蓄积及对近曲小管高
亲合性所致，一般可逆。
易发生人群： 老年、休克、脱水、原有肾病的患者； 合用多粘菌素、头孢第一、二代等肾毒性 药物的患者
3 神经肌肉麻痹—大剂量腹膜内或胸膜内给药或
静脉滴注过快
——骨骼肌收缩无力 ----机制：药物与突触前膜钙结合部位结合， 抑制神经末梢Ach释放，造成神经肌肉接头处 传递阻断。 一旦发生可用新斯的明或葡萄糖酸钙抢救。
庆大霉素 gentamicin
从小单胞菌的培养液中分离获得，口服 吸收少，肾皮质中集聚药物浓染；
铜绿假单胞菌所致严重感染（联合羧苄西林）；
G+：肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌所致 严重感染（联合青霉素或其它抗生素）
【不良反应】
耳毒性 肾毒性 神经肌肉阻滞 过敏反应（偶见）
腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔
常用其硫酸盐
【抗菌活性】
首选联用
首选
对G-杆四菌环（素活性低）；
对鼠疫、土拉菌病（有特效）；
结核杆菌（有效，包括脓腔和干酪化脓腔）
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素，在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗，1960年代到1970年代曾经非常广泛地使用，但是由于此类药物常有比较严重的耳毒性和肾毒性，使其应用受到一定限制，正在逐渐淡出一线用药的行列。
作用机理氨基糖苷类药物是通过干扰细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用的。
氨基糖苷类药物进入人体后，会通过革兰氏阴性菌表面的亲水性通道进入细菌细胞内部，并与负责合成蛋白质的核糖体结合。
不良反应氨基糖苷类药物因其严重的不良反应而闻名，而诸多不良反应中最为著名的，是严重的耳毒性。
1960年代和1970年代氨基糖苷类药物流行的时候，很多人因为使用此类药物而失聪。
耳毒性氨基糖苷类药物会在耳内蓄积，使感觉毛细胞发生永久性改变，从而造成失聪。
此外它还会损害前庭和耳蜗神经。
内耳结构不仅与听力有关，还与平衡感有着密切的关系，因而使用氨基糖苷类药物常见的不良反应还有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。
氨基糖苷类药物造成的听力损害是永久和不可逆的，不会因为停药而消失。
肾毒性氨基糖苷类药物经肾代谢，会在肾脏蓄积并损害肾小管上皮细胞，有明显的肾毒性。
使用氨基糖苷类药物发生肾毒性反应会出现蛋白尿、管形尿甚至无尿症。
氨基糖苷类的肾毒性是可逆的，停药后肾功能会恢复。
但是药物对肾脏的影响会减缓其经肾的代谢和排泄，提高体内药物的含量，从而加剧药物的耳毒性。
神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类药物会与突触前膜表面的钙离子结合部位结合，阻止乙酰胆碱的释放。
乙酰胆碱是在突触间传导神经冲动的递质，抑制这种物质的释放会阻碍神经冲动在神经和肌肉之间的传导。
此类不良反应严重者会产生肌肉麻痹甚至呼吸暂停。
变态反应变态反应即通常所谓过敏反应，是各类药物都会出现的不良反应，氨基糖苷类药物多为微生物代谢产物提取物，发生变态反应的几率比合成药物更高。
使用氨基糖苷类抗生素发生变态反应会有皮疹、血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎等症状，个别严重者会引起过敏性休克。
第7章 氨基糖苷类抗生素
四、链霉素的提取和精制
3、精制
目的：除去与链霉素性质相近的一些毒性较大的阳离子杂
质，如链霉胍、二链霉胺、杂质1号等。 方法：1、采用高交联度树脂→除去小分子 2、浓缩和活性炭脱色精制： 精制液
H2SO4或NaOH 调节pH4.0~4.5 无菌过滤 活性炭 脱色 35℃下 H2SO4调节pH2.5 活性炭
1、斜面孢子培养
砂土管→原始斜面→子斜面 葡萄糖 培养基
蛋白胨→最关键的原料 豌豆浸汁 pH中性或偏酸性
菌落形态：白色丰满的梅花形或馒头形
链霉素的发酵工艺及控制要点 2、摇瓶种子培养
链霉素发酵经常使用摇瓶种子来接种种子罐。
黄豆饼粉 葡萄糖→菌种的氨氮代谢和菌丝粘度 硫酸铵 碳酸钙
培养基
3、种子罐扩大培养
氮源：
硫酸铵←pH值较高
氨水←氨基氮和pH都较低
四、链霉素的提取和精制
链霉素的提取，目前均采用离子交换法。 过程一般包括：
发酵液的过滤→预处理→吸附→洗脱→精制→干燥
以硫酸链霉素为例：
发酵液
过滤
原液
吸附
饱和树脂
洗脱
洗脱液
脱色、中和、精制
无菌过滤、干燥
脱色、浓缩
粉针剂 水针剂
无菌过滤
成品浓缩液
精制液
氨基糖
苷键
氨基环醇
分
根据来源： 来自链霉菌属
类
链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星
天然氨基糖苷类
来自小单胞菌属
半合成氨基糖苷类
阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星
根据氨基环醇与氨基糖的种类与结合方式：
H2N HN NH OH O O CH3 链霉素 OHC O OH H O OH H N HN
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素一.分类天然氨基苷类链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin)人工半合成氨基苷类阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin)1.【化学性质】：由糖苷键把氨基醇环和氨基糖分子连接而成,碱性,易溶于水,性质稳定（除链霉素）与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易失活。
2.【抗菌谱】：属速效杀菌静息期杀菌药。
①对G-杆菌：比β-内酰胺类强，有较强的抗生素后效应。
如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、志贺杆菌和枸橼酸杆菌。
②对某些G+球菌有效，对厌氧菌无效【抗菌特点】：1).杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；2).仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效；3).抗菌后效应（PAE）长；4).具有初次接触效应（FEE）：细菌首次接触氨基糖苷类时，就能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低。
5).碱性环境中抗菌活性强；6).易耐药。
3【.抗菌机制】①多环节阻碍细菌蛋白质合成始动阶段：抑制70s始动复合物的形成肽链形成阶段：与30s亚基结合，使mRNA密码错译终止阶段：过早终止肽链合成，产生无意义肽链及无功能蛋白②通过离子吸附作用，增加膜通透性4.【耐药机制】1）产生钝化酶2）降低细胞膜通透性3）作用靶位即核糖体结构改变5.【体内过程】1）该药极性高，解离度大，水溶性好。
胃肠吸收极少或不吸收2）蛋白结合率低，主要分布细胞外液3）碱性环境中作用增强4）肾脏、内耳内和外淋巴液中浓度高，t1/2长，易引起耳毒性和肾毒性，可透过胎盘屏障。
6. 【不良反应】（1）.肾毒性：表现为尿浓缩使排尿困难、蛋白尿、管型尿，氮质血症及无尿等。
一般年老剂量大、合用肾毒性药物（如速尿等）易发生肾毒性。
发生率：新霉素>卡那霉素>庆大霉素>链霉素>奈替米星防止措施：1.定期检查肾功能2.血药浓度检测3.肾功能不良者调整方案4.避免合用其他肾毒性药物（2）.耳毒性（第八对脑神经损害）前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。
第07篇4.3 氨基糖苷类抗生素
预防 耳蜗听神经损伤
–
11
眩晕、耳鸣等先兆症状 – 耳鸣、听力减退和永久性耳聋 – “亚临床耳毒性” – neomycin>kanamycin>amikacin>gentamicin>tobramyc – 避免与其他有耳毒性药物合用 in >streptomycin
2.肾毒性
机制
– – –
外 膜
浆膜外间隙 内 膜 D 时间 PAE 氧依赖性抗生素跨膜转运系统
MIC
7
四、体内过程
吸收——极性较大，脂溶性小
– –
口服很难吸收，仅作肠道消毒用 全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全 血浆蛋白结合率均较低 – 脑脊液中浓度低 细胞外液分布 肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度较高 经肾排泄，t1/2≈2~3 h，肾衰患者可延长
Km对结核杆菌有效 Amk是抗菌谱最广的氨基苷类药
突 -杆菌,铜绿杆菌所产灭活酶稳定 对肠道 G 出 优 同β-内酰胺类联用产生协同作用 点 可用于免疫缺陷病人
对钝化酶稳定；MRSA、MRSE
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妥布霉素 tobramycin
最突出的特点
对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属作用强 对铜绿假单孢菌作用强大包苷类抗生素
aminoglycoside antibiotics
化学结构及理化特点
R1 HC NHR2 O O NH2 HO NH2 NH2 OH
极性大
苷元
O
NHCH 3 O
活性高
氨基糖 H3C
2
氧桥
OH
碱性
gentamicin
来源及代表药物
妥布霉素 tobramymin 链霉菌 链霉素 streptomymin 卡拉霉素 kanamymin 天然来源 庆大霉素 gentamicin 小单孢菌 阿司卡星 astromicin 阿米卡星 amikacin 奈替米星 netilmicin 半合成品 异帕米星 isepamicin 依替米星 etimicin
氨基糖苷类抗生素
5.不良反应相似： ①耳毒性 如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等； 耳鸣、听力减退、耳聋。孕妇禁用，避免与有耳毒性
的高效利尿药合用。
邵阳医专病理学教研室
②肾毒性 表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血
症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。
③神经肌肉阻断作用 与突触前膜上的钙结合部位结合， 从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。
可用钙剂或新斯的明治疗。
④过敏反应
邵阳医专病理学教研室
二、常用药物
链霉素
1、抗菌作用：多种G-杆菌、TB杆菌和某些球菌
2、临床应用（1）TB病；（2）鼠疫和兔热病；（3）细菌性心 内膜炎；（4）布鲁杆菌病。 3、不良反应 耳毒性以前庭神经损害早而多见，易恢复；耳
蜗神经损害发生迟，但不可逆。过敏性休克发生率低但死亡率 高，急性毒性可用钙剂治疗；肾毒性停药后可恢复。
邵阳医专病理学教研室
4.抗菌作用相似： （1）抗菌谱：较广。对G-菌作用突出、某些G+菌有杀菌作用。 链霉素有杀灭结核杆菌作用。 （2）作用机制：与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成的全 过程。此类药物有抗生素后效应。 （3）耐药性：易产生,同类药间有交叉耐药性。 耐药机制：主要是细菌产生钝化酶。
邵阳医专病理学教研室
阿米卡星和妥布霉素
二者抗绿脓杆菌的作用较庆大霉素强 阿米卡星对多种细菌产生的钝化酶稳定，妥布霉 素稍差。 二者可用于绿脓杆菌和其他G-杆菌、耐药金葡菌 引起的感染。
邵阳医专病理学教研室
西索米星和奈替米星
对绿脓杆菌有更强的杀灭作用。
二者对细菌钝化酶稳定。
可用于绿脓杆菌、其他G-杆菌和耐药金葡菌引起的感染。 西索米星的耳、肾毒性大于庆大霉素；奈替米星的耳、肾 毒性在同类中最低。
氨基糖甙类抗生素
氨基糖甙类抗生素氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
其杀菌作用具有如下特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性。
2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。
3.具有明显的抗生素后效应。
4.具有首次接触效应。
5.在碱性环境中抗菌活性增强。
氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。
虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins（头孢菌素类）及quinolones等。
耳毒性耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。
前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素（neomycin）>卡那霉素kanamycin>l链霉素streptomycin>奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、庆大霉素gentamicin>妥布霉素tobramycin。
耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素neomycin>卡那霉素kanamycin>阿米卡星amikacin>西索米星gentamicin>庆大霉素gentamicin>链霉素streptomycin。
氨基糖苷类抗生素--药理学
抗菌作用 对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用，对G-球
菌效差；
对耐药金葡菌有较好的抗菌活性，对其它G+球菌 如链球菌无效；
大多数药物对铜绿假单胞菌有良效，如庆大
霉素、妥布霉素、小诺米星、西索米星、阿米卡星
部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、 阿米卡星；
阿米卡星对铜绿假单胞菌和结核杆菌都有效。
3. 耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见，神经肌肉接头阻滞作用。
妥布霉素（tobramycin)
特点：
铜绿假单胞菌：>庆大霉素 对庆大霉素耐药铜绿假单胞菌，有效。 其它G－菌：<庆大霉素
用于铜绿假单胞菌感染。 用于呼吸道感染，腹腔感染，骨和软组织感染。 耳毒性：妥布霉素<庆大霉素，前庭损害多见。 肾毒性：链<妥<庆。
2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液; 在耳淋巴液和肾皮质中 浓度高，可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3.消除：在体内不被代谢，约90％以原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高， 适用于泌尿道感染，在碱性尿液中抗菌作用增强。
药理作用相似
杀菌作用特点： 1. 静止期杀菌药，杀菌作用呈浓度依赖性。 2. 仅对需氧菌有效（尤其是需氧G-杆菌）。 3. 抗生素后效应 (postantibiotic effect)。 4. 初次接触效应。 5. 在碱性环境中抗菌活性增强。
核糖霉素 （ribostamycin)
广谱抗生素 抗菌谱 G-：大肠杆菌，肺炎杆菌，部分变形杆菌 G+：金黄色葡萄球菌，链球菌和肺炎球菌 临床应用： 败血症，呼吸道感染，化脓性感染，尿路感染
小诺米星 (micronomicin) 阿司米星（astromicin) 奈替米星 (netilmicin) 异帕米星 (isepamicin) 地贝卡星 (dibekacin)
氨基糖苷类抗生素
温度
灰色链霉菌对温度敏感，发酵温度以 28.5℃左右为宜
pH
pH 控制在6.0~7.5之间
中间补料
为延长发酵周期，提高产量，链霉素发 酵采用中间补碳、氮源
根据耗糖速率确定补糖次数和补糖量 根据培养基的pH 值和氨基氮的含量为指
标确定补充氨水或者硫酸铵ຫໍສະໝຸດ 第四节 链霉素的提取和精制
主要的氨基糖苷类抗生素
一、链霉素 (streptomycin)
H2N
HN HO
HO
NH
OH H
N
O
NH2 HN
O
OHC
OH
O
CH3 OH H
O
OH
链霉素
HN
OH
CH3
二、卡那霉素及其衍生物 (Kanamycin and its Derivatives)
药物
卡那霉素 A 卡那霉素 B 卡那霉素 C 妥布霉素
氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高、 脂溶性较低、性质稳定，抗菌谱广、抗菌杀菌能 力强。
口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时， 与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失 活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏 产生毒性。
三 特点
此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒 性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。
1. 直接还原法 2. 电解还原法 3. 化学还原法
八 醛基反应
伯胺化合物与链霉素在碱性条件下能形 成席夫碱沉淀，又可在酸性下或用强酸 性阳离子交换树脂处理再分解为链霉素 和伯胺。
Str-CHO+H2NR
H2O,OH-
Str-CH=N—R 席夫碱
H2O,OH+
氨基糖苷类抗生素
卡那霉素 卡那霉素与链霉素类似，对多数常见G-菌 和结核杆菌有效，目前仅与其他抗结核病药物 合用，以治疗对第一线药物有耐药性的结核杆 菌患者。也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备 的患者。
阿米卡星 阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物。是 抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。其突出优点 是对肠道G-杆菌和铜绿假单孢菌所产生的多种 氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能 有效控制，常作为首选药。本品的另一个优点 是与β-内酰胺类联合可获协同作用。
氨基糖苷类抗生素
The Aminoglycosides
氨基糖苷类抗生素是由一个或多个 氨基糖分子和非糖部分的氨基环醇通过 氧桥连接而成的苷类抗生素。 氧桥连接而成的苷类抗生素。
天然氨基苷类： 链霉素、庆大霉素、 天然氨基苷类： 链霉素、庆大霉素、 卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、 卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、
耐药性
氨基糖苷类抗生素可产生细菌耐药性。 产生钝化酶：磷酸转移酶、核苷转移酶、 产生钝化酶：磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰 转移酶等 细胞膜通透性下降： 细胞膜通透性下降：铜绿假单胞菌的耐药 修饰靶蛋白（ 蛋白）： ）：结核杆菌的耐药 修饰靶蛋白（P10蛋白）：结核杆菌的耐药 缺乏主动转运功能： 缺乏主动转运功能：厌氧菌的耐药
妥布霉素 妥布霉素对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆 菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大 霉素强，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治 疗铜绿假单孢菌所致的各种感染，通常与青霉 素类或头孢菌素类药物合用。可在肾脏中大量 积聚。
不良反应
耳毒性 -杆菌作用强大，链霉素、卡那霉素可用作抗 对需氧G 杆菌作用强大，链霉素、 结核药物。对厌氧菌无效。碱性环境抗菌作用增强。 结核药物。对厌氧菌无效。碱性环境抗菌作用增强。 ②静止期杀菌剂，与β-内酰胺类有协同作用。 静止期杀菌剂， 内酰胺类有协同作用。 ③口服吸收难，注射给药后，主要分布在细胞外液，90% 口服吸收难，注射给药后，主要分布在细胞外液， 以原形由肾排泄。 以原形由肾排泄。 ④安全范围窄，主要不良反应有耳、肾毒性及神经肌肉 安全范围窄，主要不良反应有耳、 麻痹和过敏反应。 麻痹和过敏反应。
药理学课件--氨基糖苷类抗生素
欢迎来到我们的药理学课件，今天我们将一起探索氨基糖苷类抗生素的奥秘。
氨基糖苷类抗生素概述
定义及特点
氨基糖苷类抗生素是一类广谱抗生素，主要用于治疗革兰阴性细菌感染。
抗生素分级
氨基糖苷类抗生素按照作用机制和治疗范围被分为不同级别。
常见的氨基糖苷类抗生素
包括庆大霉素、链霉素、新霉素等多种经典 Nhomakorabea物。科学的临床应用
合理选择适应症，掌握给药途径和剂量，以最大程 度地发挥药物疗效。
参考文献
• 国际药学手册 • 临床药理学教材 • 中国药典 • 相关研究文献和书籍推荐
脏和听觉损伤等不良反应。
3
耐药性的形成机制
细菌通过产生酶或改变药物靶点来获得 对氨基糖苷类抗生素的耐药性。
联合应用注意事项
合理选择联合用药方案，避免相互作用 和增加不良反应的风险。
药物临床应用
1 适应症
氨基糖苷类抗生素常用于 治疗肺炎、泌尿道感染等 细菌感染。
2 给药途径与剂量
通常静脉或肌肉注射，剂 量需要根据患者的体重和 肾功能进行调整。
3 注意事项
联合用药时需注意药物相 互作用，并在治疗期间定 期监测肾功能。
案例分析
氨基糖苷类抗生素治疗肺炎 氨基糖苷类抗生素治疗泌尿道感染
青年男性患者，咳嗽、咳痰、发热，初步诊断为 细菌性肺炎。
年轻女性患者，尿频、尿急、尿痛，尿液检查显 示细菌感染。
总结
优缺点
氨基糖苷类抗生素具有广谱抗菌作用，但使用潜在 的肾毒性和听力损伤风险。
药理学特点
药理作用机制
氨基糖苷类抗生素通过与细菌核 糖体结合，抑制蛋白质的合成， 从而杀灭或抑制细菌生长。
链霉素——精选推荐
第七章氨基糖苷类抗生素第一节概述一、氨基糖苷类抗生素的应用氨基糖苷类（aminoglycosides）抗生素是由氨基环醇（aminocyclitol）、氨基糖（aminosuger）和糖组成的抗生素的总称。
自1944年Waksman发现链霉素以来，氨基糖苷类抗生素经历了半年世纪的发展，至今经各种途径得到的新化合物多达300余种，其中有临床价值的70多种，已经临床应用的有50多种，还有一些品种应用于农业生产，如越霉素、潮霉素等。
目前各国临床应用的氨基糖苷类抗生素主要有以下几种。
（1）具有抗结核杆菌作用的氨基糖苷天然产物：链霉素（streptomycin）、卡那霉素（kanamycin）。
（2）具有抗脓杆菌活性的氨基糖苷天然产物：庆大霉素（gentamicin）、妥布霉素（tobramycin）、小诺米星（microno micin）、西索米星（siepamicin）。
半合成品：阿米卡星（amikacin）、地贝卡星（dibekacin）、异帕米星（isepamicin）、依替米星（etimicin）、奈替米星（netilmicin）。
（3）抗革兰阳性菌与阴性菌，不抗结核杆菌与绿脓杆菌的氨基糖苷天然产物：核糖霉素（ribostamycin）、卡那霉素B（kanamycinB）、阿司米星（astromicin，福提霉素）。
（4）具有特定用途的氨基糖苷天然产物：大观霉素（spetinomycin，淋病用）、新霉素（nemycin，局部用）、巴龙霉素（paromomycin，肠道用）、阿贝卡星（Arbekacin，抗MRSA用）。
氨基糖苷类抗生素，一般由链霉菌产生，也有小单胞菌和细菌产生的。
因具有水溶性好、性质稳定、抗菌谱广、抗菌杀菌能力强、吸收排汇良好、不需作皮肤过敏试验、用药方便、与β-内酰胺类抗生素有协同作用等特点，自问世以来一直是临床上重要的抗感染药，尤其是作为治疗革兰阴性菌感染和结核病不可缺少的药物。
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抑制蛋白质合成的开始
第七章 氨基糖苷类抗生素
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第七章 氨基糖苷类抗生素
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2、能破坏细菌胞浆膜的完整性
通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜 缺损致使胞膜的通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤
核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。
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命名：链霉素(Aminoglycoside Antibiotics)
H2N HN HO HO O CH3 链霉素 O OHC O OH H O OH NH OH H N HN
NH2 OH OH
HN CH3
化学名为N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-链霉糖-(1→4)-链霉胍
④ 首次接触效应（FEE，First Exposure Effect）。 ⑤ 在碱性环境中抗菌活性增强。
FEE：细菌首次接触抗生素时，能被迅 速杀死，当未被杀死的细菌再次或多次 接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降 低。
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抗菌作用机制
1. 抑制细菌蛋白质合成
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常用氨基糖苷类抗生素
链 霉 素
1944年用于临床，水溶液稳定，保存一周。 1. 对结核菌敏感，用于各种结核病。 2. 鼠疫、兔热病（首选） 3. 肠球菌、链球菌引起的心内膜炎（与青霉素合用）
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庆 大 霉 素
4化学反应
（一）链霉素的降解反应 在酸性条件下：
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1. 用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。
如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠
道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
2. 合用广谱青霉素、第三代头孢菌素或氟喹诺酮类等药 用于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染。
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3. 利用该药口服不吸收的特点，可以治疗消化道感 染，作为肠道术前准备、肝昏迷用药。
链霉素的水溶液 比较稳定，但其受 pH和温度的影响较 大。短时间加热，如 在 70 o C 加热半小时， 对活性无明显影响。 100 o C 加热 10min ， 活性约损失一半。最 稳定的 pH 是 4.0~4.5 。
酸和碱都具有破坏作用
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可求得链霉素在一定温度和 pH值下的失活速率常数 的对数值IgK(如250C, pH=7时的IgK为-6.0)，再 由 IgK 和时间就可从图求得残存链霉素的百分率 (如IgK为-6，放置20天的残存率为98.4%)。
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结核杆菌
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1943 年美国土壤微生物 学家 S.A. 瓦克斯曼的实 验室从链霉菌中分离得 到链霉素，它是继青霉 素后第二个生产并用于 临床的抗生素。它有抗 结核杆菌的特效作用， 开创了结核病治疗的新 纪元。从此，结核杆菌 肆虐人类生命几千年的 历史得以有了遏制的希 望。
抗菌作用强，常首选治疗常见G-菌感染。 1、广泛用于G-菌感染，首选药。 2、抗绿脓杆菌有效，常合用梭苄西林，不混同静滴。 3、口服用于肠道感染及肠道手术前给药。
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卡 那 霉 素
抗菌相似于链霉素，对绿脓杆菌无效； 抗结核有效（次选） 1. 用于G-菌感染，毒性和耐药性常见，已被庆大霉素等取代。 2. 常见耳毒性、肾毒性
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4 光学性质
链霉素盐等含有许多不对称碳原子， 故都具有旋光性。
一定范围内链霉素的比旋度与链霉素浓度 间的关系可绘制曲线，利用这种关系就能 直接迅速测得链霉素的浓度，该法在工业 生产控制上很有意义。
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常用诱变剂
物理诱变剂：紫外线，γ射线，快中子， 激光 化学诱变剂：氮芥，乙烯亚胺，亚硝酸， 硫酸二乙酯、亚硝基胍等 杂交育种和诱变育种 • • 高产 耐高浓度磷酸盐
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防止菌种变异采取的措施
采用冷冻干燥法或沙土管法保存 严格掌握保存生产菌种的条件 严格控制生产菌落在琼脂斜面上的传代 次数 定期进行纯化筛选 选育新菌种
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双氢链霉素
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3.溶解度
由于链霉素分子中含很多亲水基团（羟基和胺基），故很 容易溶于水，而很难溶于有机溶剂中。链霉素盐酸盐易溶于 甲醇，难溶于乙醇，而硫酸盐即使在甲醇中也很难溶解。
链霉素硫酸盐的溶解度（28oC）
链霉菌
西索米星(sisomicin)
半合成氨基糖苷类 阿米卡星 (amikacin)
庆大霉素(gentamicin)
小单孢菌
小诺米星(micronomicin) 阿司米星 奈替米星(netilmicin)
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三、氨基糖苷类抗生素的一般共性
（一）、体内过程
3.醛基反应
链霉素与苄胺反应 席夫碱沉淀
第七章 学
第三节链霉素的发酵生产工艺
一生产菌种
二发酵工艺及其控制要点
三提取与精制
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一 生产菌种
灰色链霉菌
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来源：链霉菌或小单孢菌培养液中提取或以天然品为原料半合成 制取而得的一类水溶性较强的碱性抗生素.
特点：水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，抗菌杀菌能力强，用药方便，与β －内酰胺类抗生素有协同作用等。
天然氨基糖苷类 链霉素(streptomycin) 卡那霉素(kanamycin) 大观霉素(spectinomycin) 新霉素(neomycin) 妥布霉素(tobramycin)
妥
布
霉
素
1、抗绿脓杆菌作用>庆大霉素（为庆大的2-4倍）
用于铜绿假单胞菌所致的感染，通常与青霉素类或 头孢类药物合用。
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第二节 链霉素的结构和理化性质
一、链霉素结构：N-甲基葡糖胺、链霉糖、链霉胍
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抗 菌 特 点：
① 为静止期速效杀菌剂。
PAE：指停药后，抗生素在机体内 的浓度低于最低抑菌浓度MIC或者 被机体完全清除，细菌在一段时间 内仍处于持续受抑制状态。
② 对需氧菌有效，对厌氧菌无效。
③ 存在抗菌后效应（PAE，Post Antibiotic Effect）。
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（三）、菌体耐药机制
1、产生钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶
2、膜通透性改变
3、靶位的修饰：
细菌核糖体30s亚基靶蛋白上S12蛋白质中一 个氨基酸被替代，致使对药物的亲和力降低。
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（四）、临床应用
1、吸收
氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多 采用肌内注射，吸收迅速而完全。
2、分布
氨基糖苷类与血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。
其穿透力很弱，主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳 内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降 很慢。 不易透过血脑屏障，但能通过胎盘进入胎儿体内
（1）起始阶段，抑制70S起始复合物的形成。 （2）选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如P10），使
mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合
成。 （3）阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合 成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造
成菌体内核蛋白体的耗竭。
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2.稳定性
链霉素比较稳定，空 气和阳光对干燥粉末的 影响不大。含水量为 3% 的成品，在室温下放置， 至少两年无显著变化 。 但链霉素的游离碱或其 盐均易吸收空气中的水 分而潮解，潮解后含水 量增加，容易分解，稳 定性显著下降。
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• 1,3-二氨基环醇 • 一取代 • 含有链霉胍结构的衍生物
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其他常用的氨基糖苷类抗生素： • 1,3-二氨基环醇 • 4,6-二取代 • 2-去氧链霉胺为母体
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二、 种类、来源
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